5g. a3, Heft 3Big4: R. PROSIEGEL, K. STUttLFAUTH und k. ENGLHAtlDT-G6LKEL: Die Wirkung von Kohlenhydraten. 799 1. September 1955

SOHI~rJNGBAIYM, B~IX und I~REMPIEN vorbehal ten bleiben.

Literatur. ~ BAI~'rELHEII~INR, H., 11. ]:I. ]~t)CH~EISTE~: Capillaren und Interstitium. Stuttgart: Georg Thieme 1955.

OnFlr, K. :Kl in . Wsehr. 1954, 747. - - a B~RTEL~I~I~U~, H.,

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DIE W I R K U N G VON KOHLENHYDRATEN AUF DEN KALIUMSTOFFWECItSEL BEI GESUNDEN UND LEBERKRANKEN.

Von

1~. I)ROSIEGEL, K. STUHLFAUTH und A. ENGLtIARDT-G()LKEL. Aus der Mediziaischen Poliklinik der Universit~ l~iinchen (Direktor: Prof. Dr. W. S~TZ).

U n t e r den Ionen des extra- u n d intracelluli~ren R a u m s besitzt Ka l ium cine besonders groBe biologisehe Bedeu tung . Seit langem ist bekann t , dab Ka l ium- ionen a n den Vorgiingen des K o h l e n h y d r a t a b b a u s be- tei l igt sind. E ine groBc Zahl experimentel ler Unter - suehungen diente dazu, diese Zusammenh~nge zwi- schen K a l i u m trod Kohle~hydrats toffwechsel nigher zu analysieren.

1. Untersuchungen an isolierten Geweben. Versuche VERZ~RS an Hefezelten x spreehen flit eine Beteili-

gung der K~liumionen an der Glykogensynthese. Ergebnisse anderer Autoren stiitzen diese ttypothese. Nach F ~ ~ be- steht in der Leber ein ganz bestimmtes st6ehiometrisches Verh~Itnis zwisehen Kalium- und GlykogengehMt. WnL~g und T~Y~og a konnten exakte Zahlenbeziehungen zwischen Kalium und Kohlenhydraten aufstellen. Sie fanden ngmlieh, dab bei Einlagerung yon 1 l~iol Glucose in die Zelle 1 3Iol Kalium benStigt wird. Abet aueh flit den AblauI der Glykob-se nnd Atmung sind Kaliumionen erforderlieh. Ihxo~ a hat daa Einwandern der KMiumionen in die Gewebe wi~hrend dieser ]?rozesse an :Hirnschnitten quantitativ gemessen. Die KMium- aufnahme war bei der Atmung etwa doppelt so hoch als bei der Gtykolyse. Alle diese Beiunde sprecher~ d~ftir, dab die Teilnahme an der Glykogensynthese nicht die einzige Funktion der KMiumionen im Organismus ist, zeigen aber, dab sie immer deft geh/~uft zu linden sind, we Kohlenhydrate ver- mehrt ntilisiert, werden.

2. Untersuchungen am lebenden Organismus. Bewegungen des Serumkaliumspiegels, die den ]4nderungen

des Blutzuckers and der Kohtenhydrataufnahme durch die Zelle parallel gehen, sind mehrfaeh beschrieben worden. J~%ch Insulingaben kommt es zu einem AbfM1 von Ka]ium und anorganischem Phosphat im Bl:ut ~-°, dabei is~ die Kalium- ausseheidung nicht vermehrt, sondern eher herabgesetzt. Dunr und seine SchuIe haben diesen Insutineffekt sehr genau nntersucht ~°-~a. Sie beobaehteten, dal~ der Kalium~bfall nach Insulin nut dann zustande kommt, wenn gentigend Zacker zur Einschleusung in die Zelle zur Verftigung steht. Aus den Arbeiten amerikanischer Autoren - - besonders F ~ n ~ ~ ist bekannt, dal~ nach Infusionen hoher Dosen Glucose zusammen mit Insulin der Serumkaliumspiegel auch beim Menschen betr~chtlich ab~llt, und zwar im arteriellen Blut starker ats im venSsen ~. Die Autoren nehmen daher an, dab w£hrend der Kohlenhydratzu~uhr eine Einschleusung yon KMium in die inneren Organe stattfindet, w~thrend die peripheren Gewebe ihr Kalium ausschfitten, um einen kon- stanten Blutspiegel auffechtzuerhMten. Demnach seheint aueh im intakten Organismus in den Phasen der gesteigerten Kohlenhydratverwertung Ka]imn aus dem extracel]ul~ren Raum in die Zelle einzuwandern, um dort an bestimmten Prozessen des Kohlenhych-atstoffwechsels teilzunehmen.

Eigene Untersuchungen.

1. Problemstellung. Nach den Ergebnissen der vorl iegenden Unte r -

suchungen k a n n das Abs inken des Serumkal ium- spiege]s als MaB fiir die W a n d e r u n g der Ka l iumionen aus dem extracellul~iren R a u m in die Gewebe ange- sehen werden. Au~ diese Weise ]~J~t sich das Verhal ten

Klin. Wschr., 33. Jahrg.

des Ka l iums bei verschiedenen Stolfwechselprozessen auch beim Menschen auf einfache Weise priifen. Wi t ha be n uns n u n die Frage gestetlt, ob auch andere Zucker auger Glucose bei der Einschleusung von K a l i u m in die Zelle wirksam sind. Von besonderem Interesse ist hier die L~vulose, da sic hinsicht]ich AusmaB u n d Tempo der Verwer tung gegenfiber der Glucose Verschiedenheiten aufweist. Die Verwertung dcr L/~vulose erfolgt ausschlieBlich in der Lebcr, we sic durch ein spezifisches Fe rmen t sys t em - - eine Fruc tok inase - - rasch in F ruc tose - l -Phospha t ver- wandel t und dami t un tc r Umgehung der Stufe der Glucosephosphate schnell in die Glykolyse einge- schleust wird ~s, 17. Glucose folgt dagegen in der Leber gr613tenteils n ich t den normalen Stoffwechselwegen der A t m u n g und Glykolyse, da andere Reakt ionen , vor altem Oxydat ion zu Hexons/iure und nachfolgen- der A b b a u zu l~ibosephosphaten yon grSi~erer Be- deu tung zu sein scheinen~S-~L Dielntermedi~irprodukte Brenztraubens~iure u n d Citronens~ure steigen nach L~vulose ebenfMls raschcr u n d h6her an aIs nach Glucose ~% ~s. Demnach war es yon Interesse, auch das Verhal ten des Serumkal iums nach A nw endung diescs Zuckers beim Menschen zu beobachten.

2. Durchfi~hrung der Versuche. Im ersten Tell (~) der Untersuehungen wurden Glucose

und Fructose bei 12 gesunden Yersuehspersonen imlerhalb yon 4 rain in Dosen yon 0,25 g/kg intravenSs injiziert. Die venSsen Blutentnahmen erfolgten in der ersten Viertelstunde in Abstgnden yon 5 rain, weitere Abnahmen nach 30, 45, 75 lind 105 rain. ~Bei dieser yon STVXLFAUT]~ ~4 bereits beschrie- bench Versuchsanordnung werden auch die zeitlieh friihen Stoffweehselveri~nderungen nach Zuckerbelastung beriick- sichtigt.

In einer zweiten Versuchsreihe (b) ~arde die arteriovenSse Differenz im Verlauf einer lstiindigen Zuckerinfusion be- stimmt, 11 stoffwechselgesunde Versuehspersonen erhielten ztm~chst 25 cm a 40%ige Glucose bzw. Fructose rasch intra- ven5s injiziert. Dadurch wurde ein betrachtlieher Anstieg des Blutzuekerspiegels erreieht. AnschlieBend infundierten wir weitere 500 cm a einer 20%igen Glucose- bzw. Fructose- 16sung innerhMb yon 60 rain. Die Blutentnahmen erfolgten gleichzeitig aus der A. femoralis und der Cubitalvene in Ab- st~nden yon 20 rain. Dieselben Untersuchungen wurden an 10 Fatient~n mit chronisehen Leberparench~nsch~den dureh- gefiihrt. Die Gesamtreduktion bestimm~en wit naeh HAo~- DORN-JE~SE~, die Fructose nach ST6~ 2~, das anorganische Phosphat nach FlS~-SvB~ROW ~'6..

3, Methoditc der Kaliumbestimmung. I)a zu Beginn nnserer Untersuehungen ein Flammen-

photometer nicht zur Verffigung stand, ergab sich das Problem der Einriehtung einer a.nalytisch exakten und spezifisehen Kaliumbestimmung.

* Die ~essungen w~trden am Photometer Eppendorf vorgenommen. Fiir die ~berlassung dieses Gergts sind wit der Deutschen Forschungs- gemeinschaft zu Dank verpflichtet.

52a

800 R. PROSIEGEL, K. STUHLFAUT]=[ und A. E~TGL}{A~Dm-G6LKEL: Die Wirkung yon Kohlenhydraten. Kli~ische Woohcnsehrift

Die Fiillung mittels Na-CobaMlaex~nitrit (N%a[Co-N%]s) und Titration mit Permanganat naeh K ~ A ~ und TISDaLLa~, eS, ~ hat naeh Angaben yon H~DOl~SY und gvca s° eine Fehler- breite yon mindestens 2 rag- %. Die Fehler sind dabei einmal dutch die untersehiedliehe Zusammensetzung des KMium-Na- Cobaltkomplexes, aber im wesentliehen dutch die Selbst- oxydation des Perm~nganats ~, ~ und das Auftreten yon Ammoniak in sieh zersetzenden Seren as, das ebenfaIls mit dem Kobaltsalz reggiert, bedingt. Diese Fehler lassen sieh dutch eine Modifikation der Methode aussehMten. Naeh R~DPAPOI~T s~ wird die Permanganattitration..dureh Titration mit Cerisulfat (Ce(SO~)2) ersetzt, dessen Ubersehul~ jodo- metriseh bestimmt wird. Eventuell auftretendes Ammoniak

7 8 0 1 ~

L~ , ~ o ~ ~ alucose

g e o ~ Go

720

r,5 ~

< 60

4OT~ I

rng%

° \ ~6,o <

~'° o s ~o g

Gizcose

_2___i

30 q5 min 75 Abb, 1.

einer mittleren Streuung der Einzelwerte yon 0,81% und einem mittleren Fehler yon 0,33%. Daraus ergibt sieh, d~l] die Genauigkeit der Ilammenphotometrischen und der ehemisehen Analyse dieselbe war, jedoeh liegt der Vorteil der II~mmen- photometrisehen Analyse in ihrer rascheren und einfaeheren Durchftthrung.

Ergebnisse.

1. Normalper8onen.

a) Die ers te Versuchsreihe mi t einer ku rzdaue rnden in t raven6sen I n j e k t i o n yon Glucose und F ruc tose ergab t ro tz E inha l t ung exakte r , g]eichmggiger Ver-

~2L ~

Fructose

7~

~-~-~ Leberkranke

16

7 q ~

Abb. 2.

suchsbedingungen ke in kons tan tes Verha l t en des venSsen Serum- ka]iums. I n der Mehrzahl der Fgl le ~and sieh n~ch I n j e k t i o n be ider Zucker innerha lb der e rs ten 10 bis 15 rain ein Ka l iumuns t i eg . Es fiel auf, dug er mi t dem AbfM1 des Se rumphospha t s ungefghr para l le l

n~g%

70,o_[_ I 6esunde ]

b ~- [ LeberkrankeI

COL r

A b b . 3.

Abb. 1. ~it telwertc der Blutzucker- und Phosphatbestimmungeu bei 12 Gesunden nach Injektion yon GIucose bzw. Fructose (0,25 g/kg in 4 min injiziert).

Abb. 2. IY[ittelwerte der Serumkaliurabestimmungen nach Glucose-bzw. Fructoseinfusionen bei 11 Gesunden und 10 LeberM'anken (Anfangsdosis: 16 g als 40%ige L6sung, dann 1O0 g 20%ige LSsuag innerhalb 1 Std). • i m venSsen Blur, o im arteriellen Blur.

Abb. 3. Mittelwerte der Blutphosphatbestimmungen nach Glucose- bzw. Fructoseinfusionen bei 11 Gesunden und 10 Leberkranken (Anfangsdosis: 16 g Glucose bzw. Fructose als 40%ige LSsung, dann 100 g Glucose bzw. Fructose als 20%ige LSsuug innerhalb yon 60 rain).

• i m ¥en6sea Blut, o im arteriellea ]~lut.

lggt sieh dureh Verasehung beseitigen. Untersehiede in der Zusammensetzung des Komplexsalzes treten nieht in das End- ergebnis ein, wenn man naeh ROmmK und D o 9 ~ a5 die Kaliumwerte mit Hilfe eines empirisehen Faktors, der sieh aus der KaliumvergMehsl6sung nnd den Korrektionsfaktoren der TitrationslSsungen ergibt, berechnet. Naeh unseren Er- fahrungen beruht ein sehwerwiegender Fehler in der hohen L6sliehkeit des Niedersehlags in Wasser, so dal] beim Waschen ein Tell verloren geht. Man kann die LSsliehkeit betrgehtlieh herabsetzen, wenn man naeh SelEa a6 steigende Konzen- trationen Alkohol zum Wasehen verwendet. Eine eolorime- trisehe Bestimmung des Komplexs~lzes lieferte keine so einheitliehen Ergebnisse, wie die Titration.

Reihenversuehe mit 5--10Ans/~tzen desselben Serums ergaben eine durehschnittliehe Abweiehung der Einzelwerte veto Mittelwert yon 0,79% nnd einen mittleren Fehler des Versuehs yon 0,26%.

Die sparer durchgeliihrten flammenphotometrisehen Ana- lysen wurden mit dem Flammenphotometer der Fa. Zeiss, Jena,~usgefiihrt, dessert Zusatzgergte naeh Vorsehlggen yon HEGEltlANN, CAIlVIANN und ZOEr~LX]~ 3~ modifiziert worden waren. Wit arbeiten n~eh dem yon HEGE~ANN und PFA]38s entwickelten l~elatiwerfahren, d~s auf Anwendung einer Bezugsl6snng yon bestimmtem KaliumgehMt beruht. Mit dem Logarithmus des Verhaltnisses yon Analysenwert und Wert der BezugslSsung wird an einer ebenso gewonnenen Eichkurve abgelesen, l i t diesem Verfahren lassen sich alle Fehlerquellen, die dureh Inkonstanz der Arbeitsbedingungen am Flammenphotometer bedingt sind, ~uI einfaehe Weise ausschaltera Die Genauigkeit des Verfahrens ergab sich ans

ging. E in Teil der K u r v e n zeigte jedoch vUllig ~bweichende Ergebnisse , mi t zum Tefi fief era Abs inken des Kal iumspiege ls und nachfo lgendem Wiederans t i eg . W~hrend sieh Unte rsch iede hinsicht- l ich des Verlaufs der K a l i u m k u r v e n nach Glucose- und Fructosebelas tu i~gen n ich t nachweisen l iegen, zeigten die Blutzucker . und P h o s p h a t k u r v e n den berei ts f r i iher beschr iebenen charak te r i s t i schen Verlauf sg, ~0 Der Abfa l l des B l u t p h o s p h a t s erfolgt nach F r u c t o s e raseher als nach Glucose, der t iefs te P u n k t is t bei F ruc tose nach 15 rain, der Ausgangswer t nach 45 rain er re icht . N a c h Glucose f inder sich ein geringerer, aber lgnger anha l t ende r Phospha t ab fa l l m i t l~i ickkehr zum Ausgangspunk t nach 175 rain. Der Gipfel des BIu tzuckerans t iegs l iegt nach F ruc tose deut l ich nied- t iger als nach Glucose (Abb. 1).

b) I n unseren Dauer infus ionsversuchen fanden wir im argeriellen Blur e inen deut l ichen Xa l ium- abfall , der wel t ausgeprggte r war als im ven6sen. Naeh F r u e t o s e b e l a s t u n g e n k a n n m a n sogar yon e incm r ich t igen K a l i u m s t u r z sprechen (Abb. 2). Der ar te- rielle KMiumspiege l fiel im Lauf der Infus ion auf W e r t e ab, die e twa ~ rag-%, m a x i m a l 8 mg-% un te r dem Ausgangswer t lagen.

Jg. 33, t teI t 33]34 R . P!~OSIEGEL, K . STUHLFAUTK u n d A. ENGLt~ARDT-G6LKEL: D i e W i r k u n g y o n I ( o h l e n h y d r a t e n . 8 0 1 1. September 1955

Mit dem Abfa]l des Kaliums nahm die arteriovenSse Differenz zu, besonders dadurch, dab anscheinend die peripheren Gewebe die starke arterielle Kalium- senkung fiberschieBend kompensieren, so dab das venSse Kalium ansteigt. Nach Fructose ist dieser Effekt welt deutlicher als nach Glucose. Der Unter- schied ist signifikant (SD ~ 1,0). Dies wiirde, werm wir die Hypothese yon FARn]~a unseren Versuchen zugrundelegen, bedeuten, dab unter Fructose die inneren Organe, besonders die Leber, welt mehr Kalium aufnehmen als dies nach Glucose der Fall ist. Dementsprechend fallt auch das anorganische Phos- phat naeh Fructose welt starker und rascher als nach Glucose (Abb. 3). Jedoch treten weder bei Glucose- noch bei Fructoseinfusionen arterioven5se Differenzen im Phosphatspiegel auf. Es fallt auf, dab der Gesamt- blutzuckerspiegel nach Fructose wcsenthch weniger ansteigt als nach Glucose, eine Beobachtung, die sowohl nach intravenSsen Injektionen wie nach Infusionen mehrfach beschrieben wurde 41-4~. Aller- dings kann diese Tatsache hier nicht auf eine Be- schleunigung der Glucoseverwertung durch die rasche Fructoseverbrennung (S~r~AUT~2a, as) zurfickzuffihren sein, denn der rechnerisch er- mittelte Abfall der Blutglucose nach Injektion hoher Fructosedosen 24 tritt nach langsamer In- fusion nicht auf.

Nach Untersuchungen yon W]~cHs~L~v~ und Mitarbeitern a~, die die Stoffwechselwege der Fruc- tose im Organismus eingehend untersucht haben, nehmen auBer den Abdominalorganen auch die peripheren Gewebe an der Yerwertung der Fructose groBen Anteil. Aui Grund yon Fructoseanalysen der Skeletmuskulatur nahmen sie an, dab diese im Gegensatz zur Glucose die Zellmembran in freier Form passieren kann. Damit kSnnte eine wesentliehe Ursache ffir ihr rascheres Verschwin- den aus der Blutbahn geklart sein.

2. Leberlcranke.

l0 Leberkranke mit den verschiedensten hepa- tischen Krankheitsbildern wurden auf dieselbe Weise belastet. Es handelte sich um Pracirrhosen, Cirrhosen, Pigmentcirrhosen und chronische Hepatitiden. Bei 6 yon ihnen war die Diagnose bioptisch gesichert.

Alle diese Patienten zeigten bezfiglich des Serum- kaliums ein yon den normalen Befunden abweichendes Verhalten. Der Abfall des Kaliums nach Fructose war um etwa die Halfte geringer als bei den Gesunden (Abb. 4), dementsprechend auch der Abfall des an- organischen Phosphats (Abb. 3), d.h. sowohl die Phosphatauinahme wie die Einschleusung yon Kalium in die Zelle waren herabgesetzt. :Nach Glucosegaben war bereits beim Gesunden der Effekt nicht sehr aus. gepragt, so da~ sich nach Glucose signifikante Unter- schiede zwischen Iqormalen und Leberh'anken nicht nachweisen lieBen. Dagegen ]agen nach Glucose die Blutzuckerwerte bei Leberkranken deutlich hSher als bei Normalen, ein Effekt, der bereits mehffach be- schrieben wurde. Unterschiede der Phosphorylierung undKaliumaufnahme bei Gesunden und Leberkranken lieBen sich nach Glucoseinfusionen nicht deutlich nachweisen. Interessant ist, dab sich an Hand der Blutzuekerkurven eine StSrung der Fruktoseein- schleusung nicht zeigen lieB.

Klin. ~'schr., 33. Jahrg.

Diskussion der Ergebnisse. Der Verlauf der Serumkaliumkurven zeigt, dal3

nach intraven5sen Fructoseinfusionen das arterielle Blur einen noch st~irkeren Kaliumabfall aufweist als das venSse. Dies bedeutet, dab beim DurchfluB durch die inneren Organe erhebliche Kaliummengen ent- nommen werden, wahrend die Peripherie Kalium ab- gibt. F A ~ und Mitarbeiter ~5 konnten durch Ka- theterisierung der Vena hepatica zeigen, dab dort wahrend der Glucose-Insulininfusionen der Kalium- spiegel welt niedriger liegt als im peripheren Blur. Diese Versuche sprechen dafiir, dab ein groBer Tell des aus dem Blur verschwundenen Kaliums in der Leber festgehalten wird. DaB eine Mehrausscheidung yon Kalium wahrend der hochdosierten Glucose- infusionen nicht Ursache des Abfalls des Serum- kaliums ist, konnten sie ebenfalls experimentell be- legen. Ein Anstieg der Kaliumausscheidung als Folge

r~j~ 5

7

T K

Kal/umvverfe nach _Tnfus/'on yon :

Glucose

- @ o@ooo . _ - - ~ . . . . .

- - - - -~o - ~ - - - - - -

;- - ° ' 0 - ~-6" . . . . @

Frucfose

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Glucose

• ~oo. "' tr~o-~ . . . .

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Frucfose

00@00 --@

O - - o - ; ~ - . . . .

Leber k rcznke Abb. 4. Glucose- und Fructoseinfusionen bei 11 Gesunden und 10 Leberkrankcn. Dosierung wie Abb. 1 und 2. o Einzelwerte des tiefsten Kaliumabfalls im arteriellen Blut. * Einzelwerte des tiefsten KaliumabfaIls im venSsen Blur (als nifferenz zwischen Ausgangswert und tiefstem wiihrend der Belastung erzieltem Weft in rag-%). - - Aus den Einzelwerten gewonnene )Iittelwerte

im arteriellen Blur; - - - - - - mittlere Abweichung der Einzelwerte yore Yiittelwert im arteriellen Blur.

der Kohlenhydratinfusionen konnte namlich wahrend der ganzen Versuchsdauer nicht nachgewiesen werden. Es ist daher wahrscheinlich, dab auch in unserem Fall der betrachtliche Abfall des Serumkaliums durch ein EinstrSmen yon Kaliumionen in die Leber hervor- gerufen ist.

Alle Versuche, die Ursache dieser Kaliumverschie- bungen wahrend der Kohlenhydratverwertung zu klaren, mfissen vorerst den Charakter einer Hypothese behalten. Nach den neuestcn Kenntnissen des Elektro- lytstoffwechsels sind mehrere Erk]arungen mSglich. V ~ z ~ dachte an die Bildung eines Kalium-Hexose- Phosphatkomplexes, die im Laufe der Glykogenese stattfindet, tteute weiB man, dab Kalium dariiber hinaus als Kata]ysator an vielen enzymatischen Reak- tionen teilnimmt und dabei in Form eines Ka]ium- Enzym-Substratkomplexes in die Reaktion eintritt. Solche kaliumabhangige Enzymsysteme sind die Phosphohexokinase 5° und die Phosphobrenztrauben- saureferase 51, 5~, welter das sog. ,,malic Encym" 53 und die Aldehyddehydrase der tte~czellen 5~, sowie En- zyme der Fettsaureoxydation 55. Das acetataktivie- rende Enzym aus Leber und I-Iefe, das die Bildung yon aktivierter Essigsaure in Gegenwart yon ATP katalysiert, braucht ebenfalls Kaliumionen% Daher kann die :Bildung yon Citronensaure und damit die Endoxydation der Kohlenhydrate im Krebscyclus ohne Kalium nicht stattfinden (Schema 1). Es ware

52b

80 ~ 1%. P~OS~GEL, K. S~v]~i~b-r~ und A. ENaL~n~T-G6LKEL: Die Wfl-kung yon Kohlenhydraten. Klinische Wochenschrift~

nun d e n k b a r , dab be i ges te iger ter K o h l e n h y d r a t - o x y d a t i o n durch B i n d u n g yon K a l i u m an das E n z y m - eiweiB en t sp rechend d e m Gleichgewicht wel te r ~reie K a l i u m i o n e n in die Zelle e ins t rSmen. D a abe t die E n z y m . S u b s t r a t b i n d u n g rasch wieder dissozi ier t , i s t es fraglich, ob durch solche l%eaktionen grSBere Ver- sch iebungen des Ionengle ichgewich ts hervorgerufen werden k6nnen .

Das e igent l iche P r o b l e m des Vorgangs l iegt wahr- scheint ich a n e iner a n d e r e n Stelle. Es is t das gemein- same P r o b l e m al ler se lek t iven Dureh t r i t t svorg~nge , zu dencn das E i n d r i n g e n y o n K a l i u m i o n e n in die Zelle gchSrt . D a der K a l i u m g e h a l t der Zelle bere i t s un t e r phys io logischen Bed ingungen 25real hSher l iegt als de r de r AuBenfifissigkeit , k a n n dieser ProzeB n i ch t spon t an ab laufen - - er is t a n energie l iefernde Stoff- weehselprozesse gebunden . Energiere iehe Subs t r a t e , vor a l l em P h o s p h a t b i n d u n g e n , wie A T P u n d Phos- phok rea t i n , sollen nach neueren Theor ien als sog. , ,Caxr iersubs tanzen" a m I o n e n t r a n s p o r t d u t c h d ie Ze i lmembran d i r ek t be te i l ig t sein ~v. Sie ermSgl ichen deren H e b u n g y o n e inem niedr igeren auf ein hSheres Ene rg i epo ten t i a l . Solche energiereiche P h o s p h a t e werden im Ab lau f der K o h l e n h y d r a t v c r w e r t u n g in re ichl ichem MaB gebi ldet . Der Ab lau f s~mtl icher o x y d a t i v e n I~eakt ionen der Glykolyse und der At - mung is t nEmlich mi t eincr ~be r f f i h rung yon anorga- n ischem P h o s p h a t in organisehe Bindungen , vor a t lem A T P , gekoppe l t . Dieser Vorgang i s t als oxy- d a t i v e Phosphory l i e rung beka rmt . Der s tErkere Phos- p h a t a b f a l l u n d die v e r m e h r t e K&liumeinscMeusung nach F r u c t o s e warden , wenn m a n die obengenann te I t y p o t h c s e zugrunde legt, d emnach einer v e r m e h r t e n Anb i ldung energiereicher Phospha t e s t e r cntsprechen.

I n der gesch~digten Leber scheint die Vercs te rung des P h o s p h a t s und d a m i t gleichzeit ig die Einsehleusung des K a l i u m in die Zelle ges tSr t zu sein. DaB nach F ruc tose im Gegensa tz zur Glucose ein, wenn aueh ger ingerer Abfa t l yon K a l i u m u n d P h o s p h a t zu beob- ach ten ist , spr ich t dafi i r , d a b dieser Zucke r noch geeignet ist , d ie Ene rg i eanb i ldung der e r k r a n k t e n Leber zu steigern. Glucose dagegen seheint in der gcsch~digten Leber keine deu t l i chcn Stoffweehsel- effekte mehr hervorzurufen .

Zusammen/assung. 1. Bei Stoffwechselgesunden und L e b e r k r a n k e n wurde der E inf lug yon Glucose u n d F r u c t o s e auf den Se rumka l ium- u n d B l u t p h o s p h a t - spiegel un t e r such t . Es wurden 2Ver suchs r e ihen durchgef i ih r t . I m e r s ten Teil de r Un te r suchungen wurden Glucose u n d Fruct~)se bei 13 gesunden Ver- suchspersonen in Dosen yon 0,25 g/kg innerha tb yon

rain in t ravenSs in j iz ier t . I n einer zwei ten Versuchs- ano rdnung wurde bei 11 Gesunden u n d 1 0 L e b e r - k r a n k e n die ar ter iovenSse Kal iumdi f fe renz wi~hrend einer l s t f iud igen In fus ion yon Glucose bzw. F ruc tose un te r such t .

2. Bei der e rs ten Unte rsuchungsre ihe ( int ravenSse [n jek t ion) f anden sich die b e k a n n t e n typ i schen Ver- ande rungen des Blu tzucker - u n d Phospha tsp iege ls . Das anorganische PhosphaV fie1 nach F r u c t o s e rascher und t iefer als nach Glucose, auch die Spi tze des Blu t - zuckerans t iegs er re ichte nach F ruc tose n iedr igere W e r t e als nacb Glucose. Der Serumkal iumspiege l verh ie l t sich jcdoch v511ig uneinhei thch .

3. W a h r e n d der l s t f ind igen Infus ion k a m es, wenn F r n k t o s e gegeben wurde, zu e inem ausgep rag t en Ab- fall des a r te r ie l len Serumkal iumspiegels auf W e r t e d ie e twa 4 m g - % , bis m a x i m a l 8 rag-% un te r dem Aus- gangswer t lagen. Die ar ter iovenSse Diffcrenz n a h m zu. Der K a l i u m a b f a l l nach Glucose war wesent l ich ger inger . Das anorganische P h o s p h a t fiel auch h ie r u n t e r F ruc tose rascher und s t a rke r als u n t e r Glucose. Ar te r ioven6se Differenzen des Phosph~ t - spiegels fehl ten .

4. Bei L e b e r k r a n k e n war der Kal ium~bfaI1 nach F ruc tose u m e twa die t t a l f t e ger inger als bei Ge- sunden, dcmen t sp rechend auch die A b n a h m e des Phospha t s . Die Ver£nderungen u n t c r Glucose waren so wenig ausgepragt , dab sich s ign i f ikan te Un te r - schiede zwischen Gcsunden u n d L c b e r k r a n k e n n i ch t nachweisen liel]en.

5. Die sich aus d i e s e l B e o b a c h t u n g e n e rgebenden Schlfisse werden besonders h ins icht l ich der Ka l i um- speicherung in den Zellen und s e l l e r Verschiebung aus den pe r iphe ren Geweben in die Leber d i sku t ie r t .

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BESTEHEN BEZIEHUN6EN ZWISCIIE~ DER H()HE DER ISONICOTINSXUREHYDRAZID- AUSSCIIEIDUNG UND DE~I THERAPEUTISCHEN BEIIANDLUNGSERGEBNIS?

Von R. B6~IClCV~ und E.-H. ORLOWSKI.

Aus d e m T u b e r k u l o s e - F o r s c h u a g s i n s t i t u t B ors te l , I n s t i t n t fill' experimenteiJe Biologic u n d Medizin (D i r ek to r : P ro fesso r Dr. Dr. E. FREERKSE~).

Mit geeigneten chemischen und mikrobiologischen Isoniazidbestimmungsmethoden durchgefiihrte Unter- suchungen fiber die Wieder&nsscheidung des Iso- niazids durch die Niere beim Menschen haben ergeben, ds~ nur ein geringer Tell des ver~breichten Isonia, zids dan menschliehen Org~nismus in unvergnderter Form p~ssiert. Der fiberwiegende Tell ~drd im mensch- lichen Orgznismus zu tuberkulost&tisch unwirks~men Verbindungen urn- bzw. ~bgebsut. Hierbei handel~ es sich n~ch B6~ICKS und R~IF im wesentliehen um Isonicotins~ure (20--30% dos ordinierten Isoniazids) und um tuberkulostatisch unw~rksames, gebundenes Isoniazid (bis zu 67%). CVT~E~TSOS, IR]~LA~D und WOLFF wiesen im Ur ina l s tuberkulostatisch unwirk- same Umwandlungsprodukte dos Isoniazids neben Isonico~ins~nre Isonicotinoylglyein n~ch, I - I g a ~ s nnd Mitarbeiter Acetyl-Isozficotins~urehydrazid.

W~hrend das Ausma,13 des enzymatisehen Abbanes des Isonia~zids far d~s Einzelindividuum eine au~er- ordentlich konstan~e, chgrakteris~ische Gr59e dar- stellt, sind da,gegen bei verschiedenen Individuen zum Teit be~rgehtliche Unterschiede ~eststelIbar (BSNICKE, HVG~ES u. ~.). Personen mit gro!~em Isoniazidabbau weisen einen niedrigen Isoni~zidblutspiegel auf. Um- gekehrt t reten bei Personen mit geringerem Isoniuzid- ~bb~u entspreehend hShere Isoniazidkonzentr&tionen im Blur bzw. Gewebe ~uf.

HvGnss und Mitarbeiter haben zwischen dem Anftreten der peripheren Neuritis w~hrend der Iso- niazidbehandlung nnd dem yon Mensch zu Menseh unterschiedlichen Abb~uvermSgen des Isoniazids enge Beziehungen gefunden. Es liegt, n~he, fiir das unter- schiedliche Ansprechen Lungen~uberkul6ser auf die Beh~ndlnng mi~ Isoniszid die gleiche Ursache zu vermuten. Wir haben diese Fr~ge ~n 40 Lungen- ~uberkutSsen untersucht.

Die Best immung der INH-Ausscheidung im 24 Std- H a m erfolgte mit der van B6~ICX~ angegebenen mikrobiologischen Methode. Es lagen uns zungchst Untersuchungsergebnisse ~n 21Kranken vor, bei denen wit wegen einer anderen Fragestellung die Best immung der INH-Ausscheidung durchgefiihrt haben (O~LowsxI). Zur Beurteilung des Behandlungs- ergebnisses erscheint es notwendig, die Art des Krank- heitsprozesses zu berfieksichtigen. Wit h~ben hierzu die yon B ~ : ~ vorgeschIagene Einteilung herange- zogen:

A - - c h r o r d s e h e mehr oder minder stationare kavern6se Tuberkulose (produktiv, cirrho~isch, indu- rativ), Asylf~lle.

AB ~-- frischer Schub einer vorher inaktiven oder stationgren Tuberkulose.

Klin. Wschr., 33. Jahrg.

B -----frische, exsudative Tuberkulose (ohne Rfick- sicht auf die Ansdehnung) mit und ohne HShlen- bfldung.

Da auf Grund allgemeiner Erfahrungen A-F~Ile eine wesentliche Beeinflussung nur setten zu zeigen pftegen, haben ~dr sie nut in begrenztem Umfang zur Auswertung herangezogen. Als Therapieversager be- zeiehnen wir die unter INH-Beh~ndlung unver~ndert gebliebenen oder verschlechter~en t)rozesse. Die Sensibilitiitsverhiiltnisse der aus dem Sputum ge- zfichteten Tuberkelbakterien gegen I N I t h~ben wir in der letzten Spalte angeffigt.

Tsbelle 1. Behandlungsergebnis und INH-Ausscheidung im Ham.

Sensibilit~t :Ergebnis gegen I N H

unver~ndert sensibet RegreB sensibel

unverander~ resisten~ nnverandert negativ

RegreI~ sensibel unvergnder~ sensibel

Regrei~ sensibel unver~ndert resistent

Regrel3 sensibel Regre~ sensibel

unvergndert sensibel unver~ndert : sensibe] unverander~ resistent

RegreI3 sensibel unverander~ sensibel unver~ndert sensibel unvergndert sensibel nnver~ndert sensibeI auverandert sensibel unvergnder~ sensibel

Regrel3 negativ

Aus Tabelle 1 ]assen sich Werte entnehmen, die bei einer Dosierung yon 10 mg/kg (Nr. 1--8) und 4 mg/kg K6rpergewicht (Nr. 9--21) gefunden wurden. Bei einer Dosierung yon 10 mg/kg be~rug die durehschnitt- liche Ausscheidung 13,1% (Grenzwert : 3,3 und 26,5% ). Von den sieben in dieser Gruppe aufgefiihrten AB- F~llen wiesen die drei gebesserten eine durchschnit~- liehe INH-Ausseheidung yon 8,7 % atff, bei 4 Therapie- versagern betrug sie 15,2%. Von der 2. Gruppe, die

mg/kg I N H erhielt, lag die durchsehni~t]iche Aus- scheidung bei 11,6%. Alle 4 AB- bzw. B-Falle zeigtHn einen Regret~ bei durehschnittlichen Ausscheidungs- werten yon 10,8%. Hinsichtlieh der Sensibilitgts- i~nderungen fanden sich keine Beziehungen.

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