DISFUNZIONE  DEL  TESSUTO  ADIPOSO  E  MALATTIE  CRONICHE:  

NUOVE  PROSPETTIVE  NUTRACEUTICHE  

Roberta  Masella    Sanità  Pubblica  Veterinaria  e  Sicurezza  

Alimentare  Is8tuto  Superiore  di  Sanità  

Fegato steatosico

Pancreas Stomaco

Intestino

Gluteale

Retroperitoneale

Pre-peritoneale

Sottocutaneo addominale

Sottocutaneo addominale

Omentale

Mesenterico

Coscia

Retroperitoneale Perirenale

INSULINO-RESISTENZA  

• L’insulino-resistenza viene definita come una ridotta capacità dell’insulina nel regolare l’omeostasi del glucosio in tessuti specifici • E’ comunemente associata a patologie quali obesità, diabete di tipo II, ipertensione e aterosclerosi

• L’insulino-resistenza può avere una base genetica ma può anche essere influenzata da fattori acquisiti o ambientali.

Localizzazione viscerale dell’adipe

Fumo di sigaretta

Uso di farmaci (es. glucocorticoidi)

INSULINO-RESISTENZA

Dieta iperlipidica

Scarsa attività fisica Eccesso

ponderale

Alterazioni metabolismo

IPOTESI 1 LDL ossidate, i cui livelli circolanti aumentano in corso di obesità, diabete tipo 2, e arteriosclerosi, possono avere un ruolo nella insulino-resistenza presente in tali stati patologici alterando la sensibilità all’insulina di adipociti viscerali ?

Insulina e uptake del glucosio

Membrana Plasmatica

Recettore Insulinico

Insulina

Vescicola di GLUT4

IRS

p110

PI 3-Chinasi/Akt Y-P

Y-P

p85

SH2

SH2

GLUT4

Jiang  et  al,  J  Clin  Invest,  1999  modificato  

GLUT4 Glucose uptake

GLUT4 GAPDH

0  

50  

100  

150  

200  

0  

50  

100  

150  

200  

250  

*

#

% v

s un

treat

ed

INS oxLDL

- + + - - +

*p<0.001  vs  untreated  

#p<0.001  vs  INS  

INS oxLDL

- + + - - +

*

#

B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845.  

IRS-­‐1  protein    

%  re

spect    to  CTR

 

0

50

100

0 1 2 3 4 5

   

*  **  

                     0                          1                          2                          4  Time  of  exposure  to  oxLDL  (hours)  

IRS-­‐1  

GAPDH  

*  

p-­‐IRS-­‐1(Ser307)  

p-­‐IRS-­‐1(Ser307)  

IRS-­‐1  

oxLDL  

p-­‐IRS-­‐1(Ser3

07)/IRS-­‐1  

0  

50  

100  

150  

200  

250  

CTR  

B.Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845.  

B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845.  

CONCLUSIONI-1 •  La disfunzione dell’adipocita indotta da oxLDL

induce insulino-resistenza diminuendo l’uptake del glucosio e i livelli di GLUT4 di membrana

Tale alterazione dipende •  dall’inattivazione dell’IRS1 che determina un

blocco nella trasmissione del segnale insulinico, •  dall’attivazione di pathway infiammatori

(NF-κB)

Nutraceutica = studio degli alimenti che hanno una funzione benefica sulla salute Alimenti nutraceutici = alimenti funzionali Nutraceutico= principio attivo naturale contenuto in un alimento funzionale con proprietà curative di comprovata efficacia

•  Increased consumption of fruit and vegetables for the primary prevention of cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2013.

•  Health benefits of fruit and vegetables. Adv Nutr. 2012; 3:506-16 •  Population-level changes to promote cardiovascular health(on behalf of the

PEP section of the EACPR). Eur J Prev Cardiol. 2013; 20(3):409-21 •  Interventions for increasing fruit and vegetable consumption in children aged 5

years and under. Cochrane Database Syst Rev 2012 doi: 10.1002/14651858.CD008552.pub2.

•  Systematic review and meta-analysis of school-based interventions to improve

daily fruit and vegetable intake in children aged 5 to 12 y. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):889-901.

•  Health effects of mixed fruit and vegetable concentrates: a systematic review of

the clinical investigations. J Am Coll Nutr. 2011; 30(5):285-94.    

POLIFENOLI

Flavonoidi  

Flavonoli   Antociani  Flavanoni,    flavoni  

Isoflavoni  

Flavanoli  

Catechine   Pro(anto)cianidine  

Acidi  Fenolici  

Acidi  idrossibenzoici  

Acidi  idrossicinnamici  

SPlbeni  

•  High anthocyanin intake is associated with a reduced risk of myocardial infarction in young and middle-aged women. Circulation. 2013; 15;127(2):188-96.

•  Dual association between polyphenol intake and brest cancer risk according to

alchol consumption level: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(1):225-36.

•  Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central

blood pressure in women. Am J Clin Nutr. 2012; 96(4):781-8. •  Dietary flavonoids intakes and risk of type 2 diabetes in US men and women. Am J

Clin Nutr. 2012; 95(4):925-33. •  A randomised trial to investigate the effects of acute consumption of a blackcurrant

juice drink on markers of vascular reactivity and bioavailability of anthocyanins in human subjects. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(7):849-56.

•  Dietary blueberry attenuates whole-body insulin resistance in high fat-fed mice by reducing adipocyte death and its inflammatory sequelae. J Nutr 2009; 139: 1510-6

 

IPOTESI 2 Cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico, sono in grado di esercitare un effetto insulino-sensibilizzante, e con quale meccanismo molecolare, in adipociti primari umani resi insulino-resistenti da LDL ossidate?

oxLDL (0.1 mg/mL)

C3G cianidina acido protocatecuico

% v

s un

treat

ed

300

200

100

0

*#

# § §

- - - -

+ - - -

+ + - -

+ + + -

+ - + -

+ + - +

+ - - +

INS oxLDL

C3G PCA

GLUT4 GAPDH

GLUT4 translocation

300

200

100

0

*

#

# #

§ §

INS oxLDL C3G PCA

- - - -

% v

s un

treat

ed

Glucose uptake

+ - - -

+ + - -

+ + + -

+ - + -

+ + - +

+ - - +

B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011

0  

50  

100  

150  

200  

250  

% v

s un

treat

ed

INS oxLDL

+ + + - + +

PCA - - +

p-­‐IRS1(Ser307)  

*

#

*p<0.001  vs  INS  

#p<0.001  vs  oxLDL  

B. Scazzocchio et al. submitted 2013

CONCLUSIONE 2

•  La cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico contrastano la insulino-resistenza indotta da LDL ossidate

•  preserva la capacità della cellula di rispondere allo stimolo insulinico impedendo la inattivazione di IRS1

Glucose  Uptake    

C3G (µM)

DP

M/m

in/m

g ce

ll pr

otei

n *  

*  *   *  

0 10   25   50   100  0  

10000  

20000  

30000  #  

DP

M/m

in/m

g ce

ll pr

otei

n

*

*

0  

10000  

20000  

30000  

*  

PCA (µM) 0 25   50   100   150  

*

#  without insulin with insulin

0  

50  

100  

150  

200  

GLUT4  translocaPon    

% v

s un

treat

ed

INS - + - - - + PCA

GLUT4 GAPDH

0  

50  

100  

150  

200  

p-­‐IRS1  (Tyr)      

% v

s un

treat

ed

INS - + - - - + PCA

p-IRS-1 tyr IRS-1

B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011    

*   *   *   *  

B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011

secre8

on  (%

 of  u

ntreated

)  

mRN

A  (arbitrary  un

it)  

4  

3  

2  

1  

0  

*  *  

untreated         C3G         PCA        

**

untreated         C3G         PCA        

100  

50  

0

150  

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

*  *  

C3G         PCA        untreated        

 mRN

A  (arbitrary  un

it)  

0  

0,5  

1  

*  *  

untreated         C3G         PCA        

AXvità    (Ab

s  450

nm)  

PPARγ

ADIPONECTINA

CONCLUSIONI 3

•  La cianidina e l’acido protocatecuico esercitano una azione insulino-mimetica attivando la via di segnale insulinico e stimolando la produzione di fattori ipoglicemizzanti

•  Tali attività nutraceutiche potrebbero offrire nuove strategie preventive/terapeutiche contro l’insulino-resistenza.

Università di Catania Fabio Galvano Giovanni Livolti

Clinica Fabia Mater Nunzia Iacovelli Università Cattolica del Sacro Cuore Augusto Veneziani

ISS- Alimentazione Beatrice Scazzocchio Rosaria Varì Carmelina Filesi Patrizia De Sanctis Antonio D’Amore Carmela Santangelo Massimo D’Archivio Claudio Giovannini

ISS- Immunoregolazione Sandra Gessani Manuela Del Cornò Patrizia Puddu