Disturbi della Disturbi della

crescita cellularecrescita cellulare

Cambi Cambi

di differenziamento:di differenziamento:

MetaplasieMetaplasie

Alterazioni dell’Alterazioni dell’

architettura tissutale:architettura tissutale:

DisplasieDisplasie

Epitelio pluristratificatonon cheratinizzato

Caratteri di displasia,(grado massimo =

= carcinoma in situ)

Tumori benigni,Tumori benigni,

Tumori maligniTumori maligni

benignità malignità

Classificazione istologicaClassificazione istologica

dei tumoridei tumori

carcinomi -carcinomi - tumori derivati da epiteli di rivestimentotumori derivati da epiteli di rivestimento

(ad es. epidermide, epitelio esofageo, epitelio vescicale, ecc.)(ad es. epidermide, epitelio esofageo, epitelio vescicale, ecc.)

adenocarcinomi -adenocarcinomi - da epiteli ghiandolarida epiteli ghiandolari

(ad es. mammella, epit. gastrointestinale, tiroide, ecc.)(ad es. mammella, epit. gastrointestinale, tiroide, ecc.)

sarcomi -sarcomi - da tessuti connettivi e loro specializzazionida tessuti connettivi e loro specializzazioni

(ad es. tess. fibroso, adiposo, muscolare, osseo, ecc.)(ad es. tess. fibroso, adiposo, muscolare, osseo, ecc.)

Il grado di Il grado di differenziazionedifferenziazione

??

PERCHE’ ?

Quali meccanismi provocano

la comparsa di cellule neoplastiche ?

Quali sono le cause del cancro ?

Fattori che influenzanoFattori che influenzano

l’incidenza e la mortalitàl’incidenza e la mortalità

FEMMINE MASCHI

Fattori ambientali: l’inquinamento chimico ed industriale

Fattori ambientali: alcuni comportamenti “a rischio”

I fondamentali studi di I fondamentali studi di

Cancerogenesi SperimentaleCancerogenesi Sperimentale

negli animali da laboratorionegli animali da laboratorio

INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL’ANIMALE DA LABORATORIO

Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che :Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che :

- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni completi”)- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni completi”)

- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre - altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre

sostanze: le prime si definiscono sostanze: le prime si definiscono “agenti inizianti”“agenti inizianti”, le seconde , le seconde “agenti promoventi”“agenti promoventi”

- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano - è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula,alterazioni a carico del DNA della cellula,

mentre gli agenti promoventi in genere induconomentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione stimoli alla proliferazione

- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie - durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie

nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’ nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’

agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del cicloagente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo

cellulare e della mitosi.cellulare e della mitosi.

Le PrecancerosiLe Precancerosi (Lesioni Preneoplastiche)(Lesioni Preneoplastiche)

Precancerosi :condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche

osservate dalla cancerogenesi sperimentale

Leucoplachia

Precancerosi :condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche

osservate dalla cancerogenesi sperimentale

EPITELIO CILINDRICOECTOPICO

Poliposi del Colon

La trasformazione neoplastica : un processo cellulare

Nelle cellule tumorali, a causa di mutazioni intervenute nei geni

corrispondenti, sono alterate l’espressione e le funzioni di una o più

proteine fra quelle che partecipano - a vari livelli - alla transduzione

intracellulare di segnali extracellulari

Queste proteine possono essere recettori della superficie cellulare,

proteine citosoliche, fattori di trascrizione nucleari, proteine di ripara-

zione del DNA, proteine che controllano l’entrata in ciclo e la mitosi,

ed altre ancora

Neoplasia:Neoplasia:

tutto dipende dal DNAtutto dipende dal DNA

• FATTORI AMBIENTALIFATTORI AMBIENTALI• Cancerogeni chimiciCancerogeni chimici

• Radiazioni ionizzantiRadiazioni ionizzanti

• Virus oncògeniVirus oncògeni

• FATTORI ENDOGENIFATTORI ENDOGENI

Fattori causali nella comparsa delle neoplasie

Fattori endogeni: genetici: le Neoplasie “Ereditarie”

NeurofibromatosiNeurofibromatosidi von Recklinghausendi von Recklinghausen

fibromi multipli delle guainefibromi multipli delle guainedei nervi perifericidei nervi periferici

mal. ereditaria dominantemal. ereditaria dominante

• invasivitàinvasività

• capacità di dare metastasicapacità di dare metastasi

• rapporto nucleo-citoplasmatico elevatorapporto nucleo-citoplasmatico elevato

• indice mitotico elevatoindice mitotico elevato

• presenza di necrosipresenza di necrosi

• grado di differenziamento variabile, spesso scarsogrado di differenziamento variabile, spesso scarso

• anomalie cromosomicheanomalie cromosomiche (casuali - raram. specifiche: es. translocazioni)(casuali - raram. specifiche: es. translocazioni)

• anomalie di espressione di genianomalie di espressione di geni (-> comparsa nel sangue di “marcatori”)(-> comparsa nel sangue di “marcatori”)

• perdita dell’ perdita dell’ ”inibizione da contatto””inibizione da contatto”

Caratteristiche Caratteristiche delle cellule tumorali malignedelle cellule tumorali maligne

RIASSUMENDO I DATI A DISPOSIZIONE:RIASSUMENDO I DATI A DISPOSIZIONE:

- nel corredo genetico delle cellule nel corredo genetico delle cellule NORMALINORMALI ci sono numerosi geni che ci sono numerosi geni che codificano per proteine che regolano la divisione cellulare;codificano per proteine che regolano la divisione cellulare;

- questi geni si possono identificare con metodiche di biologia molecolare; questi geni si possono identificare con metodiche di biologia molecolare; se ne conoscono diverse diecine, e prendono il nome di se ne conoscono diverse diecine, e prendono il nome di “proto-oncogèni”;“proto-oncogèni”;

- varie cause possono provocare mutazioni ed anomalie di funzionamento varie cause possono provocare mutazioni ed anomalie di funzionamento di questi proto-oncogèni: di questi proto-oncogèni:

1) inquinamento del DNA cellulare con DNA virale;1) inquinamento del DNA cellulare con DNA virale;

2) mutazioni causate nel DNA cellulare da agenti chimici2) mutazioni causate nel DNA cellulare da agenti chimici (“cancerogeni”) (“cancerogeni”);;

3) mutazioni causate da radiazioni ionizzanti 3) mutazioni causate da radiazioni ionizzanti (ad es. raggi X, raggi gamma)(ad es. raggi X, raggi gamma);;

4) l’anormale funzionamento del proto-oncogène può derivare da sposta- 4) l’anormale funzionamento del proto-oncogène può derivare da sposta- menti di materiale genetico causati da riarrangiamenti cromosomici;menti di materiale genetico causati da riarrangiamenti cromosomici;

- un proto-oncogène mutato che comincia a funzionare male viene definitoun proto-oncogène mutato che comincia a funzionare male viene definito ““oncogène attivato”;oncogène attivato”;

- la cellula in cui uno o più proto-oncogèni si sono attivati presenterà anomalie la cellula in cui uno o più proto-oncogèni si sono attivati presenterà anomalie del comportamento proliferativo;del comportamento proliferativo;

- alcuni di questi proto-oncogèni codificano per proteine che eseguono la “manu-alcuni di questi proto-oncogèni codificano per proteine che eseguono la “manu- tenzione” del DNA, ossia riparano le mutazioni che continuamente si verificano;tenzione” del DNA, ossia riparano le mutazioni che continuamente si verificano;

- se mutano questi geni, il DNA resterà meno protetto da ulteriori mutazioni;se mutano questi geni, il DNA resterà meno protetto da ulteriori mutazioni;

- il risultato sarà un aumento ed un accumulo di sempre nuove mutazioni, colil risultato sarà un aumento ed un accumulo di sempre nuove mutazioni, col rischio che vengano mutati ed “attivati” ulteriori proto-oncogeni;rischio che vengano mutati ed “attivati” ulteriori proto-oncogeni;

- si usa il termine si usa il termine “PROGRESSIONE NEOPLASTICA”“PROGRESSIONE NEOPLASTICA” per indicare questo per indicare questo accumularsi di mutazioni, che rende la popolazione di cellule tumorali sempreaccumularsi di mutazioni, che rende la popolazione di cellule tumorali sempre più eterogenea.più eterogenea.

Anomalie citogeneticheAnomalie citogenetiche

nelle neoplasienelle neoplasie(“citogenetico” = dei cromosomi)(“citogenetico” = dei cromosomi)

Geni coinvolti Geni coinvolti oltre agli oncogèni:oltre agli oncogèni:

• geni della riparazione del DNAgeni della riparazione del DNA

• geni “oncosoppressori” (es. p53)geni “oncosoppressori” (es. p53)

p53 ferma il ciclo, attiva la DNA riparazione, predispone l’apoptosi

1. 2. 3.

Apoptosi e Neoplasie:Apoptosi e Neoplasie:

- in una cellula normale sono presenti e funzionanti numerosi geni che in una cellula normale sono presenti e funzionanti numerosi geni che codificano per proteine che partecipano al processo della apoptosi;codificano per proteine che partecipano al processo della apoptosi;

- molto spesso, specialmente nelle fasi tardive di progressione, questi genimolto spesso, specialmente nelle fasi tardive di progressione, questi geni restano vittime di mutazioni;restano vittime di mutazioni;

- le cellule neoplastiche allora non rispondono più a stimoli esterni che inle cellule neoplastiche allora non rispondono più a stimoli esterni che in condizioni normali le obbligherebbero ad entrare in apoptosi;condizioni normali le obbligherebbero ad entrare in apoptosi;

- l’aumento del numero delle cellule in una neoplasia deriva dunque sial’aumento del numero delle cellule in una neoplasia deriva dunque sia da un’aumentata proliferazione, sia da una diminuita morte cellulare.da un’aumentata proliferazione, sia da una diminuita morte cellulare.

Riassumendo :Riassumendo :

Termini per l’EsameTermini per l’EsameAllo scopo di verificare la propria preparazione, lo Studente è invitato a sincerarsi Allo scopo di verificare la propria preparazione, lo Studente è invitato a sincerarsi di aver appresodi aver appreso il significato delle seguenti il significato delle seguenti parole-chiaveparole-chiave::

Atrofia, IpertrofiaInvoluzione, IperplasiaMetaplasia

Richiesta funzionaleAdattamento

DisplasiaCarcinoma in situ

DifferenziamentoMaturazioneInvasione localeMetastasi

Classificazione istologicaCarcinomaAdenocarcinomaSarcoma

IncidenzaMortalità

Atrofia, IpertrofiaInvoluzione, IperplasiaMetaplasia

Richiesta funzionaleAdattamento

DisplasiaCarcinoma in situ

DifferenziamentoMaturazioneInvasione localeMetastasi

Classificazione istologicaCarcinomaAdenocarcinomaSarcoma

IncidenzaMortalità

Agente cancerogenoAsbestoBenzene2-NaftilaminaIdrocarburo policiclicoBenzo-/a)-pireneCloruro di vinileAflatossinaCancerogenesi chimicaCancerogenesi sperimentaleAgente inizianteAgente promuovente

Promiscuità sessualeDieta ipercalorica

MalignitàProgressione neoplastica

Lesione preneoplasticaPrecancerosiLeucoplachiaNevo

Agente cancerogenoAsbestoBenzene2-NaftilaminaIdrocarburo policiclicoBenzo-/a)-pireneCloruro di vinileAflatossinaCancerogenesi chimicaCancerogenesi sperimentaleAgente inizianteAgente promuovente

Promiscuità sessualeDieta ipercalorica

MalignitàProgressione neoplastica

Lesione preneoplasticaPrecancerosiLeucoplachiaNevo

Cirrosi epaticaEsofago di Barrett

Tumore ereditarioNurofibromatosiPoliposi familiare del colon

Ciclo cellulare, MitosiTransduzione dei segnaliProtooncogèneOncogène attivatoGene oncosoppressoreGene di riparazione del DNA

Trasformazione cellulareInibizione da contattoVirus oncògenoTraslocazione cromosomica

Policlonalità

p53, RB-1BRCA-1, BRCA-2

Cirrosi epaticaEsofago di Barrett

Tumore ereditarioNurofibromatosiPoliposi familiare del colon

Ciclo cellulare, MitosiTransduzione dei segnaliProtooncogèneOncogène attivatoGene oncosoppressoreGene di riparazione del DNA

Trasformazione cellulareInibizione da contattoVirus oncògenoTraslocazione cromosomica

Policlonalità

p53, RB-1BRCA-1, BRCA-2

1.2.

3.

4. 5. 6.

7.

8.