Direct Oral Anticoagulants (DOACs) :

Il trattamento delle complicanze emorragiche

Workshop F.C.S.A

Milano 29 Maggio 2015

Tiraferri Eros U.O. Cardiologia

Direttore Dr. G.Piovaccari Centro Emostasi e Trombosi

Rimini

Oral Anticoagulants

La terapia anticoagulante orale con antagonisti della Vitamina K riduce di oltre il 90 % la recidiva di

Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60% (fino all’80-85% con TTR >80%) il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale

2010: 8.8 million adults with A.F 2060 : 17.9 million adults with AF

Krijthe B P et al. Eur Heart J 2013;34:2746-2751

La Terapia Anticoagulante

tromboembolismo sanguinamento

Intensità della terapia anticoagulante

Inci

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Deprimere in modo controllato e reversibile la coagulabilità del sangue per ottenere la massima protezione possibile dagli eventi tromboembolici pagando il minor prezzo possibile in termine di rischio emorragico….indipendentemente dal tipo di farmaco usato

Risk Factors for Recurrent Spontaneous Epistaxis Victor Abrich, Mayo Clin Proc. 2014

Complimentary and alternative medicine use among patients starting Warfarin (Ramsay N.A et al. Br.J.Haemat 2005)

631 pts. 99 (58% of all CAM user) were taking a CAM that could interact with Warfarin

New anticoagulants : a concise review Baumann L.M et al J. Trauma Acute Care Surg 2012 (modified)

Edoxaban

Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana)

Pradaxa

New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: impact of study design,double counting and unexpected findings on interpretation of study results and

conclusions . Chan N.C. et al. Thromb Haemost 5/2014

Dabigatran 150 mg bid , Rivaroxaban and Edoxaban 60 mg daily increased the risk of major gastrointestinal bleeding

All four NOACS were associated with lower rates of fatal bleeding which was statistically significant for all regimens except dabigatran 150 bid

Direct-Acting Oral Anticoagulants The Brain Gets a Break (Editorial )

Robert G. Hart, et al Jama Neurology 2013 “ Novel oral anticoagulants are uniformly associated with an overall reduced risk of ICH when used for stroke prevention in atrial fibrillation. Any of the currently available NOACs can be considered first line for patients at high risk for ICH” Chatterje et al Jama Neurology 2013

We enrolled 267 patients (163 male, median age 73.9 years) who had received VKA anticoagulation after an ICH event. During the total period of follow-up (778 patient-years), ICH recurred in 20 patients (7.5%; rate 2.56 3 100 patient-years) at a median time of 16.5 months, and was fatal in 5 patients (25%; rate 0.4 3 100 patient-years). Male sex, hypertension, prosthetic valves, previous ischemic stroke, renal failure, cancer, and spontaneous events were associated with the risk of recurrence, though none of them in isolation reached statistical significance. More than one-third of spontaneous recurrences occurred in patients with a posttraumatic index event.

Recurrence of ICH after resumption of anticoagulation with VK Antagonist . CHIRONE Study (Poli D . et al. Neurology 2014)

Estimating the long-term costs of Ischemic and Hemorhagic stroke for australia .New evidence derived from the North- East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS)

Cadilhasc D.A et al Stroke 2009)

$ australiano: 1.36 $ americano : (74000 euro)

Inibitori del IIa (Dabigatran) Inibitori del Xa (Rivaroxaban-Apixaban)

• Attualmente non sono disponibili farmaci o prodotti che possano antagonizzare né gli inibitori del IIa né del Xa con la stessa efficacia dimostrata da PCC + Vitamina k nei confronti degli antagonisti della Vitamina k (cosiddetto “antidoto”)

• La sospensione del trattamento normalizza l’emostasi in 24 ore (con normale funzione renale) dipendentemente dal famaco in uso.

Agenti emostatici Aspecifici

• Plasma • Fattore VIIattivato ricombinante • Concentrati attivati del complesso protrombinico (FEIBA) • Concentrato del Complesso Protrombinico a 3 o 4 fattori (non attivati) • Acido Tranexamico • Dialisi

Documento della Regione E.Romagna

Plasma • Nessun razionale al suo uso, peraltro inefficace per la scarsissima quantità

di trombina presente nel plasma fresco congelato. Non ci sono studi di efficacia .

• Il sovraccarico di volume, il rischio severo di ARDS, la coagulopatia da diluizione, le reazioni allergiche, il rischio di trasmissione di malattie infettive (nel plasma non Visus –inattivato) sono effetti avversi severi e potenzialmente fatali che sconsigliano tale trattamento se considerata la inefficacia nel ripristino di una normale attività emostatica

Il GdL non raccomanda l’uso del Fattore VII ricombinante (rFVIIa) per antagonizzare l’effetto dei NAO perché non è registrato per tale indicazione, perché negli studi su modelli animali non si è dimostrato efficace nel ridurre l’espansione dell’ematoma cerebrale dopo pretrattamento con Dabigatran [Godier A et al 2012] e per l’alta incidenza di trombosi arteriose negli studi che ne hanno valutato l’uso nei pazienti non-emofilici [Simpson E et al. 2012].

Fattore VII ricombinante

Concentrati del Complesso Protrombinico • Pur consapevole di limiti metodologici, il GdL ritiene di poter suggerire

l’utilizzo dei PCC per il trattamento delle emorragie maggiori a rischio di vita in corso di trattamento con NAO, sulla base dei dati fisiopatologici che sembrano suggerire una loro possibile efficacia nel contrastare l’effetto anticoagulante di tali farmaci, e sulla base delle indicazioni delle più recenti LG. (Dose 25-50 /UI/Kg )

• Il GdL non ritiene vi siano evidenze sufficienti per dare indicazioni sul tipo di PCC da preferire (a 3 o 4 componenti).

Il GdL suggerisce di utilizzare i Concentrati del Complesso Protrombinico attivati

(aPCC, FEIBA®) solo in caso di emorragia a rischio di vita persistente nonostante tutte le misure di trattamento suggerite, compreso l’uso dei Concentrati del Complesso Protrombinico non attivati. Il dosaggio suggerito per i PCC e per l’APCC è desunto dai dati ottenuti in studi su parametri di laboratorio su volontari sani [Eerenberg ES et al. 2011] e da alcune esperienze cliniche riportate in letteratura [Schulman S et al.2013]. Dose : 50 UI/Kg

FEIBA Concentrati del Complesso protrombinico attivati

Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrate (PCCs) : what is there evidence ?

Dickneite G et al Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)

Reversing the new oral anticoagulants with Prothrombin Complex Concentrate (PCCs) : what is the evidence ?

Dickneite G et al .Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)

Dialisi (solo per Dabigatran) • Basso legame di Dabigatran con le proteine plasmatiche (solo il 35% ha un legame con

albumina) la dialisi con carbone attivato può rimuovere il 60% dei Dabigatran in 4 ore mentre

• Priva di efficacia nei pazienti in Rivaroxaban e Apixaban per il loro legame all’albumina) .

• La procedura è complessa , necessita di un catetere venoso centrale (femorale eco-guidato ) ma è tecnicamente possibile , centralizzando il paziente in

strutture in cui è possibile un trattamento emodialitico in urgenza ed in cui il percorso è già stabilito.

• Il trattamento dialitico in emergenza rappresenta attualmente l’unica efficace possibilità di ripristinare una sufficiente emostasi nel paziente con emorragia critica in trattamento con Dabigatran

Effective eliminationof Dabigatran by hemodialysis: a fase 1 single centre study In patients with end stage renal disease. (7 pts) Khadzhynov D. et al. Thrombosis and Haemostasis 2013

Trasfusione vs alternative treatment modalities in acute bleeding: a systematic review

Heier H.E et al. Acta Anaest,Scandin. 2006

• I983: Tranexamic Acid reduces mortality in upper gastrointestinal bleeding (Barer D.et al N. Eng.J.Med).

• 1997: a meta-analysis found that Tranexamic Acid decreased the exposure of patients to allogenic transfusion peri-operatively in relation to cardiac surgery.

• 1999: Tranexamic Acid reduces bleeding in many clinical setting including post operative bleeding after various surgical procedures.

• 2003: A meta-analysis showed that Tranexamic Acid reduces the need for allogenic transfusion in installation of hip and knee prostheses.

Systematic revew and meta-analysis of the use of Tranexamic Acid in total hip replacement Sukeik M et al J. Bone Joint Surg 2011 (Br)

The use of TXA reduced intra-operative blood loss by a mean of 104 ml (95% confidence interval (CI) -164 to -44, p = 0.0006 postoperative blood loss by a mean of 172 ml (95% CI -263 to -81, p = 0.0002 and total blood loss by a mean of 289 ml (95% CI -440 to -138, p < 0.0002 There were no significant differences in deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, infection rates or other complications among the study groups.

Il GdL suggerisce l’uso dell’ Acido Tranexamico in corso di emorragia maggiore nei pazienti in trattamento con NAO sulla base delle evidenze di efficacia nel ridurre la mortalità nei pazienti con emorragia da trauma [CRASH-2 trial collaborators 2010] e nel ridurre le perdite ematiche correlate ad interventi chirurgici [Ker K et al 2013].

15-30 mg /Kg ev

Assays of fibrin network properties altered by VKAs in atrial fibrillation-importance of using an appropriate coagulation trigger.

Zabczyk M. et al Thromb Haemost 2015

Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management strategies

Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013

In diversi organi è presente una rilevante attività fibrinolitica e la riduzione della fibrinolisi può avere un rilevante effetto positivo nelle emorragie del tratto gastroenterico, vie aeree superiori, cavo orale, utero Indicazione a Ac .Tranexamico 15-30 U/Kg ripetibile x 3 volte al di

Test di laboratorio duranrte trattamento con Inibitori del IIa (Dabigatran) , Inibitori del Xa (Rivaroxaban-Apixaban-Edoxaban)

(Documento Regione E.R.)

• La misurazione dell’effetto anticoagulante dei NAO (Dabigratan, Rivaroxaban, Apixaban) è raccomandata nelle condizioni in cui è necessario conoscere la presenza dell’effetto anticoagulante per guidare l’attività medica in situazioni di emergenza. In particolare in caso di:

• eventi avversi emorragici • complicanze trombotiche • preliminarmente a interventi chirurgici in emergenza • preliminarmente a manovre invasive (diagnostiche o terapeutiche) in emergenza • I test coagulativi di routine (PT e aPTT) non si ritengono idonei a questo scopo in

quanto il loro risultato è fortemente influenzato dalla sensibilità dei reagenti utilizzati, quindi è reagente-dipendente. Inoltre, anche là dove venissero utilizzati reagenti sensibili, sono test poco specifici, quindi il risultato può dipendere da molte altre condizioni, oltre che dalla presenza del farmaco.

Un caso ( Otello, anni 84) • 1991: angioplastica con stent multipli • 2002: intervento di aneurismectomia aorta addominale con protesi bisiliaca • In TAO con AVK da tempo per FA • 2011 stroke embolico ( emiparesi sx con buona risoluzione) da insufficiente

anticoagulazione (INR 1.6) • Luglio 2014 : emiparesi dx e disfagia da infarto della A.cerebrale media con successivo

infarcimento emorragico. • Portartore di sondino NG a permanenza • Dimesso 2/10/2014 con

– Eliquis 5 mg x 2 die (frantumato e somministrato con siringa tramite il sondino Creat. Clear 58)

– Cardioaspirina 100 mg die • 4/11/2014 Hb 7.9 non chiaro se gli esami siano stati valutati continua tutta la terapia . • 18/11/2014 Hb 4.2 . Ipoteso, melena • Trattamento con PCC 50 UI/Kg+ acido tranexamico 2 grammi ripetuti dopo 6 ore. • Gastroscopia: esofago distale srea di fragilità mucosa un sede di decubito di SNG • Stomaco : sanguinamento duodenale da erosione mucosa all’apice della punta del SNG.

Emostasi con con adrenalina • Dopo 5 Unità di GR , Hb 8.7 stabile anche nel gg successivo • DIMESSO

Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non-antivitamina k (1)

• Identificare il tipo di farmaco assunto e l’orario dell’ultima assunzione . Sospensione del trattamento .

• Ingestione entro le due ore : gastrolusi e carbone vegetale rimuovono buona parte del farmaco.

• Controllo in urgenza di tests di laboratorio per verificare la presenza del farmaco (fornire dati al laboratorio )

• Calcolare la creatinina clearance : se clearance superiore a 50 ml/ml il tempo di dimezzamento plasmatico (12-15 ore) consente una ripresa emostatica completa in 24 ore per cui la terapia di supporto può essere efficace nel paziente emodinamicamente stabile . Se Creatinina clearance ridotta ( 30-50 ml/min oppure < 30 ml/min) , sono necessari trattamenti più aggressivi incluse manovre invasive .

• Terapia di supporto con correzione della anemia e/o dello shock utilizzando tutte le procedure standard .

Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non-antivitamina k (2)

• Somministrare Concentrato Protrombinico non attivato (Uman complex, Confidex, Pronativ) 25-50 U/Kg

• Somministrare Acido Tranexamico • Manovre invasive per l’emostasi meccanica (trattamento endoscopico in

caso di emorragie del tubo gastroenterico e/o vie urinarie inferiori), incluse procedure di radiologia interventista con embolizzazione di vasi arteriosi in caso di emorragia maggiori di sedi retroperitoneali, e/o ematomi muscolari con rischio di Sindrome Compartimentale.

• Somministrare Concentrato Protrombinico Attivato (FEIBA) :cautela ! • Solo per Dabigatran : DIALISI

Sanguinamenti Endocranici warfarin -correlati

provincia di Rimini (ab 335000 )

• 2012 : 38 pazienti con sanguinamento endocranico .Deceduti 11 (28%)

• 2013 : 46 pazienti con sanguinamento endocranico . Deceduti 13 (28%)

Pazienti in trattamento con DOACs (RN) al 30/04/2015

Totale pazienti : 1592 Emorragie endocraniche 5( 0.3%) Emorrgie tratto gastroenterico 6 (0.37%) Macroematurie 5 (0.3%) Totale emorragie maggiori : 1.%