Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment

(Aus dem Insti~ut ,,Robert Koch" Berlin.)

Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment.

Von Prof. Bruno Lange und Dr. Adolf Feldt.

Die Versuehe, Goldprdparate zur Behandlung der Tuberlculose zu verwenden, begannen im Jab_re 1913. Bruce und Gli~ck und, unabh~ngig yon itmen, _~e/dt waxen yon der Angabe Robert Kochs (1890) ausgegangen, daI3 Goldcyanid (wohl Goldealiumcyaniir) eine alle andere von ihm unter- suehten Substanzen fibertreffende Entwieklungshemmung auf Tuberkel- bacillenkul~uren ausiib~. Bruclc und Gli~ck iiberzeugten sich im Kanin- ehenversueh yon der relativen Ungiftigkeit des Goldkaliumcyanids und behandelten damit intravenSs an Lupus vulgaxis, aber aueh an Syphilis erkrank~e Mensehen. •aeh ann~hernd zweij~hriger ausgedehnter Nach- prfifung an zahlreichen in- und ausls Kliniken wurde das Pr~- parat allgemein wieder fallen gelassen. Das Endurteil lautete dahin, dal~ in vielen F~llen von Hauttuberkulose wohl entzfindliche Herdreaktionen naeh Aurum-Kalium cyanatum beobaehtet wm'(len, eine tteilwirkung sich jedoch nut selten und unvollkommen naehweisen l~i~t. Feldt berieh- fete (1913) in seiner Arbeit zur Chemotherapie der Tuberkulose mit Gold fiber Versuehe das Goldcyanid durch ehemische Kuppelung mit Can- ~haridinderivaten zu entgiften und dadurch ~herapeutisch verwertbar zu gestalten. Tierversuehe schienen dafiir zu sprechen, dal] eine ver- zSgernde Wirkung auf den Tuberkuloseablauf mSglich sei. Spiess und Feldt stellten daraufhin mi~ Aurocantan, dem Doppelsalz von Goldcyan und entgiftetem Cantharidin, klinische Versuche an Tuberkul6sen an~ die zu einem gfinstigen Resultate besonders in der Behandlung der Kehlkopftuberkulose ffihrten. Die unvolls~ndig, ohne Versuchsproto- kolle verSffentlichten Tierversuche yon. J~'eldt konnten dagegen yon Geinitz und Unger-Laisle und von De Witt, Cadwell und Leavell nicht besthtigt werden. Seit 1916 wurden mit dem yon Feldt dargestellten und in die Therapie eingeffihrten ersten organischen Goldpr~parat Krysolgan ausgedehnte klinisehe Versuche angestellt. Das Urteil mal3geblicher in- und ausl~ndischer Fach~rzte l~13t sioh jetzt dahin zusammenfassen, dab Krysolgan bei bestimmten Fallen yon Tuberkulose aller Organ- lokalisationen einen unzweifelhaft die Heilung f6rdernden Einflui~ ausiibt.

B. Lange und A. Feldt: Die Wirkung des Sanocrysins. 693

Als ein Mangel der bisherigen Goldbehandlung der Tuberkulose, ins- besondere mit Krysolgan, wurde es empfunden, dab sie sich nicht auf positive Tierversuche stfitzte.

Ende des Jahres 1924 erschien das Buch -con Holger MSllgaard , ,Chemotherapy of Tuberculosis". Auch M6llgaard ging yon der Beob- aehtung Kochs fiber Goldcyanid aus. Auf Grund theoretischer Erw~gun- gen und chemisch-physikalischer Vorversuche w/~hlte er unter verschiedenen Goldpr/tparaten das Natriumaurothiosulfat (dargestellt im Jahre 1845), zu dessen tterstellung er ein verbessertes chemisehes Verfahren land, und nannte es Sanocrysin. Bereits .Feldt (1913) hat te mit Natrium- aurothiosulfat experimentiert und darauf hingewiesen, dai~ das Gold in diesem Pr/iparat an einen gitnzlieh ungiftigen Stoff gebunden sei. Aus den Tierversuchen, in denen tuberkulSse Meerschweinchen und Kaninehen 24 Stunden nach subcutaner und intraven6ser Einverleibung des Gold- pri~parates eine durch ihre Intensit~t h~ufig fiberrasehende Herdreaktion zeigen, hatte Feldt zuerst den Schlu[~ gezogen, dal~ zum mindesten in den peripheren Sehichten der Tuberkel die Bacillen abgetStet werden und dab durch die dadurch freiwerdenden Baeillentoxine eine ,,sekund~re Tuber- kulinreaktion" ausgel6st wird. Sp/~tere Versuche haben ihn dann zu der Annahme geffihrt, daI3 die Wirkung des Goldes im tuberkulSsen Organis- mus nieht in einer direkten Wirkung auf den Erreger, sondern auf das kranke Gewebe und den Gesamtorganismus besteht.

.M6llgaard glaubt in dem Sanocrysin ein Goldpr/~parat gefunden zu haben, das dank seiner ausgesproehenen Bacteriotropie und seiner man- gelnden Organotropie im infizierten Tierk6rper eine direkte bactericide Wirkung auf den Tuberkelbaeillus ausfibt. Das Mittel besitzt nach ihm die als Postulate a priori aufgestellten Eigenschaften, namlich wasser- 16slieh zu sein, dutch tierisehe Membranen sehnell zu diffundieren, es ist komplex gebunden und gibt daher in LSsung nieht die Reaktionen des Goldions, es wird endlich im Organismus nur langsam zersetzt ohno giftige Zersetzungsprodukte zu bilden.

Den Anspruch, in dem Sanoerysin ein chemotherapeutisehes Mittel gegen Tuberkulose zu besitzen, griindet M6llgaard auf Versuche an gro$en Tieren (Rindern); die Naehpriifung und kritisehe Besprechung dieser Versuehe bildet den wesentlichsten Teil unserer Arbeit. Zun~ehst seien jedoch einige Versuche fiber die Wirkung des Mittels in vitro sowie auf kleine Tiere mitgeteilr

Wir]cung vo~ Sanocrysin in vitro. Die entwicIdungshemmende Wirkung des Sanocrysins auf Tuberkel-

bacillenkulturen reicht nach M611gaard bis zu einer Verdiinnung yon 1 : 100000. Nachdrficklich weist er darauf hin, dal3 eine aueh vollstdndige EntwicIclungshemmung nieht gleichbedeutend ist mit bactericider Wirlcung.

46*

694 B. Lange und A. Feldt:

Die in ihrer Entwieklung gehemmten Kulturen k6nnen fiir Meerschwein- chen noch infektiSs sein. Die Angaben fiber Entwicklungshemmung des Sanoerysins sind yon verschiedenen Seiten naehgeprfift und erweitert worden. Olu/Bang und besonders Madsen haben gezeigt, dab verschiedene Tuberkelbaeillensthmme sich in dieser Beziehung verschieden verhalten kfnnen. Madsen fand, dab frisch aus menschlichem tuberkulSsem Material gezfiehtete St/imme bis zu 1 : 100 000 gehemmt werden kSnnen, w~hrend er einen alten Laboratoriumsstamm wesentlich resistenter fand, da er erst bei 1 : 25 (!) in seinem Wachstum gehemmt wurde. Auch der- selbe Stamm zeigte in versehiedenen Versuchen eine verschiedene Resi- stenz. Wir haben die Entwicklungshemmung yon Sanoerysin in Gly- cerinbouillon und in Asparaginn~hrboden geprfift. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengestellt.

Tabellc 1. Entwicklungshemmung dutch Sanoc~jsin.

Niihrboden Stature L bov.

Stature G. A, boy.

Typ. gallinaceus Grasbacillen

Glycerinbouillon . . 11": 5010000000his 11 :: 50100000000bis 1 : 5000 1 : 5000

Asparaginn/ihrboden 1 : 10000 nachnach 95 T.T':: 11 :: 10000010000

Der Stamm L yon M6Ugaard wuchs auf unserer Glycerinbouillon an- fangs sehr langsam und wurde dutch Sanoerysin bis 1 : 50000 gehemmt. Nach mehreren Monaten hat te er sich an den N/ihrboden angepaSt und zeigte bereits nach 5 Tagen gutes Wachstum; jetzt wurde er dureh Sano- crysin erst bei 1 : 10000, und zwar nicht vollst/~ndig gehemmt. Die Er- gebnisse sind, wie aueh Madsen angibt, bei demselben Stature zu versehiedenen Zeiten und bei verschiedenen St~mmen stark abweichend. Ein Grund ffir dieses abweiehende Verhalten eines und desselben Stammes ist, wie erwahnt, die Anpassung an den N~hrboden. Ein weiterer Grund liegt in der ungleichen Reaktion der N~thrb6den.

Aueh die abtstende Wirkung von Sanoerysin auf Tuberkelbacillen in vitro haben wir geprfift. Wit w~thlten eine Sanoerysinkonzentration yon 1 : 1000. Urn hier aueh geringe Wirkungen zu erkennen, haben wir nach bestimmter Einwirkungszeit des Mittels gleiche Mengen des Bacillen- sanoerysingemisches auf Lubenausche Eiern/ihrb6den (2--3 R6hrchen) verbracht und einem Meerschweinchen eingeimpft. Hierdurch konnten wit his zu einem gewissen Grade eine Vorstellung fiber die quantitativen Verhaltnisse bei der Desinfektion und fiber etwa zustandekommende Virulenzschiidigungen gewinnen.

Bei der groSen wie bei der kleinen Einsaat von Tuberkelbacillen ver- moehte die l~ o Sanocrysinl6sung eine Abt6tung s/imtlieher Keime der Einsaat nieht einmal nach 24 Stunden herbeizuffihren. Nut die Zahl der,

Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 695

Tabelle 2. Wirkung einer I prom. SanocrysinlSsung au/ TuberkelbaciUen in vitro. (Stature hum. Bernie.)

Priifung des Desinfektionserfolges durch Verimpfung gleicher Baeillenmengen auf Kultur und Tier.

Kontrolle : I 0,00025 nag. ~t

T.-B. in 1 ecru |1 KochsalzlSsung |]

2,5 mg T.-B. in 1 ccm 1prom. Sanocrysin

0,0025 rag. T.-B. in 1 ccm 1prom.

Sanocrysin

Wann Aussaat aus Or50e der Aussaat - dem Bacillen- / in nag T.-B, Zahl der Kolonlen

I sanocrysingemlseh?l(enthalt, in 0,04ccm) auf EierrShrchen

Sofort

1Std.

3 Std.

24 Std.

0,00001

0,0000001

0,1

0,0001

Sofort

1 Std.

3 Std.

R. 1 = 4 R. 2 = 0 R. 3 = 0

R II R. 2 oo

R. R. -t-

R. + + +

R. + +

R. 1 = 1 4 R. 2 = 33 R . I = 3 R. 2 = 10 R. 1 = 2 0 R. 2 = 7

Ergebnls der Meer-

sehwelnchen- impfung

M. 1 = + M. 2 = 0

M . = +

R . I = 1 24Std. R. 2 = 0

Bemerkungen: Kulturwachstum + = m~Big reichlich Kol. + + - zahlrciche /4ol.

+ + + = sehr zahlreiche Kol. = ganze Schr~gfl~che bewachsen.

BaciUenaufschwemmung und Sanocrysinl6sung in Aq. dest.

M . ~ ~-

M. = q-

M. = T

in kf inst l icher K u l t u r au ske imenden Baci l len i s t du rch Abs t e rben bzw. s t a rke Schiidigung eines Tells derse lben ve r r inger t worden. Merkwii rdiger- weise t r i t t diese A b n a h m e der Zah l an l ebenden K e i m e n be i der groBen E i n s a a t und Aussaa t viel s t i i rker hervor . Viel leicht is t hier mehr Sano- c rys in in der K u l t u r f re igeworden, das nach t r~gl ich en twick lungshem- mend gewi rk t ha t , es werden j a 1000real mehr Baci l len wohl auch eine en t sp rechend grSBere Sanocrys inmenge b inden (Adsorpt ion?) . Bei de r k le inen E i n s a a t i s t ledigl ich bei E n t n a h m e nach 24 S t u n d e n ein Er - folg insofern angedeu te t , als n u t 1/10 der eingesi~ten K e i m e noch lebens- fi~hig ist. Wi i re eine Beeinf lussung der K e i m e t i be rhaup t n i eh t erfolgt , h~ t t en en t sp rechend der Kon t ro l l e pro RShrchen 4 • 10 : 3 also 13 Kolo-


nien auswachsen mfissen. Eine Virulenzsch~digung der Keime konnte bei der Verimpfung der Baeillen naeh der Sanocrysinwirkung auf Meer- schweinchen nicht nachgewiesen werden. Die Tiere erkrankten s~mtlieh an generalisierter Tuberkulose.

Yersuche an Meerschweinchen und Kaninchen. M611gaard prfifte zun~chst, ob tuberkuloseinfizierte Meerschweinchen

dureh Sanocrysin vor Ausbreitung der Infektion (Generalisierung) ge- schiitzt werden k6nnen, Meerschweinchen wurden subcutan mit Tuber- kelbacillen infiziert und sofort naehher an der Stelle der Infektion 0,01 bis 0,02g Sanoerysin injiziert. In Intervallen yon 4 6 Tagen wurde die Sanoerysininjektion 3 ~mal wiederholt. Sowohl die behandelten wie die Kontrolltiere wurden naeh 15 bzw. 25 Tagen get6tet. Die 5 Kon- trolltiere zeigten beginnende generalisierte Tuberkulose, w/~hrend 4 yon 5 mit Sanocrysin behandelten Tiere keine Spur yon Tuberkulose der Lymphdriisen und Organe zeigten. Wir haben einige Meerschweinchen in/ihnlicher Weise infiziert und behandelt, jedoeh am Leben gelassen; dabei sahen wit keinen EinfluB der Behandlung auf das Auftreten der Drfisenschwellung und den weiteren Verlauf.

Obwohl M611gaard selbst keine Versuehe fiber Allgemeinbehandlung mit Sanocrysin an kleinen Tieren mitgeteilt hat, sehien es uns doch yon Interesse, einige Versuehe in dieser l%ichtung anzustellen. Wir prfiften daher die Wirkung yon Sanocrysin au] den Ablau/ der Tuberkulose bei Meerschweinchen unter Variation der infizierenden Dosis der Kultur sowie der Dosierung des M_ittels und zwar unter m6glichst einfachen Ver- suchsbedingungen, indem sowohl die Infektion, als aueh die Behandlung intraperitoneal erfolgten. 5 Tiere wurden mit 50 mg Kultur infiziert, 1 davon diente als Kontrolle. 2 Tiere erhielten die Infektionsdosis gemischt mit 0,015 g Sanoerysin, 2 Tiere dieselbe Sanocrysindosis einige Minuten nach effolgter Infektion. 12 weitere Meerschweinchen, darunter 2 Kontrolltiere, wurden mit 1/10000 mg Kul tur infiziert. Je 2 Tiere bekamen 0,015 g Sanocrysin gemischt mit der Infektionsmenge, je 2 bald darauf, je 2 nach 4 Tagen, l0 Tagen, 3 Woehen. (Volnmen Bacillen- aufsehwemmung und Sanoerysin je 0,5 cem.) Die Sanoerysininjektion wurde in ca. 4ti~gigen Intervallen bis zu 15 mal wiederholt.

Die Tabelle 3 zeigt, dab unter den gewi~hlten Versuehsbedingungen eine tteilwirkung des Sanoerysins auf die tuberkul6se Infektion des Meer- schweinehens nieht naehweisbar war.

Beaehtenswert erscheint die versehiedene Toxizit~t des Mittels bei normalen und infizierten Meerschweinchen. Es zeigen sich nicht nur ent- spreehend den Beobachtungen M61lgaards an l%indern die infizierten Tiere weir empfindlicher Ms die Kontrolltiere, sondern auch die stark infizierten Tiere viel empfindlicher als die schwach infizierten.

Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulosc im Tierexperiment. 697

Tabelle 3. Meerschweinchenversuche.

l~'r. des wicht tionip. ~ehandlungs- Tieres modus tp.*) ~ .~, Tod Sektionsbefund m g mg [ ~ [

1 (77])] 250 Kontrolle

2 (752) 350

3 (753) 350

4 (754) 350

5 (755) 350

6 (772) 350 Kontrolle

7 (769) 320 Kontrolle

S (751) 370

9 (756) 350 10 (760) 340

11 (765) 340 1/loo~o

12 (757) 270 1/loooo

13 (763) 270 '/toooo 14 (762) 300 1/,sos U

15 (766) 300 x/,oooo 16 (764) 320 1/10D0~

17 (767) 320 1/,sooa

Kurz nach In- fekt 1,5 cg

Desgl.

]:bc. gemischt mit 1,5 cg

Desgl.

Kurznaeh In- fekt 1,5 eg

Desgl. ~bc. gemiseht mit 1,5 cg

Desgl.

Nach 4 Ta- gen, dann alle 4 Tage' 1 cg

Naeh 10 Tg., dann alle' 4 Tage 1 cg

|Naeh3Wch., dann alle'

! 4 Tg. 1 cg

-- N.21Tg. get6tet

"1"7

%

%

"i'54

1

1 "i-0a 1 t~

1 "~-~

4 "i'74

5 r 9 %o

2 %, 9 "1"55

Tbe. des Netzes, Portaldriise, Milz ~ Trachealdriisen Tbe. des Netzes, der Milz

Tbc . dos Netzes der Milz, Portal- driise

Peritonitis

M/tBige Tbc. des Netzes, Portal- driise linsengroB derb, Tbc. -t-, Milz und Portaldrtise auf Meer- sehw. verimpft: Milzschwellung, verkiiste Cubitaldriise

Milz 4real normal, ausgedehnte Tbc. von Netz, Portal-l~Iesente- rialdriisen, Leber, Lungen

"i'~4 Wie 772

"i's6 Netz o .V . Milz 2mal normal, 1 submil. HErd; Lunge rechter Unterlappen vereinzelte Tuberkel

] Wit 751 I Peritonitis

1-1o

Milz 2--3real normal, einzelne miliare Kn6tchen, Cubitaldriise verk~ist, Portaldriise, Netz groBe Knoten, Lungen einzelne miliare Kn6tchen

Milz 4--5 mal normal, durehsetzt yon Tuberkeln, ausgedehnte kfi- sige Horde in Lungen, Leber durchsetzt yon Tubcrkeln

Ausgedehnto Tbc. wie 757 Tbc. yon Netz, Milz, Portal- und

Mesenterialdriisen, Lungen Pneumonle Schwere Tbe. der Milz, Leber, Lungen

Pneumonie

W e i t e r h i n pr i i f ten wir das Sanoc rys in auch bei k i ins t l ich inf iz ier ten K a n i n c h e m I n 4 Versuchen a n 76 K a n i n c h e n wurde die In fek t ionsdos i s zwischen 1 bis z/lOO mg der K u l t u r GA in t r avenSs var i ie r t . I/1oo mg dieser K u l t u r t S t e t be i i n t r aven6se r I n f e k t i o n K a n i n c h e n in 8 - - 1 0 Woohen .

*) Sanocrysindosen in Zentigramm pro Kilo K6rpergewicht.


Tabelle 4. Kaninchenversuch I. (8tamm G. A.)

I n f e k - Z a h l de Ge- i t !o n I Behand,u.gs- tnjek- Tod Sektionsbefund N r . d e s w i c h t

1(125) I 29001 1 Kontrolle I

2 (120)

3 (122)

4 ( ]24) ,

5 (126)

6 (123)

7 (117)

2500

2500

2600

26001 1

2700 1

2400 1

Sofort, dann jed. Tg. 0,04 g

Desgl.

i Sofort, dann' alle 4 Tage

0,04 g

Desgl.

Sofort, dann jed.Tg. 0,06 g

Desgl.

Wird !Milz get6tet

nach 20 Tag.

"~'1o

r

Wird get6tet

nach ~0 Tag.

"~'2o

v- 7

4

2--3 real normal, mehrere submil. Tuberkel in der Niere. Beide Lungen v011ig durchsetzt yon vielfach konfluierenden und verkasten Tuberkeln

Nieren, Lungen entziindlich verandert. Giftwirkung?

In beiden Lungen mallig zahlreiche submiliare Knbtchen. Milz leicht vergr6Bert

Milz 2 mal normal, mehrere sub- miliarc Tubcrkel der Nieren, in beiden Lungen zahlreiche Tuberkel

Milz 2real normal, in beiden Lungen zahlreiche Tuberkel. Nieren o. B.

Makroskopisch o. B. Lungen verimpft auf Meerschwein- chen. Stirbt nach 63 Tagen, ausgedehnte Tuberkulose

Makroskopisch o. B.

Das Sanocrysin wurde in den hSchst er t ragenen Dosen entweder mi t der Infektionsdosis gemisch~, intravenSs injiziert oder zu verschiedenen Zeiten nach der Infekt ion gespritzt.

Um einen genauen Einblick in die Ar t der yon uns gewShlten Infek- t ion und Behandlung zu gewghren, bringen wir die Kaninchenversuche I u n d I I in tabellarischer lJbersicht (Tabelle 4 u. 5).

I m ersten Versuch wurden die bereits t0xisch wirkenden Dosen yon 0,04 und 0,06 g Sanoc rys in sofort nach der Infekt ion, a lsdann 3 - - 5 mal wiederholt. Die Tiere s tarben vorzeitig nach 4---20 Tagen, die Kontrol le und ein behandeltes Tier wurden am 20. Tage get6tet. Die Sektion ergab keine wesentlichen Unterschiede der behandel ten Tiere gegenfiber tier Kontrolle. I m zweiten Versuch mit 17 Kan inchcn wurde die Infektionsdosis ebenfalls zwischen 1 mg und 1/10o mg variiert. Behan- delt wurde mit der er t ragenen Dosis von 2 cg. Trotz weitgehender Ab- gnderung in der Zeit des Beginnes der Behandlung und der weiteren Zu- fuhr yon Sanocrysin war eine giinstige Wirkung auf den Tuberkulose- ablauf d e r behandel ten Tiere nicht nachzuweisen.

*) Dosen in Gramm pro Kilo K6rpergewicht.


Tabelle 5. Kaninchenversuch II. (Stamm (7. A.)

Oe-IInfek- ~ Nr. des w.icht tioniv. Behandlungs- ~:.~ Tod Sektlonsbefund Tieres m g mg modus iv.*) r t:

1 (107) 3200 I Kontrolle

2 1

3 1

4 1

1

1

1

9 1/100 Kontrolle

10 (114) 240C 1/100 Kontrolle

11 (108) ']2600

12 (112) 2550

13 (109) 2500

14 (111) 2500

15 (116) 2100

Tbc. gemiseht - -

mit 0.02 g

Desgl. - -

Nach 5 Min., 6 dann jeden

";'io

"i'~o

Milz 2--3 mal normal. Beide Lun- gen weisen zahlreiche submiliare bis millare Knbtehen auf. In beiden Nieren vereinzelte submiliare Tuberkel

Milz 2--3 mal normal, in beiden Lungen zahlreiche bis linsenkorn- groBe Tuberkel

Milz 2 real normal beide Lungen durchsctzt von zahlreiehen submiliaren und miliaren grauen Tub.

Milz wenig geschwollen. In beiden Lungen mehrere submiliare Tu-

Tag 0,02 g

Nach 8 Tg.,] dannjeden, Tag 0,02 g

Nach 10Tg., dann jeden Tag 0,02

berkel Milz 3 mal normal. Ausgedehnte mi-

liare Tuberkulose beider Lungen Milz stark vergrSBert. Ausgedehnte

Tuberkulose der Lungen Milz 2 mal normal, in beiden Lun-

gen zahlreiche Tuberkel Milz 2 real normal. Starke miliare

Tuberkulose der Lungen. In beiden Nieren zahlreiche submiliare Tuberkel

Milz 2 real normal, in beiden Lun- gen ausgedehnte klisige Herde. Einzelne Tuberkel in den Nieren

Milz mi~$ig gesehwollen. In beiden

i]100

1/100

1/100

1/100

1/100

.%c. gemischt mit 0,02 g

Desgl.

Nach 5 Min. 0,02 g

Nach 5 .Min., dann jeden Tag 0,029 g

Nach 8 Tagen, dann alle 4 Tage 0,02 g

Lungen submiliare bis miliare z.T. verkiiste Tuberkel

Milz stark vergrSgert, Lungen, Nieren zahlreiehe Tuberkel

Milz 3 real normal, Nieren einzelne Tuberkel, Lunge durehsetzt yon konfluierenden verkasten Tuber- keln

Milz 2--3 real normal, Tuberkulose der Milz, Lungen, Nieren

Milz miiBig gesehwollen, in beiden Lungen zahlreiehe teilweise konfluierende his miliare Tuberkel

Milz miigig geschwollen, in beiden Lungen mehrere miliare, verkitste Tuberkel, auBerdem zahlreiehe graue Kn6tehen

*) Dosen in Gramm pro Kilo K6rpergewieht.


Tabelle 5. (JFortsetzung.)

Tie re s m o d u s iv,*) ~ = in g I m g I ] ~ ~

t6 (tl3) 2400]

17 (97) 2250

1/100

1/100

N~eh 8Tag~ -- dann alle 4 Tag~ 0,02 g

Naeh 10 Tg, dann alle Tag~ 0,02 g

%

Milz m~l~ig gesehwollen, in beiden Lungen zahlreiehe, teils verk~ste Tuberkel. In den Nieren ver- einzr Tuberkel

Mflz maSig gesehwollen. In beiden Lungen zah]reiehe, vielfaeh konfluierende; meist verk~s~e Tuber- kel. Mehrere Tnb. in den Nieren

In einem 3. Versueh an 30 Kaninchen wurden 10 Tiers mit 1 rag, 8 Tiere mi~ I/10 rag, 12 Tier~ mit 1/10o mg Kultur GA iv. infiziert, davon je 2 und 2 und 4 Tiere als Kontrollen benutzt. Mit der Behandlung wurde sofort nach der In- fektion begonnen, die Sanoerysindosen wechselten zwi~ehen 0,04--0:01g. Bei den ersten beiden Serien wurde die Goldbehandlung weir~ jeden 3. Tag mit 0,02--0,001 g fortgesetzt. Bei der 3. Serie der Tiere wurde jeden 5. bzw. 8. Tag mig 0,01 g bis 0,001 g fortgefahren. Das Resultat dieses Versuehes last sieh dahin zusammenfassen, da~ in vereinzelten Y~llen sowohl der behandelten, als auch bei einigen Kontrolltieren eine weniger ausgebreitete Tuberkulose, als bei der Mehr- zahl der Tier~ gefunden wurde. Es war somit sine Heflwh'kung des Sanocrysins nieht nachweisbar.

Endlioh sollt.e ein ]e~zter Versuch an 20 Kaninohen zeigen, ob mit tSglicher Zu/uhr kleiner Sanocrysindosen mehr zu erreichen war. Je 10 Tiere wurden mit 1 mg bzw. xA00 mg des Stammes GA iv. infiziert, davou dienten jc 2 bzw. 4 Tiere als Kontrollen. Je 2 Kaninchen beider Serien wurden 30 Min. naeh der Infektion mit 0,005 g, dann t~glich mit derselben Dosis weiterbehandelt, nach je 6--8 Injek- tionstagen wurden 2 real 4t~gige behandlungsfreie Pausen eingeschoben. 2 weitere Tier~ beider Serien erhiclten t~glich ohne Pause 1 mg Sanocrysin, 2 Tier~ taglich 1 mg mit 4tagigen Pausen, wie oben geschfldert. Dieser Versuch ergab sine ver- kiirzte Lebensdauer der bchandelten Kaninchen, die Sek~ion wies keinen Unter- sehied in der Ausbreitung der tuberkulSsen Organver~tnderungen auf,

Somit s ind unscre Versuche an Meerschweinchen u n d K a n i n c h e n (ebenso wie die en tsprechenden yon M61lgaard, Deist u n d O. Bang) negat iv verlaufen. Selbst die E inspr i t zung sines Gemisches von Tuber- kelbaei t len u n d Sanocrys in in 2proz. LSsung lieB n ieh t die geringste W i r k u n g des Mittels erkennen.

Die Kglberversuche M611gaards. Die entscheidenden Versuche zum Nachweise einer echten chemo-

~herapeut ischen Wi rkung im Sinne einer Ab tS tung der Tuberkelbaci l len im infizierten TierkSrper stellte M611gaard an 35 Kdlbern an. I n Anbe- t r ach t ihrer Wicht igkei t haben wir dies~ Versuche, fiber die M611gaard selbs~ keine tabellarische Zusammenfassung gibt, in den Tab. 6 und 7 fibersichtlieh zusammengestelI t .

*) Dosen in Gramm pro Kilo KSrpergewieh~.


Tabelle 6. Kdlberversuche yon M6ltgaard. Kullur L.

Vor rl I I I aufSeitelInfek-I I ~ P d. M~lt- tton Nr. ~ e - ( I

gaard- iv. des Tiercs wion~ Be- I

Buches g kg Tag

Sanocrysinbehandlung iv.

Doseil**)

g

Ge- Be- samt- mgnge handlungs-dauer

Erfolg

I S.96 bis 99

II S. 100

bis 103

I I I S. 103

bis 105

IV S. 105

bis 109

V S. 116

bis 120

S.136

b S. 137

c S. 138

d S. 139.

42 - - ,lie

54 11.

57 19.

110 lle

50 10.

101 11.

90 - - lle

96 16.

137 - - lie 165 11.

156 11.

153 11.

128 - - lle

120 14.

114 12.

30 5.

107 11.

52 8.

144 11.

f

9• (1,5)

5• (1,5)

2• (L0)

13X0,01--0,02 (1,0--2,0)

7X0,02 �9 l X0,03 (2,o--3,o)

8 • 0,006--0,015 (1,o--2,5)

8X0,0065--0,02 (1,o--3,o)

6 X0,005--0,015 (I,0--2,5)

7X0,008--0,02 (I,0--%5)

i i • 0,009--0,02 (1,o--2,5)

~1xo,o13--o,o3 (o,4--1,o)

4X0,015--0,017 (1,5--1,75)

2 • 0,02 (i,o)

6X0,007--0,017 (I,0--2,5)

0,27 (13,5) 0,13~ (7,5)

0,04 (2,0) 0,19 (19)

0,17 (17)

0,1 (16,5)

0,1 (16,5) 0,07 (II)

*) Tag der Infektion mitgereehnet.

6 Mon.

5 Mon.

4 Tage

3 Mon.

2 ~ o n .

lIA Mon.

1:/~ Mon.

1 Mon.

2 Mon.

21/2 Mon.

4 Mon.

14 Tage

3 Tage

1 Men.

Wird nach 6 Monaten get6tet. Lungen, Nieren, Driisen, Augen schwere Tuberkulose

Wird nach 7 Monaten getStct. Ver- einzelte Kalkhcrde in d. Organen

Wird nach 61/, Monaten get6tet. Aui3er in Schulterdrtisen keine

' tuberkulbsen Herde -i~6. Septiki~mie, kisige Lungen-

tubcrkulose "154. Tuberkulinschock. Miiiare

Lungentbc. Lebt. Guter Zustand

"ihs. Miliarc Lungcntub.

"I'75 an der ,,Bleading disease". Ver- einzelte Tuberkel in Lungen und Nieren

)~2~. Schwere Lungentub.

Lebt. Guter Zustand

Lebt. Guter Zustand

Get6tet nach 41/2 Wochen. Viele miliare bis erbsengrofle Tuberkel in Lungen, Bronchial- und Me-

I diastinaldriisen :Get6tet nach 80 Tagen. Ausge-

dehntc Tuberkulose der Lungen, Drtisen, Nieren, Milz

Get6tet nach 81 Tagen. Vereinzelte Tuberkel der Lungen

Get6tet naeh 98 Tagen. Vereinzelte verkalkte Tuberkel der Lungen

"~" 41/2 Mon. Beide Lungen iibersfit mit kisigen Tuberkeln mit fibr6- ser Umwallung, einige Tuberkcl der Nieren und Leber

"i" im Schock. Beide Lungen ausgedehnte miliare Tub.

"I" im Serumschoek. Pneumonie, miliare Tub.

-~ miliare Lungentuberkulose. Mi- liare Tuberkel in Leber, Nieren

**) In g pro Kilo K6rpergewicht. Die Zahlen in Klammern geben die absolute Menge an.

***) Versuche a- -d sind ohne Kontrolle angesteUt.


Tabelle 7. K~ilberversuche Kultur Y.

Vers.Nr. m. 8eite I d. MSII- Infek- gaard-[ tl~ I sehen I

Buehes g

I S. 109

bis 111

lO,O

II II s.11351

bis [I

l l i 10,o4

I I I S. 12(3

bis 121

IV S. 123

bis 129

V S. 136

bis 131

a**)

S. 125

b S. 12C

C S. 127

d S. 12~

Nr. der Tiere wilt" Be- ginn

Tag

0,03 I 4/119 47 Kontrolle ?

0,03 15/118 43

0,03 17/121 56

21/128 39 Kontrolle

18/125 36

3/113 41 Kontro]le ? ?

9/110 45

15/81 50 Kontrolle

19/88 146 Kontrolle

13/79 ]51

11/15 I 40 Kontrolle

12/16 41

11/85 45

12/86

14/80

24/96

Sanoerysinbehandlung

11.

15.

15.

10.

25.

13.

13.

14

46 12.

41 13.

51 ! 14. I

Dosea*)g megnge

1)<0,03 (1,5)

5X0,02 (1,0)

14X0,02--0,04 (1,0--2,0)

18 X 0,014--0,04 (0,5--1,5)

13 X 0,02--0,03 (1,0--1,5)

7 X 0,02--0,03 (1,0--1,5)

l lX0,01--0,02 (0,5--1,0)

7 X0,02 (1,0)

0,03 (1,5)

0,1 (5)

0,35 :17,51

0,5 t8,5)

0,37 (16,5

0,15 (7,5)

0,18 (7,35) 0,14 (7)

Behand- lungsdauer

Wo.

]~on.

5 Mon.

4 •on.

3a/2 Mon

2 Mon.

8X0,02 (1,0) 0,16 2 Mon. (8)

7X0,025--0,03 0,2 21/2 Mon (1,0--1,5) (8,5)

4)<0,02 (1,0) 0,08 1 Mon. (4)

*) Dosen wie in der vorhergehenden Tabelle. **) Versuehe a - - d sind ohne Kontrolle angestellt.

Erfolg

"1"12. 21 Std. nach einer Sanocrysin- injektion unter schwerer DyspnSe. Enorme miliare Tub. der Lungen

t41. Enteritis haemorrhagica. In unteren Lungenlappen viele millare Tuberkel

Nach 5 Mon. getStet. Ein verkalk- ter, einige fibrSse kleine Lungen- herde

Am 39. Tage in moribundem Zu- stande getOtet. TuberkulSse Pneu- monie mit groBen k~sigen Tuber- kcln. Zahlreiche Tuberkel in Bronchial- und Mediastinaldriisen

GetStet nach 6 Mon. Wenige verkalkte Tuberkel in beiden Lungen

(16 Tg. spiiter infiziert als 9/110!) Wird nach 5 Mon. getStet. Ma- Bige Tuberkulose der Lungen

Nach 6 Mon. getStet. Vereinzelte, verkalkte Lungentuberkel

Nach 4 Mon. get6tet. Miliare Lungentuberkulose

Nach 4 Mort. get6tet. Miliare Lungcntuberknlose

Nach 4 Mon. getStet. Vereinzelte, verkalkte Lungenherde

Nach 6 Mon. getStet. Ausgedehnte miliare und verkiiste Lungen- tuberkulose

Nach 6 Mon. getStet. Viele verkalkte Lungenherde

(Dieses, sowie Kalb 12]86 und 24/96 dlenten zur Priifung der Heilwirkung des Serums auf den Tuberkulinschock.) Nach 4 Men. get6tet. Tuberkulosefrei

N~ch 5 Mort. get6tet. Vereinzelte, verkalkte Lungenherde

Naeh 11 Mon. getOtet. Tuberku- losefrei

Nach 2 Mon. geLftet. Tuberku- losefrei


Uberblicken wir die K~lberversuche M6llgaards, so miissen die Ver- suche a - - d beider T~bellen ffir die Beurteilung der Sanocrysinwirkung ausscheiden, da sie ohne Kontrollen angestellt sind. Ebenso ist der Ver- such I I I mit Kul tur Y nicht zu verwerten, da die Kontrolle 16 Tage sp~iter infiziert wurde als das behandelte Tier. Von den 9 iibrigbleibenden Ver- suchen verlieren 7 insofern an Bedeutung, als die Kontrollen nicht an der ]nfektion eingegangen, sondern interkurrent gestorbefi bzw. nach Mo- naten get6tet worden sind. Natiirlich kann man solchen Versuehen nieht deshalb jede Beweiskraft absprechen, aber die haupts~ichliehste Quelle fiir Fehlschliisse auf diesem Gebiet, auf die wir noch mehrfach zurfiek- kommen, n~imlich die individuell verschiedene natiirliche Resistenz der Versuchstiere, spielt naturgem~l~ eine um so grSl~ere Rolle, je milder der Verlauf der Infektion ist. Aus demselben Grunde haben die Versuche mit der schw~cher virulenten Kul tur u an sich weniger Beweiskraft als die mit der virulenten Kul tur L angestellten. Bei dem Versuch I I (K. Y.), bei dem die Kontrolle in moribundem Zustande getStet und schwer tuberkulSs befunden wurde, sind t rotzdem gewisse Zweifel berechtigt, ob das Tier tatsiiehlieh spontan gestorben w~re, wenn man es sieh selbst tiberlassen h~itte. In einem unserer K~lberversuche haben w i r e s jeden- falls erlebt, dab ein moribund scheinendes Tier sich erholte und 11 Monate sparer get6tet, sogar als frei von Tuberkulose sieh erwies (Kalb 10 Vers. I).

Nut in 2 von den K~lberversuehen M6llgaards sind die Kontrollen in/olge der In/ektion verendet. Sehen wit uns diese genauer an, so f~llt in Versuch I I I (K. L) auf, dal~ das Kontrollrind naeh 18 Tagen an schwerer Tuberkulose verendete, das behandelte Tier aber bei seinem naeh 21/2 Monaten erfolgten Tode an interkurrierender Krankhei t nur eine geringe Tuberkulose aufwies, t ro tzdem bei ihm die Behandlung erst 2 Tage vor dem Tode der Kontrolle begann! Es ist uns nach unseren eigenen Erfah- rungen h6chst unwahrseheinlich, dal~ das behandelte Tier eine gleich- schwere Infektion wie die Kontrolle durchgemacht hat. Sonst diirfte die zu so sp~ter Zeit begonnene Behandlung kaum yon so eklatantem Erfolg gewesen sein. Wir glauben vielmehr, dal~ bei den beiden Tieren dieses Versuchs yon vornherein erhebliche Unterschiede ihrer natiirlichen Re- sistenz gegen die Tuberkuloseinfektion bestanden haben, und da~ hieraus wenigstens zumTeil der verschiedene Ausgang der Infektion zu erkl~ren ist.

I m Versuch IV (Tab. 6) starb das Kontrollrind nach 27 Tagen an schwerer Lungentuberkulose, die 3 behandelten Tiere tiberlebten die Infektion, eins davon, nach 41/2 Wochen getStet, zeigte ausgedehnte Tuberkulose der Lungen, vielleicht etwas geringer als die Kontrolle. Dies is$ der einzige Versuch, der ganz klare Verh~ltnisse gibt. Leider steht hier drei behandelten Tieren nur eine Kontrolle gegeniiber.

Wir haben aus dem Versuch I I I geschlossen, dai~ sogar bei schwerster Infektion (10 cg!) sieh bei den K~lbern erhebliche Unterschiede der natiir-

704 B. Lange und A. Fcldt:

lichen l~esistenz geltend machen kSnnen. Um wieviel mehr wird dies bei schwgcherer In]ektion der Fall sein, bei der die Kontrollrinder die Infek- tion iiberstehen. Auch nach unseren eigenen Erfahrungen ist bier unbedingt mit Resistcnzverschiedenheiten der K~ilber zu reehnen, die zu Tdu- schungen Feranlassung geben k6nnen; wobei wir dahingestellt sein lassen, inwieweit bei einzelnen Tieren daneben eine durch frtihere Spontaninfek- tion erworbene tmmuni t~ t in Betraeh~ kommt. Wir wissen ja, dal~ auch die Tuberkulinreaktion, die bei den Tieren Miillgaards negativ gewesen ist, manehmal versagen kann. Der Einwand, dal] Resistenzverschieden- heiten der Tiere und die zu wenig virulente Kul tu r die Versuchsergebnisse M6llgaarcls empfindlieh gestSrt haben kSnnten, wird aueh yon ameri- kaniseher Seite und der englischen Kommission erhoben*).

Vielleicht lassen sich Unregelm~13igkeiten im Erfolge intravenSser Infekt ion teilweise aueh dadurch erklgren, dal3 die yon dem tuberkulose- empfdnglichsten Organ, der Lunge, aus dem Blur abgefangene Bacil[en- menge bei den einzelnen Tieren verschieden ist.

Immerhin ist auffallend, dab in den Versuchen mi t den iiberlebenden Kontrollen ebenso wie in denjenigen, wo die Kontrollen interkurrent gestorben sind, durchweg der Be]und bei den behandelten gi~nstiger ist als bei den nicht behandel~en Tieren. ])as kann wohl kaum Zufall sein und spricht mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit fOx eine I-Ieilwirkung des Goldes, werm nicht etwa in den yon MOllgaard nut kurz erw~hnten Ver- suchsreihen (vgl. S. 95 seines Buches), in denen die Kontrollen nicht ge- n/igend erkrankten, die behandelten Kglber tuberkul6s geworden sind. Ein sicheres Urteil kann aus den K~lberversuehen M611gaards auf keinen Fall gewonnen werden. Ob dem yon Mollgaard neben dem Sunocrysin in seinen Versuchen zur Behandlung verwandten Immunserum ein Ein- fluB auf den Verl~tff der Erkrankung einger~umt werden mul~, ist aus seinen Versuehen nicht zu ersehen.

Unsere Versuct~e an K~ilbern.

Es wurden yon uns zur Nachpr/ifung der 1YfSllg~ardsehen Exper imente 3 Versuche an im ganzen 20 K~lbern angestellt; eine vorl~iufige Mitteilung dartiber hat bereits 2Veu]eld in der Dtseh. reed. Wochenschr. 1926, int. 4 gemacht. Die Tiere wttrden erst infiziert, nachdem die Tuberkulh~- priifung (0,1 ecru Alttuberkulin subeutan) ein negatives Ergebnis gehabt hatte. Dies war bei s~mtlichen K~lbern der 3 Versuche der Fall, mi t Aus- nahme der K~lber 27 und 29 des Versuches I I I ; diese reagierten positiv und erwiesen sieh auch durch die 2 Mon~te sparer vorgenommene Sektion als spontaninfiziert (aRe verkalkte Herde in den Tracheal- bzw: Media-

*) Journ. of the Americ. med. assoc. 84, 24. 1. 1925; Brit. reed. journ. 1925, Nr. 3357, S. 813 (kurzes Referat).

Die ~rirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 705

stinallymphknoten). Diese beiden Tiere dienten mi% 2 anderen tuberkulinnegativen des Versuchs als Kontrollen.

Die Infektion geschah intravenSs in die groBe IIalsvene. Die zur In- fektion benutzte Kultur des Typus bovinus-Stamm GA, eine alte Labo- ratoriumskultur, hatte fiir Kaninehen nur eine mittlere Virulenz. 1/100 mg t5%ete auf iv. Wege Kaninchen erst in 8--10 Wochen. Die Viru- lenz dieser Kultur ftir Rinder war uns bei Beginn der Versuche nicht be- kannt. Da die Kontrolle aus dem Versuch 1 die Infektion mit 1 cg tiber- stand, w/ihlten wir fiir die beiden anderen Versuehe 3 eg als Infektions- dosis. Der Verlauf dieser beiden Versuche maeht es wahrszheinlich, dab iiir Ks von einem Gewicht yon 100--160 kg aueh diese Bacillenmenge auf intravenSsem Wege nicht sicher tSdlich wirkt. Wir haben also einen Tuberkelbacillenstamm benutzt, dessert Virulenz nur eine ms war und sich derjenigen der MSllgaardsehen Kultttr L (s. o.) ann/theft; immerhin war aber die Wirkung unserer Kultur auf die Kiilber stiirker.

1 cg bzw. 3 cg Tuberkelbacillenkultur wurden stets in einem Koch- salz]Ssungvolumen yon 5 ccm injiziert. Das Alter der Kultur betrug im ersten Versuch 3 Wochen, im zweiten 10, im dri%ten 7 Tage.

Das Sanocrysin wurde tells allein, tells mit Tuberkuloseimmunserum zusammen intraven6s gegeben. Das Immunserum wurde uns zum Zweck dieser Versuehe vom Kopenhagener staatlichen Seruminstitut (Direktor Dr. Madsen), das Sanocrysin yon Herrn Prof. Mgllgaard bereitwilligst zur Verftigung gestellt; beiden Herren m6chten wir ftir ihr Entgegen- kommen unsern besten Dank aussprechen. Die Einzeldosen betrugen zwischen 1 und 3 cg Sanocrysin pro 1 kg K6rpergewicht, die Gesamt- menge 1--8 eg. Die Behandlung wurde bei einzelnen Tieren unmittelbar naeh der Infektion (1/z bis 1 Stunde danach) begonnen, bei den tibrigen am 4., 7 , 9., 13. und 20. Tag nach der Infektion. Meist erfolgten dann, und zwar gew6hnlich in Intervallen yon 4--7 Tagen, weitere Injektionen des Mittels. 0fter als 5real wurde kein Tier behandelt, die meisten unserer Tiere erhielten nut 2 Injektionen. Die Dosierung war also dureh- weg, wenn sie sich auch in den ersten beiden Versuchen ann~hernd dem yon Mdllgaard angegebenen Schema anpal3te, niedriger als in M5llgaards Versuchen. Wir glauben, dab unsere Tiere deswegen lange nicht so grol~e Dosen vertrugen, weft sie schwerer infiziert waren; vgl. unsere obigen Bemerkungen fiber die versehiedene Toleranz der Meersehweinchen je nach der Schwere der Infektion.

Im folgenden sei fiber den Verlauf unserer Versuche kurz berichtet. Versuch 1. 4 K~lber. Kalb 10 (110 kg) Kontrolle. Kalb 11 (122 kg), Kalb 12

(112 kg), Kalb 13 (120 kg) mit Sanocrysin behandelt. Infektion am 10. II. 1925 mit 1 cg Tbc. bovin GA intravenSs. Kalb 11 erhielt sofort nach der Infektion 3 cg Sanocrysin pro Kilogramm K6rpergcwicht (absolute Menge = 3,66 g), am 7. Tage 1 cg (1,22 g), am 11. Tage wieder 1 cg, am 15. Tage 2 und endlich am 31. Tage 1 cg Sanoerysin. Kalb 12 erhielt am 4. Tagc 1 cg, am 8. Tage 1 eg, am


12. Tage noehmals 1 eg Sanocrysin, Kalb 13 erstmalig am 9. Tage 1, am 14. Tage 2 cg pro Kilogramm KSrpergewieht.

Die Sanoerysininjektion war mehrfach yon kurzdauerndem Temperatur- anstieg, AlbumimLrie und Durehfall gefolgt. W~hrend der Behandlung verloren die Tiere mehr oder weniger stark an KOrpergewicht. Bei dem Kalb 13 betrug der Gewichtsverlust innerha]b yon 4 Wochen 22 kg Hieran ist offenbar haupt- s/~chlich die Goldbehandlung schtfld. Wir haben sparer - - aueh bei Verwendung kleiner Sanocrysindosen - - die Beobachtung gemacht, dab die behandelten Tiere und zwar K~lber wie Schafe im allgemeinen mehr an Gewieht verloren als die nicht behandelten Kontrollen.

S~imtliche 3 m i t Sanocrys in behande l t en K/ i lber s t a r b e n 34, 32 und 27 Tage nach der I n f e k t i o n an Pneumon ie der vorde ren L u n g e n a b s c h n i t t e u n d d i ssemin ie r te r mi l i a re r Tuberku lose der Lungen.

Die nicht spezifische (?) Pneumonie der vorderen Lungenabsehnitte ist eine aul]erordentlich haufige Komplikation der Tuberkulose yon K/ilbern und Sehafen, welehe mit grSBeren Baeillenmengen intraven6s infiziert worden sind. Man finder in solchen I-Ierden mehrfach den Bacillus bipolaris septieus in Reinkultur. Viel- ]eicht gibt die Sch~tdigung der Lungen dureh die Toxine des Tuberkelbacillus die Disposition ab fiir dcrartige Pneumonien. Da wit sit bei unseren spontan verendeten KMbern und Schafen niemals ganz vermfl]t haben, ~st ihrer sp/~ter racist nicht mehr besonders Erw/thnung getan, vielmehr lediglich der bei der Sektion naehweisbare spezifiseh tuberkulOse Prozel~ berticksichtigt worden. Es sei noch erwhhnt, dal] gewShnlieh diese pneumonisehen Prozesse die gr6Bte Ausdehnung haften bei den mif5 grSi]eren Sanoerysindosen behandelten Tieren. Bei der Miliar- tuberkulose def. Lungen hahdelt es sieh naeh dem mikroskopischen Bild im wesentlichen um einen exsudativen tuberkul5sen Prozel]. Daraus erkl/irt sieh wohl auch die hier und da yon uns beobaehtete Rfickbfldungsf/~higkeit der unter unseren Versuchsbedingungen erzeugten Lungentuberkulose (Kalb 10 des Versuehes 1, Kalb 19 des Versuches 2).

Die Kon t ro l l e , K a l b 10 des Versuches 1 e r k r a n k t e wie die behande l t en Tiere e twa 12 Tage naeh der I n f e k t i o n schwer mi t h o h e m F i e b e r und hoehgrad ige r DyspnSe, woraus wohl auf das Bes tehen ausgedehn te r e x s u d a t i v tuberku lSse r Ver&nderungen be ider Lungen geschlossen werden darf , das KSrpergewich~ bl ieb auffa l lenderweise unver/~ndert . T ro tz der schweren E r k r a n k u n g , die uns t / tgl ich das Ab leben des Tieres e r w a r t e n liel], erh0I te s ich das K a t b wieder. 11 Mona te pos t in fec t ionem bei bes t em Gesundhe i t s zus t and ge t6 te t , zeigte es ke ine Spur yon Tuber- kulose, weder in den Lungen noch in den zugeh6r igen L y m p h k n o t e n noeh sons two im K6rpe r . Nat t i r l ioh bes t eh t die M6glichkei t , dab bei der Sek- t ion k le ins te H e r d e z. B. der L y m p h k n o t e n der Un te r suchung en tgangen s ind. Das ~nder t aber n lchts an der b e m e r k e n s w e r t e n Tatsaohe , dab in unserem e r s ten Versuch ein K a l b lediglich verm6ge seiner natiirlichen Widerstands/~ihigkeit die augenscheinlich schwere experimentelle In/ektion 4~berwunden hat.

Andere rse i t s zeigt der Versuch a l lem Ansche in nach eine BefSrderung d e r tuberku l6sen In f ek t i on durch die a n g e w a n d t e n Sanocrys indosen .

Die Wirkung des San0crysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 707

Versuch 2. 6 K~tlber. 4 davon mit Sanoerysin behandeR. Aber nur 1 Tier (Kalb 17) erhielt das Sanocrysin allein, die 3 anderen K~lber i6, 18 und 19 gleieh- zeitig mit 40 ecru Tuberkuloseimmunrinderserum Kopenhagen. Zur Kontrolle der Serumwirkung wurde ein Kalb (Nr. 15) nur mit dem Serum behandelt und zwar sofort, am 5. Tage, am 7., dann am 12, 23. und 29. Tage. Kalb 14 blieb ganz ohne Behandlung. Die Sanoerysink~tlber (Gewicht 150--180kg) erhielten das Mittel in folgenden Einzeldosen: Kalb 16 sofort 3 cg, am 5. Tage nach der Infektion wieder pro Kilogramm 3 eg (absolute Menge 4,5 g). Kalb 17 unmittelbar naeh der Infektion 3 eg, am 5. Tage 2 eg pro 1 kg KSrpergewieht. Kalb 18 erstmalig am 7. Tage 2 cg, am 12., 23, 33. Tage je 1 cg pro Kilogramm KSrpergewicht. Kalb 19 bekam erstmalig am 7. Tag, dann noeh einmal am 12. Tag 1 eg Sanocrysin pro I kg KSrpergewieht. Im Ansehtul~ an die Sanocrysininjektionen kam es wieder h~ufig zu einer leiehten Albuminurie und zwar auch bei den gleichzeitig mit Serum behandelten Rindern. Die Albuminurie ging spontan naeh wenigen Woehen wieder zuriiek. Bei den Kitlbern 18 und 19 war die Sanoerysinseruminjektion mehrfach yon einer akuten DyspnSe gefolgt. Ein EinfluB auf den Temperaturablauf t rat im Versueh 2 nirgends deutlich hervor. Da die Tiere sehon wenige Tage nacH der Infektion mit intermittierendem Fieber erkrankten und das Fieber wie bei den Kontrolltieren bald mit intermittierendem, bald mit kontinuierliehem Typus woehenlang anhielt, mul~te behandelt werden ganz ohne Riieksieht auf den Fieber- verlauf. Hatten wit naeh M611gaard das Abklingen der Temperatur nach der ersten Sanocrysingabe abwarten wollen, w~re es zu weiterer Behandlung nicht gekomraen bzw. erst zu einer Zeit, zu der bereits eine Spontanheilung eingetreten.

Zuers t s t a rben in d iesem Versuch die be iden sofort , t e l l s mi t , te i | s ohne Serum behande l t en Sanocrys ink~lber 16 und 17, und zwar nach 18 bzw. 28 Tagen an k~siger Pneumon ie yon e iner Ausdehnung , wie wir sie weder frfiher noch sp~ter bei unseren t ube rku lSsen R i n d e r n b e o b a e h t e t haben . E ine ganz besonders sehwere F o r m der Tuberku lose zeigte dam K a l b 16, das nur mi t SanocryMin ohne gleichzei t ige Se rumin jek t ion be- h a n d e l t war. T r o t z d e m zwischen In fek t ion und T o d noch n ich t 3 W o c h e n lagen, fanden sich k~sig pneumonische Gebie te in den Lungen yon Apfel- bis f a s t Kindskopfgr6Be, ' auBerdern bis haselnul]groBe k/isige K n o t e n in der Milz, e inem Organ, das sons t fiber eine z iemlieh hohe Res is tenz ver- ffigt und in den ande ren yon uns b e o b a c h t e t e n F~.llen s te t s von de ra r t i gen gr6beren spezifischen Veris frei war. Ganz offenbar h a t bei d iesen be iden K~lbe rn die B e h a n d l u n g die Res is tenz der Tiere gegen die Tube rku lose in fek t ion he rabgese tz t . Nach 34 und 37 Tagen s t a rbe n die be iden Kon t ro l l k~ lbe r 14 und 15, nach 44 Tagen K a l b 18 an Pneumonie u n d l~ii l iar tuberkulose de r Lungen . ]:)as Ka lb , dam a m wenigs ten Sano- c rys in e rha l ten h a t t e (Kalb 19) f iberlebte. Nach a/a J a h r getSte t , erwies es sich be i der Sekt ion frei yon Tuberkulose . Auch bei d iesem Tier s ind mSg- l ieherweise k le ine ve rka lk t e H e r d e in den L y m p h k n o t e n f ibersehen worden ; um solehe festzustel len, h~ t t e eine noch feinere Zer te i lung der O r g a n e v o r g e n o m m e n werden mfissen. "Wie dem nun aueh sei, jedenfa l l s k a n n die Tuberku lose bei dem K a l b 19 als klinisch ausgeheilt angesehen werden.

Bevor wir zur Besprechung dieses Versuehs f ibergehen, b e r i c h t e a wir kurz fiber den Verlauf unseres le tz ten grSBten Kli~berversuchs. In

Zeitschr. f. Hygiene. Bd. 106. 47

708 B. Lange~'und A. Feldt:

diesem haben wir au/ Grund der Er/ahrungen der beiden ers~en Versuehe das M611gaardsche Behandlungsschema ganz verlassen und nut kleine Sanocrysingaben, stets zugleich mit Immunserum, verab[olgt.

Versuch 3. 10 K/ilber (3 weitere wurden effolglos mit dem neuen Goldpr~para~ Sulfoerysolgan behandelt und so]len im folgenden nicht mit beriicksichtigt werden). Die /nfek~ion erfolgte mit 3 cg unserer bovinen Kultur iv. Die K6rpergewichte der Tiere betrugen zwischen 100 und 145 kg. Als KontroUen dienten 2 tuberkuUn. negative Kalber (Nr. 20 und 25) und 2 spontaninfizierte (Nr. 27 und 29). ttierzu mull bemerkt werden, dal~ das Kalb 25 urspriinglich zur Behandlung bestimmt war, wegen seiner sehr akut verlaufenden schweren Erkrankung aber ohne Behand. lung blieb, da sie aussichtslos ersehien. Dieses Tier hat deshalb als Kontrolle eigentlich keinen Weft. Die Beobachtung zeigt wieder aufs deutliehste, dab der Verlauf der Tuberkulose bei K~lbern, die mib gleieher Dosis infizierb warden, yon Anfang an recht verschieden sein kaun. 2 K~lber (Nr. 22 und 24) wurdeu sofort nach der Infektion mit 1 cg Sanocrysin-b Serum behandelt, Kalb 24 erhielb am 6. Tage noch einmal 1 cg pro Kilogramm KSrpergewicht. Die K/ilber 21, 26 und 32 bekamen am 13. Tage nach der Infektion erstmalig 1 cg pro 1 kg Gewicht, bei Kalb 21 mid 32 wurde die Injektion der gleiehen Dosis nach 1 Woche wiederholt. Kalb 23 erhielt erstmalig am 20. Tage, claim noeh einmal am 30. Tage 1 eg Sanoerysin. Die absolute Menge Sanocrysin pro Tier betrug 1--1,45 g.

Die beiden tuberkulinnegativen Kontrollen starben naeh 19 bzw. 20 Tagen an Pneunomie und disseminierter Milartuberkulose der Lungen. Die beiden tuberkulinpositiven Nr. 27 und 29 tiberlebten die Infektion; 7 Woehen naeh der Infektion im besten Gesundheitszu- stande getStet, zeigten sie nur geringe tuberkul6se Vergnderungen, Kalb 27 in beiden Lungen vereinzelte submiliare bis miliare graue glasige Kn6tchen. Die KnStchen waren teilweise rund, tefls yon eigen- tfimlich sternfSrmigem Aussehen, woraus auf Rtickbildung der Tuberkel gesehlossen werden kann. In der ]inken Traehealdriise fanden sich stecknadelkopf- bis fast erbsengroge k~sig-kalkige Einsprengungen, Es handelt sieh hier h6ehstwahrseheinlieh um Residuen einer friiheren Spon- taninfektion. Bei Kalb 29 fand sieh im caudalen Abschnitt dos linken Lungenunterlappens ein fiber haselnuBgroger, k/~sig-kalkiger Herd, sub- pleural, in den fibrigen Lungenabschnitten vereinzelte erbsengroge sub- pleuralgelegene sehr derbe Knoten yon gelbgrauer Farbe, daneben mehrere submiliare bis miliare graue glasige Kn6tchen. Die stark geschwollenen eaudalen 5{ediastinaldrtisen waren yon linsen- bis erbsengrol3en, kgsig- kalkigen Herden durehsetzt. Der gr613ere Herd im reehten Unterlappen, und die Kalkherde in den Mediastinaldrfisen sind mit Rficksieht auf ihr Alter wohl als l~esiduen frfiherer pulmonaler Spontanhffektion aufzu- fassen. Aus der positiven Tuberkulinprobe und dem Sektionsbefund ziehen wir den SchluB, dab die K~lber 27 und 29 die experimentelle In- fektion vermSge ihrer durch Spontaninfektion erworbenen Immunit/~t iiberstanden haben.

Von den mit Sanocrysin behandelten t~indern verendeten K~lb 24, 26 und 23 naeh 32 bzw. 19 bzw. 30 Tagen an Pneumonie und disseminierter


Miliartuberkulose der Lungen. Kalb 22, 21 u n d 32 fiberlebten die Infektion. Nach einer einige Wochen dauernden Periode unregelm~Bigen Fiebers erholten sich die Tiere, nahmen st~ndig an Gewieht zu und wurden bei gutem Gesundheitszustand 7 Wochen nach tier Infektion get6~et. Die Sektionsbefunde seien auszugsweise mitgeteilt.

Kalb 21. In beiden Lungen sehr zahlreiche submiIiare bis miliare, tells runde, tefls unregelma~ig begrenzte graue glasige Kn6tchen. Starke Schwellung der Tracheal- und Mediastinallymphknoten. In den Bronchialdriisen miliare, weifl- liche, sehr derbe Herde. In den iibrigen Organen niehts Besonderes.

Kalb 22. Lungen weisen starke Verdickung der Scpten auf und nur ganz vereinzelte submiliare graue glasige KnStchen. Die Tracheal- und Mediastinal- driisen zeigen markige SehweUung, auf den SchnittflSehen sind vielfach grauweiBe streifenfSrmige Herde sichtbar, keine mit Sicherheit als Tuberkel zu deutende Ver- ~nderungen. Die iibrigen Organe ohne bemerkenswerten Befund.

Kalb 32. Beide Lungen yon submiliaren bis miliaren grauen glasigen KnStchen ~-511ig durchsetzt. Diese Kn6tchen sind nut zum Tell rund, zum Teil sternf6rmig. In den stark geschwoUenen Tracheal-, Bronchial- und l~Iediastinaldriisen zahl- reichc graue bis grauweiBliche erbsengroBe Herde. Miliarc Tuberkel der Leber und der Nieren.

Zun~chst verdient hervorgehoben zu werden, daft bei keinem der 3 Tiere sich Ver~nderungen nachweisen liei]en, die auf eine friihere Spontan- infektion hindeuten. Ferner ist der sehr geringe Befund beim Kalb 22 und die bei den K~lbern 21 und 32 nachgewiesenen Zeiehen beginnender Rfickbildung der Lungen- und Lymphknotentuberkel beachtenswert. Auf solche Heilungsvorg~nge deutet die unregelm~13ig zaekige Begrenzung der Lungentuberkel und die weil31iche FSrbung der Lymphknotenherde him

Es sei noch erw~ihnt, dai~ Sanocrysinsch:c~digungen (Albuminurie) nm" bei einzelnen der behandelten K~lber und bei diesen nur in geringem Grade beobaehtet werden konnten.

In der umstehenden Tabelle geben wir eine (Tbersicht fiber unsere s~mtlichen Rinderversuehe.

Oberblicken wir das Ergebnis aller 3 Versuche, so scheint es auf den ersten Blick im Sinne der M611gaardschen Versuehe zu Gunsten einer Heit. wirk, ung des Sanocrysins zu sprechen. Von 13 mit Sanoerysin behandelten K~lbern iiberlebten 4 also fast 1/a die Infektion. Der Sektionsbefund s~mtlieher in augenscheinlich bestem Gesundheitszustand getSteter Tiere l~I3t sich wohl kaum anders deuten als im Sinne einer mehr oder weniger vollendeten Heilung der Tuberkulose, Nun handelt es sich aber offenbar bei unseren Experimenten, ~ihnlieh wie in M~llgaards Versuchen, zwar um eine schwere aber nicht unbedingt tSdliche In/ektion. Schon im Kaninehenversuch erwies sich unsere Kultur G. A. als nicht hochvirulent. Das mit 1 cg der Kultur infizierte Kontrollrind 10 iiberlebte nach schwerer Erkrankung und war bei der Sektion ohne makroskopisch erkennbare tuberkulSse Ver~nderungen, und die spontaninfizierten K~lber 27 und 29

47*

7 1 0 B. Lange und A. Feldt:

Tabelle 8. Sanocrysinversuehe an Kdlbern.

Versuch ] 5"r. und Nr. ].

Infck- der Beginn tions- Kiil. derBe- dosis bet hand-

lung

Sanocrysinbehandlung

Einzelgaben in cg pro kg K6rper-

gcwicht

Zus. ~ cg

Effolg

I In-

fekt. ' 0,01 g

iv.

I I In-

fekt. 0,63 g

iv.

I I I In-

fekt. 0,03 g

iv.

10

11 12 i 13 14 15 16

So fort 4. Tag 9. Tag

So fort

34.14,14,24.1 14.14.1

14.2

34-3

17 Sos

18 7. Tag 19 7. Tag

20 - - 25

27* 29*

22 SoIort

24 i Sofort 21 il3.Tag

26 13.Tag 1

32 13.Tag 14,1

23 i20. Tag] 14-1

34-2

24,14.14.1 14.1

1

1+1 1+1

Get. nach 11 Mon. Makrosk. keine Spur v. Tuberkulose

Schwere exsudative Tubcr- kulose beider Lungen

Schwere exsudative Tuber- kulose beider Lungen

Ausgedehnte k~sige Pneu- monie. K~sige Knoten in der Milz

Ausgedehnte kiisige Pneu- monie

SchwereLungentuberkulose Get. 11 Mon. nach der Inf.

Makrosk. frei yon Tuber- kulose

Schwere exsudative Tuber- kulose beider Lungen

2 Mon. nach der Inf. get6tet. Sehr geringe Miliartuber- kulose der Lungen. Zeieheu alter pulm. Spontaninfekt.

Get. nach 2 Mon. Sehr geringe Lungentuberkulose

Schwere Lungentuberkulose Geb. nach 2 Mon. Dissemi- nierte Mfliartuberkulose der Lungen mfiBig. Grades

Sehwere exsudative Lun- gentuberkulose

Get. nach 2 Mon. Dissemin. Miliartuberkulose der Lun- gen m~l]igen Grades

SehwereLungentuberkulose

i ibe rwanden die In fek t ion vermSge ihrer e rworbenen Immuni t / i t . Es mull also die MSgl ichkei t zugegeben werdcn, daI~ das 1Resultat unserer Pr i i fung ganz anders ausgefal len w~re, wenn wir in den Versuchen 2 und 3 eine gr6[3ere Zahl yon Kontrollen eingeste l l t h~ t t en ; v ie l le icht hg t t en d a n n auch in diesen Versuchen einige besonders res is ten te Kon t ro l l en die In- fek t ion f iberlebt . W i r h a b e n b e s t i m m t e A n h a l t s p u n k t e dafi ir , dab s i c h a u c h gegeni iber der grSl]eren Infek t ionsdos is von 3 cg die ind iv idue l l en

*) TuberkuUnpositiv.

Die Wirkung des Sanoerysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 711

Versch iedenhe i ten der na t i i r l i chen Res is tenz ge l tend g e m a c h t haben . Bei Bespreehung des Versuchs 3 h a b e n wi t d a r a u f hingewiesen, d a b wi t h ier w~hrend des Versuchs ein urspr i ingl ich als K o n t r o l l t i e r ausersehenes K a l b gegen ein anderes , das e igent l ich zur Sanoc rys inbehand lung aus- ersehen war, ausge tauseh t haben, weil das le tz te re zur Zeit , als es behande l t werden sollte, berei ts so schwer k r a n k war, da~ die Behand lung aus- s iehtslos erschien. Somi t is t in Versueh 3 e igent l ich nur ein K o n t r o l l t i e r als e inwandf re i zu rechnen. Ber i icks ich t igen wir die angefi ihrben Ge- s ich t spunkte , so k o m m e n wir zu d e m Ergebnis , dab unsere K~lbe rve r - suche eine Heilwirkung de8 Sanocrysins in eindeutiger Weise nich$ ergeben haben.

Es bedar f nun wohl k a u m der Erw~ihnung, da~ E x p e r i m e n t e m i t e iner n ich t vo l lv i ru len ten Tube rke lbac i l l enku l tu r an K ~ lbe rn infolge der Notwendigke i t , zahl re iche K o n t r o l l e n zu verwenden, hSehst kos tsp ie l ig sind. Andere rse i t s war nach den ungi ins t igen Ber ich ten aus A m e r i k a und E n g l a n d bei Verwendung m a x i m a l v i ru len te r boviner K u l t u r e n von vorn- here in e in Erfo lg de r Sanoe rys inbehand lung n i ch t zu e rwar t ea . Aus diesen Gr i inden h a b e n wir y o n we i t e ren E x p e r i m e n t e n an K ~ lbe rn abgesehen u n d noch 2 Versuche an Schafen anges te l l t .

Versuche an Scha]en.

E i n Vorversuch an gesunden Schafen zeigte uns, dab das Sancerys in f i ir Schafe ziemlich tox i sch ist . Von 3 mi t 3,0, 1,0 und 0,5 cg Sano- c rys in pro kg KSrpe rgewich t iv. b e h a n d e l t e n Schafen s t a rbe n i ldolge der Gi f twi rkung 2 Tiere, und zwar das m i t de r gr(il3ten und das mi t de r k l e ins t en ])osis behande l te , das ers te nach einigen Tagen , das zwei te e rs t nach 11/2 Wochen . Bei s~imtlichen drei Tieren t r a t e n im AnsehluB an d ie S - I n j e k t i o n geringe A lbuminu r i e und diffuse H o r n h a u t t r i i b u n g e n auf, l e tz te re waren schon nach ca. 1 W o c h e wieder verschwunden .

Mit Ri icks ich t auf diese B e o b a c h t u n g h a b e n wir unsere tuberku lose - inf iz ie r ten Sehafe fas t durchweg m i t kleinen Sanocrys indosen behande l t .

Versuch 1. 6 Schafe. K6rpergewicht zwischen 30 und 40 kg. Die Tuberkulin- priifung (0,2 ccm Alttuberkulin 1 : 10 intracutan, 0,8 ccm 1 : 10 subeutan) ergab nut bei einem Tier (SchaI 37) eine nieht ganz einwandfrei negative Reaktion. Das Tier zeigte n~mlich einen Temperaturanstieg nach der Tuberkulininjektion yon 38,7 ~ auf 39,8 ~ Die Hautreaktion war negativ. Dieses Schaf wurde yon der Behandlung mit Sanocrysin ausgeschlossen und mit einem anderen (Schaf 30) zusammen als Kontrolle verwandt. Die Iniektion gesehah mit 1/2o mg 3wSehiger Glycerinbouillonkultur unseres bovinen Stammes GA intraven0s. Behandelt wurden Schaf 36, 33, 34 und 32. SehaI 36 erhielt 1]2 Stunde nach der Infektion 1,0 cg Sanocrysin pro 1 kg KSrpergewieht ohne Serum, sparer nichts mehr. Sehaf 33 wurde erstmalig am i0. Tage mit 0,2 cg behandelt, dann am 17. Tage mit 0,05 cg and am 24. Tage mit 0,05 eg. Sehaf 34 erhielt nur einmal am 10. Tage 0,2 eg. Schaf 32 bekam erstmalig naeh 15 Tagen 0,05 cg Sanocrysin, am 23. Tage 0,05 und am 39. Tage nochmals 0,05 cg des Mittels. M.it Ausnahme des Sehafes 36,


das sofor~ behandelt wurde, er}fiel~en die Sanocrysintiere neben dem Goldpr~parat :[mmunserum iv., gew6hnlieh in einer Menge yon 40 ecru, Sehaf 32 nut Pferde- immunselTam, Sehaf33 nut Rindcrserum, Sehaf34 einmal Rinderserum. Bei der Wiederholung der Sanoerysinseruminjektion trat, offenbar weft das Serum der gleiehen Tierart wieder verwandt wurde, sehr starke Dyspn6e auf, manchmal verbunden mit hohem Anstieg der K6rpertemperatur.

Der Verlauf tier Infektion bei dem Kon~rollschaf, das die zweifelhafte Tuberkulinreaktion aufwies, war folgender: Vom 12. Tage post inf. beginnende, nur 1 Woehe w~thrende Fieberperiode. Nach dieser Zeit Tem- peratur dauernd normal. Nach geringer anf~nglicher Gewich~sabnahme Gewichtsstillstand, sparer Zunahme. 50 Tage nach der Infekt ion get6tet, zeigt es Miliartuberkulose der Lungen m~l~iger Ausdehnung, d ie aber, wie besonders aus der unregelmiil~ig zackigen Begrenzung zahlreicher Kn6tchen hervorgeht, in Ausheilung begriffen ist. In einer kirschgrol3en 5{esenterialdriise zahlreiche, teils nur verk~iste, teils verkalkte Tuberkel. Wir m6chten annehmen, dal3 es sich hier um die Residuen einer alten Spontaninfektiort des Verdauungstraktus handelt. Daraus wiirde sich die zweifelhafte Tuberkulinreaktion und vor allem die auffallende Re- sistenz gegenfiber der experimentellen Infektion erkl~ren lassen. Ganz anders war der Krankheir bei dem zweiten - - einwandIrei tuberkulinnegativen Kontrolltier (Sehaf 30). Am 14. Tage nach der Infektion stellte sieh Fieber ein, alas nun bis zum Tode des Tieres naeh 68 Tagen anh~ilt. Dauernder Gewichtsriiekgang (Verlust i. g. 13 kg). Seit dem 34. Tage nach der Infektion Dyspn6e, die st~ndig zunimmt. Bei der Sek- tion zeigten sich beide Lungen yon miliaren grauen bis graugelblichen runden KnStchen vSllig durehsetzt. K~sige und teilweise verkalte submiliare Herde in den miiehtig geschwollenen Tracheal-, Bronchial- unct Mediastinallymphknoten: In Leber und 5iieren einzelne miliare Tuberkel. Die iibrigen Organe o. ]3.

Von den 4 behandelten Schafen iiberlebten 3 die Infektion. Das vierte, Sehaf 34, s tarb 45 Tage post infeetionem. Bei der Sektion land sich eh~e sehwere disseminierte Tuberkulose beider Lungen und ihrer Lymph . knoten.

Schaf 36, das Tier, das unmit telbar nach der Infektion Sanocrysin erhalten hat.re, und zwar in hoher Dosis (1 cg pro kg), spgter nicht weiter behandelt wurde, zeig~e auffallenderweise sehon 1 Woche naeh der In- jektion - - also eine Woche friiher als die tuberkulinnegative Kontrolle (Schaf 30), eine mehrere Tage dauernde TemperaturerhShung (Gipfel bei 41,1 ~ von 15---30 Tage eine zweite l~ngere Fieberperiode. W~hrencl dieser Zeit sank das Gewich$ von 35 auf 31 kg ab, im 2. Monat nach der Infektion erholte sich das Tier allm~hlieh, das KSrpergewicht erreiehte bald die alte tIShe, blieb dann wi~hrend der weiteren Be- handlung anni~hernd gleich. Auch das Sehaf 33 begann bereits nach 7 Tagen zu fiebern, die Temperatur w u r d e erst 50 Tage post infec-

Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose ira TierexperimenL 713

t i onem wieder normal , d a m i t t r a t eine erhebl iche Besserung des Allge- meinbef indens e in; das KSrpergewieh t , anf~nglieh u m ein ger inges ver- minder t , n a h m dann mehr und mehr zu. Schaf 32 mach te eine, v o m 14. Tage an beginnende, e twas fiber vierw6chige Per iode unregelm~Bigen F ieberns dttrch, w~hrend dercn ein ger inger Gewich t sver lus t e in t r a t . Nach Ab lau f des F iebers Gewich tszunahme, Besserung des Al lgemeinzus tandes . Die be iden l e tz te rw~hnten Schafe wurden 70 Tage naeh der Infek t ion , das Schaf 36 nach 10 Monaten , in vol lauf bef r ied igendem Ge- sundhe i t s zus t and getOtet. Die Sekt ion ergab fo lgendes :

Schaf 32. In beiden Lungen sehr zahlreiche submiliare bis fiber miliare stellen- weise konfluierende graue glasige Herde yon fiberwiegend runder Form. Tracheal-, Bronchial- und Mediastinal-Lymphknoten geschwollen mi~ einzelnen k~sigen, teilweise verkalk~en, steeknadelkopfgroBen Herden. Einzelne miliare Tuberkel in der Rinde beider Nieren.

Der Befund bei Schaf 33 war sehr 5hnlich. 1%ur waren die KnOtchen in den ventralen Abschnit.ten beider Lungen grOBtenteils nicht rund, sondern yon zackiger Begrenzung.

Zeichen einer alten Spontaninfektion fanden sieh bei diesen beiden Schafen nicht. Die Verkalknng in den Lymphknoten der Lungen kann woh[ auf die durch die experimentelle Infektion vor 7 Wochen gesetzten tuberkulOsen Ver/~nderungen bezogen werden. Wir fanden eine Verkalkung tuberkul6ser Driisenherde bei K/ilbern und Schafen h/~ufig sehon 2 ~fonate nach der Infektlon. Ganz auszu- sehliel3en is~ natiirlieh n~cht, dal~ bei den T~eren eine pulm~nale Spontaninfektion bestanden ha~.

Bei Schaf 36 fanden sieh, trotzdem so lange Zeit naeh der Infektion ver- striehen war, noeh sehr zahlreiehe Kn6tchen in beiden Lungen, teilweise fund, teilweise yon unregelm~l]iger Begrenzung und vielfach fiber das Niveau der Lungen- oberfl/~ehe erhaben, zahlreiche verkalkte Herde in den Tracheobronchial- und Mediastina]drfisen. In der Halsgegend pflaumengroBer kiisig kalkiger Herd.

Der Versuch spr ich t ffir eine He i lwi rkung der B e h a n d l u n g ; welchen Ante i l die Se rumin jek t ionen an dem Erfolg haben , i s t a l lerdings n i ch t ab- zusch/i tzen. Sehr beach tenswer t schien uns, dab ein Schaf die Tuber - kulose k l in isch f iberwunden ha t , welches Sanocrys in ohne Serum erh ie l t (Schaf 36). Der Versuch berech t ig te zu gewissen Hoffnungen , und wi t hubert zu seiner Erg/ inzung desh~lb einen neuen wesent l ieh grSBeren Ver- such an Schafen anges te l l t .

Versuch 2. 25 Schafe. KSrpergewicht in der Hauptsache zwischen 30 und 40 kg. Auf das Resultat war das K6rpergewieht iibrigens naehweislich nicht von EinfluB. S&mtliehe 25 Schafe hatten sich bei der Tuberkulinpriifung als tuberkulin. negativ erwiesen. Die intravenSse Injektion von 1/20 mg 12t/~giger Kultur GA in 5 cem ging bei alien Tieren gla~, nur bei Sehaf 55 flol] 1--2 ccm vorbei. Dieses Tier, das also nieht ~/~0, sondern nur l[a omg oder noch weniger erhalten h~t, wurde m~t als Kontrolle eingestellg. Neben dem Sehaf 55 dienten noeh 5 weifere Schafe als Kontrolle (Nr. 76, 70, 71, 72 und 73). 3 Schafe haben wit nut mit Serum he- handel,. Wit woll~en auf diese Weise fiber die Wirkung des Serums auf den Ver- lauf der Infektion eine Vorstellung gewinnen. Schaf 67 erhielt mehrmals, und zwar am 9., 17, 28. und 43. Tage post infectionem Immunpferdeserum Kopen- hagen, Sehaf 68 neben Immunpferdeserum Normalserum, Sehaf 69 nur Normal-

714 B. Lange und A. Feldt;:

serum. Bei Schaf 68 warden die Injektionen wie folgt vorgenommen: Am 13., 15., 20. und 28. Tage je 40 eem Pferdeimmunserum, am 36. Tag 40 ecru Normal- pferdeserum (nicht inaktiviert). Sehaf 69 erhielt nut 3real nicht inaktiviertes Normalpferdeserum, und zwar am 13., 20. und 36. Tage. Bei den letzten Serum- injektionen erhielten die Tiere 24 Stunden vor der iv. Einspritzung 20 ccm Serum subcutan; hierdureh wurde die anaphylaktische Reaktion abgeschw/ieht. Die Tiere gerieten abet trotzdem in eine mekrere Stunden anhaltende starke DyspuSe.

Es sollen nun die mit Sanocrysin behandel~en Schafe kurz besprochen werden.

4 Schafe erhielten sofort, d. h. etwa 1/2 Stunde naeh der Infektion Sanocrysin ohne Serum, und zwar Schaf 51 und 52 1,0 cg pro 1 kg K~rpergewicht, Schaf 53 0,5 und Schaf 54 0,2 eg. Weitere Injektionen wurden diesen Tieren nleht zuteil. Bei den iibrigen 12 Sehafen wurde die Behandlung am 9. bzw. 13. Tag naeh der Infektion begonnen und dann noeh 1--2 mal wiederholt.

Schaf 56 erhielt am 9. Tage 0,005 eg, am 15. Tage 0,05 und am 28. Tage noch- reals 0,05 eg, Schaf 57 am 13. Tage 0,05, am 20. Tage 0,05 und am 28. Tage 0,05 cg, Sehaf 59 nur 2real 0,05 cg, und zwar am 13. und am 20. Tage, s/~mtliche 3 Schafe ohne Immunserum.

Sehaf 60 bekam am 9. Tage 0,005 cg, am 14. und 28. Tage je 0,05 cg pro Kilo- gramm, Sehaf 61 an den gleiehen Tagen je 0,05 eg, beide Tiere gleichzeitig Pferde- immunserum Kopenhagen.

Schaf 62 erhielt 0,2 cg am 9. Tage, 0,05 eg am 17. und 0,05 cg am 28. Tage, Schaf 63 0,2 cg am 13., 0,05 eg am 19. und 28. Tage, Schaf 64 die gleiche Behand- lung wie Sehaf 63 nur ohne die letzte Injektion. Die 3 Sehafe 62, 63 und 64 erhielten kein Pferdeimmunserum.

Sehaf 65 wurde behandelt wie Schaf 63, Sehaf 66 wie Schaf 64, nur mit dem Unterschied, dab die beiden Schafe 65 und 66 mit Sanoerysin gleichzeitig Pferde- immunsernm erhielten. Die Sehafe 74 und 75 erhielten 2 real und, zwar im Ab- stand yon 1 Woche 0,2 cg Sanoerysin mit Serum, Schaf 74 erstmalig am 9. Tage, Schaf 75 erstmalig am 13. Tage.

Die Sanocrysininjektionen hatten, abgesehen yon den beiden Sehafen, welche 1 cg sofor$ erhielten und die mit einer leiehten AIbuminurie'~nt.worteten, bei keinera der behandelten Tiere eine naehweisliche Sch/idigung unmittelbar zur Folge. Aller- dings haben wir den Urin der Tiere nut in Stiehproben untersuchen k6unen.

Um etwaige dureh Sedimentation der Baeillen in der Aufschwemmung bei der intravenfsen Infektion entstehende Versuchsfehler m6gliehst auszuschalten, haben wir zunachst elnige Kontrollen infiziert, dann die zur Behandlung bestimmten Tiere, zum Sehlu$ wieder einige Kontrolltiere. Es sei sehon hier bemerkt, dab die Reihenfolge der Impfung, tro~zdem diese fast 2 Stunden dauerte, auf den Erfolg der Infektion einen nachweislichen Einflu$ nieht gehabt hat.

Der Ver lauf des zwei ten Sehafversuehes war folgender: S/s Schafe, die i iberh~upt n ich t behande l t waren, ve rende ten

zwischen 29 und 74 Tagen an schwerer disseminier ter Lungentuberkulose . N u r das Schaf 55, bei dem nachgewiesenermal]en n ich t die volle Infek-

t ionsdosis zur Ver impfung gelangt war, i iber lebte die In fek t ion wahr-

scheinlich wegen der n ich t genug zure ichenden Infekt ionsdosis , es ist aber

n ich t auszuschlie$en, da$ es sich in diesem Fa l l um die Auswirkung einer

besonders hohen ind iv idue l l en Res is tenz der Tuberkulose gegeniiber han-

delt . D a B zwischen den Schafen gleichen Gewichts Res is tenzverschieden-

hei ten i n d e r T a t bestehen, da rauf deu t e t ja schon der erhebl iche Unte r -

Die Wirkuug des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 715

schied in der Krankhei tsdauer bei den 5 Kontrollen hin. Sdmtliche 3 nu'r mit Serum behandelten Scha]e iiberlebten. Dagegen iiberstand von 16 mi t Sanocrysin behandelten Tieren nur eins (Schaf 66) die Infektion. Dieses Tier hat te aber mit Sanocrysin Immunse rum erhalten, so dal3 hier vielleicht die Serumbehandlung entscheidend gewesen ist. Von den 10 nu t mit Sanocrysin behandelten Tieren ist kein einziges mit dem ,Leben davongekommen !

Sehen wir yon den beiden Schafen 74 und 75 ab, welche verh~ltnis- m~13ig hohe Sanocrysindosen bekommen haben, so t r i t t ein Unterschied im Verlau/ der Tuberkulose zwischen denjenigen Tieren, die nur Sano- crysin und denjenigen, die daneben noch Immunse rum erhalten haben und den unbehandelten Kontrollen hervor. Die nur mit Sanocrysin behandelten Schafe verendeten nach durchsehnittlich 50 Tagen, die gleichzeitig mit Serum behandelten nach 65 und die Kontrollen nach 55 Tagen. Der durchschnittliche Gewichtsverlust, den die Tiere innerhalb yon 4 Wochen unserer Infekt ion erlitten, ist fiir die drei Gruppen deutlich ver- sehieden. Gruppe 1 6,9 kg, Gruppe I I 4,8 kg, Gruppe I I I (Kontrolle) nur 2,8 kg. Es kann hiernach wohl kaum zweifelhaft sein, dal3 in unserem zweiten Schafversuch die Sanocrysinbehandlung nicht nut keinen Nutzen gehabt, sondern sogar au/ den Verlau/ der Erkrankung ungiinstig eiage. wirkt hat. In bezug auf den Temperaturver lauf war zwischen unbehandelten und behandel ten Tieren ein bemerkenswerter Untersehied nicht vorhanden. Nach einer etwa 5 Tage naeh der Infektion beginnenden initialen Periode rrdifliger Temperaturerh6hung setzte bei allen Schafen fast am gleiehen Tage, nhmlich zwischen dem 10. und 12. Tage naeh der experimentellen Infektion hohes Fieber ein, das wochenlang anhielt (Tem- peraturen zwischen 41 und 42 ~ dann kurz vor dem Tode der Tiere einen remittierenden Typus zeigte, bei den iiberlebenden Tieren allm~hlich in das afebrile Stadium iiberging.

Was den Sektionsbefund bei den spontan-cerendeten Schafen betrifft, so war auch in dieser Hinsieht zwischen den Kontrollen und den mi t Sanocrysin behandelten Sehafen ein Untersehied nicht naehweisbar. Es bestand bei allen verendeten Tieren eine schwere disseminierte Miliar- tuberkulose der Lungen. Der Befund an den iibrigen Organen t ra t an Bedeutung gegenfiber dem Lungenbefund so s tark zuriick, dab wir glauben, von seiner Schilderung ganz absehen zu diiffen.

Sehr auffallend war nun die Beobachtung, dal~ s~imtliche 3 nut mit Serum behandelte Scha/e die In/ektion iiberstanden. Am gtinstigsten ge- staltete sich der Verlauf der Infekt ion sogar bei dem Schaf 69, das nur _7~ormalserum erhalten hatte. Dieses Tier zeigte w~hrend seiner Krankhei t nieht nur keinen Gewiehtsverlust - - der Gewiehtsverlust war aueh bei den beiden anderen Tieren nur ganz unbedeutend - - , es nahm sogar an K6rpergewicht zu !

716 B. Lance und A. Feldt:

W i t h a b e n nun 2 der 5 i iber lebenden Schafe, und zwar Schaf 55 (un- behande l t e Kont ro l le ) und Sehaf 68 (mit I m m u n s e r u m und NormMserum behandel tes Tier) bei be f r ied igendem Gesundhe i t s zus t and 3 Mona te pos t infec t ionem getSte t . Der Befund war fo lgender :

Sehaf 55. :Beide Lungen yon miliaren bis fiber pfennigstiickgrol~en tuberku- 15sen ~erden vSllig durehsetz$. 3)ie Herde sind iiberwiegend grau und durch- seheinend, die grSl3eren - - offenbar drench Konfluieren kleinerer Tuberkel ent- standenen Herde an den dorsalen Abschni~ten tier Lungen zeigen zentrale Ver- k/~sung. In den tracheobronchialen Lymphknoten zahlreiehe stecknadelkopfgrol]e graue bis graugelbliche l:ferde. In den Nieren m~$ig viel miliare Rinden- tuberkeL

Sehaf 68. In beiden Lungen zahlreiehe miliare und linsengrol~e vielfach zu pfennigstfiekgrollen Herden konfluierte Tuberkel, yon teilweise unregelm~iger, zackiger Begrenzung. Die starkste Entwicklung der tuberkul6sen tterde aueh bier in den dorsalen Abschnitten der L~mgen. Die B:erde stehen weniger dicht wie bei dem Schaf 55. In den Traeheobronehial- und Mediastinal-Lymphknoten m/~l~ig viel miliare graue KnStchen. M/~llig zahlreiche miliare Tuberkel der Nieren- rinde beiderseits.

Die Sehafe 67 u n d 69 und das m i t Sanoerys in und Serum behande l t e Schaf 66 wurden be i be f r ied igendem A] lgemeinzus tand 7 Mona te naeh d e r I n f e k t i o n getSbet und ze ig ten fo lgenden pa tho log i seh -ana tomischen Befund :

Schaf 66. Beide Lungen von zahh'eichen bis stecknadelkopfgroBen vorwiegend runden Tuberkeln durchsetzt. Ausgedehnte Pleuraschwielen an den dorsalen Abschnitten der Lungen. Reiehlieh verkMkte fiber hirsekorngro0e Herde in den Traeheobronchial- und Mediastinaldriisen, in geringerer Anzahl auch in den fibrigen Lymphknoten des K6rpers. Reichlieh miliare Tuberkel in den Nieren. Verkalkte Mflztuberkel.

Schaf 67. In beiden Lungen sp/~rliche miliare und kleinere graue Kn6tchen yon vorwiegend unregelm~Big zackiger Begrenzung. Mehrere verkalkte Herde in den groBen Lymphknoten der Lungen und des Mittelfellraums. Einzelne Miliar- tuberkel in Milz und Nieren.

Schaf 69. In beiden Lungeh m~Big zahlreiche, haupbsiiehlich miliare Tuberkel yon urrregelmaBiger Gestalt. Geringe Pleurasehwielen, besonders dorsal Mehrere verkalkte miliare Tuberkel in den Tracheobronehial- und ~Iediastinallymphdriisen. Einzelne verkalkte Miliartuberkel der Milz, sp~rliche Miliar~uberkel der Nieren.

W i t miissen wohl f i ir a11e diese 5 Sehafe annehmen , d a b die Tuber - kulose bei ihnen s t a t i o n a r geworden is t mi~ e iner mehr oder weniger deu~lichen Tendenz zur Hei lung . Die ana tomi sc he n Befunde s ind bei Sehaf 55 und 66 noch erhebl iche; das f/~llt besonders bei dem m i t Sano- c rys in und Se rum behande l t en Schaf 66 auf, weil b ier die T6 tung y o n der I n f ek t i on u n d E r k r a n k u n g u m viele Mona te g e t r e n n t ist . Der g~instige ana tomische Be fund bei den be iden Serumt ie ren Schaf 67 und Sehaf 69 i s t r ech t beach tenswer t .

Die Ergebnisse des Versuches 1 und 2 s ind in der nachfo lgenden Ta- belle noch e inmal kurz zusammenges te l l t .

Die Wirkung des Sanoerysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment. 717

Tabelle 9. Sanocryslnversuche an Scha/en. Infektion 1/2 o nag iv.

Beginn ~] ~ derBe-

~; hand- > I ~1 lung

II

Sanocrysinb ehandlun.g

1

3O

37

36 ,re

33 .T

34 IG.T

32 [5.T

55

Z6 70 - - ?1 72 ?3 37

38

39 - -

51 Sofo i2 Sofo i3 Sofo i4 Solo i6 9.T~ i7 13.T. i9 13.T ~0 9.TI 31 13.T. 32 9.T, 33 13.T, ~4 13.T; ~5 9.T~ 16 13.T~

!4 9.T~ '5 13.T~

Einzelgaben in cg pro 1 kg K6rper- ig.

gewieht cg

S, ~t

tr

~g

~g

1,0 1,0

0,2+0,05+0,05 0,3

0,2 O,2

0,05+0,05+0,05 0,15

1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 0,5 0,2 0,2

3,005+0,05+0,05 0,10 0,05+0,05+0,05 0,15

0,05+0,05 0,1 0,005+0,05+0,05 0,10 0,05+0,05+0,05 0,15 0,2+0,05+0,05 0,3 0,2+0,05+0,05 0,3

0,2+0,05 0,25 0,2+0,05+0,05 0,3

0,2+0,05 0,25

0,2+0,2 0,4 0,2+0,2 0.4

Neir Neir Neir

Ja Ja

Neit Neir Neir

Ja Ja

Ja Ja

E r ~ i g

Schwere, disseminierte Miliar- tuberkulose der Lungen

Get. naeh 50 Tg. Miliartbe. der Lungen mi~13igen Grades. Alte Mesenterialdriisentbc.

Get. naeh 10 Mon. Ausgedehntc Miliartbe. der Lungen

Gek nach 70 Tg. Miliartbc. der Lungen m~tBig hohen Grades

Sehwere, disseminierte Lungen- tuberkulose

Get. nach 70 Tg. Miliartbc. der Lungen maBig hohen Grades

Get. nach 3 Mon. Mi~l]ig sehwere, dissem. Miliartbe. der Lungen


Get. nach 7 Mon. Sehr geringe Miliartbc. der Lungen

Get. nach 3 Mon. M~tl]ig ausgedehnte Miliartbc. der Lungen

Get. nach 7 Mon. Sehr geringe ~Iiliartbc. der Lungen


Get. nach 7 Mon. Ausgedehnte Miliartbc. der Lungen

Schwere, disseminierte Lungen- tuberkulose


Aus den Versuchen an Schafen kann n u r d e r Schlul3 gezogen werden, daf~ unter den von uns gepriiften Bedingungen die Behandlung einer nicht schweren Tuberkulosei~/ektion der Scha/e mi~ Sanoery~in ohne Er]olg gewesen ist.

Dagegen ha t augenscheinlich die Behandlung mit Serum und zwar mi t Immunserum wie auch mit Normalpferdeserum auf den Verlauf der Tuberkulose einen gfinstigen Einflu2 gehabt. Mit Rficksieht auf die indi- viduellen Verschiedenheiten der natfirlichen Resistenz, auf die wir oben hingcwiesen haben, ist es wohl m6glich, daf~ dieser seheinbare Erfolg auf Zufall beruht.

Versuche durch Behandlung mit Normalserum die experimentelle Tuberkulose yon Sehafen zu beeinflussen, werden z. Zt. yon dem einen yon uns (Lange) fortgesetzt. Bis heute 1/il3t sich ein endgiiltiges Urteil fiber den Erfolg dieser Behandlung nicht abgeben.

Ergebnisse.

Die yon M6ltgaard als entwicklungshemmend fiir Tuberkelbacillen angegebene Konzentrat ion yon 1:100000 Sanocrysin konnte fiir be- s t immte Sthmme best~ttigt werden. Wie auch d~nische Autoren (0. Bang, Madsen) fanden, kann die entwicklungshemmende Konzentrat ion fiir andere TuberkelbacilIenst~mme weitgehend weehseln, nach Madsen tJis auf 1 : 25 (!) herabgehen. Eine bactericide Wirkung haben wit, wie auch M6llgaard bei einer Konzentrat ion von 1 : 1000 innerhalb yon 24 Stun- den fast v611ig vermi] t . Unsere Versuehe an Meersehweinchen und Ka- ninchen ergaben keine tteilwirkung des Sanocrysins.

Was die Versuche an grollen Tieren betrifft, auf Grund deren M~llgaard eine spezifisehe Heilwirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose angenommen hat, so geben unseres Erachtens weder seine Rinderversuche noch unsere an KdIbern and ~qcha/en angestellten Versuche .Bewelse da/iir. Die von M61lgaard benutzten Perlsuchtkulturen waren recht schwaeh virulent, und aueh die yon uns benutzte Kul tur war, wie der Vergleich mit zahlreichen frfiheren Versuchen an Rindern lehrt, keineswegs hochvirulent, wenn auch die Infekt ion bei unseren K'~lbern schwerer verlief als bei denen yon Mdillgaard. Von der Schwere der Infektion ist aber, wie sich das auch bei chemotherapeutischert Versuchen mig anderen Mittein gezeigt hat, die Empfindlichkeit der Tiere gegen Sanocrysin weitgehend abh~ngig; aus diesem Grunde haben wir wesentlioh kleinere Dosen des Mittels gegeben wie M6llgaard.

An sieh mag die Verwendung schwaeher Infektionen zu derartigen Versuchen bereehtigt und zweckm/~$ig sein; da aber dabei, wie sich bei M6Ugaards und unseren Versuchen gezeigt hat, auch die Kontrotl t iere nicht sicher tSdlich infiziert werden, sondern spontan die Infekt ion fiberwinden k6nnen, so treten unter solehen Bedingungen individuelle


Unterschiede in der nomnalen Resistenz der Tiers stark in den Vordergrund. D a d u r c h i s t die B e u r t e i l u n g de r E r g e b n i s s e sehr e r schwer t . W i r h a l t e n

es f i ir wahr sche in l i ch , d a b es in de r H a u p t s a c h e au f diese M o m e n t e zu-

r i i ckzu f i i h r en ist, w e n n sich in e i n z e l n e n V e r s u c h e n sowohl yon M611gaard wie y o n uns ein E r f o l g der S a n o c r y s i n b e h a n d l u n g zu ze igen schien .

Literaturverzeichnis. 1) Bang, Olu[, Zeitschr. f. Tuberkul. 45, 122. 1926. - - 3) Brucb und Gliick,

Mtinch. reed. Wochensehr. 1913, S. 57. - - 3) Deist, H., Beitr. z. Klin. d. Tuber- kul. 62, 658. 1926. - - 4) Feldt, A., Dtsch. reed. Wochenschr. 1913, S. 549. - - 5) ~'eldt, A., Berl. klin. Wochenschr. 1917, S. 1111. - - 6) Geinitz und Unger-Laisle, Dtsch. med. Wochensehr. 1917, S. 527. - - ~) Madsen, Th., und M6rch, The Measuring of Antitubercle Serum for the Sanoerysin Treatment. Kopenhagen 1925. - - a) MSUgaard, Holger. Chemotherapy of Tuberculosis. Kopenhagen 1924. - - 9) Spisss und Fddt, Dtseh. reed. Woehensehr. 1914, S. 579. - - 10) De Witt, CadweU und Leavell s. Wells, De Witt und Long, Chemistry of Tuberculosis, Baltimore 1923.

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Die Wirkung des Sanocrysins auf die Tuberkulose im Tierexperiment