Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler · 2016-06-27 · • Tiroid Hormon Mimetikleri HDL kolesterolü yükseltmek • Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri

Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler

Dr. Alper Sönmez

Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016

İçerik..

• Diyabetik dislipidemi hakkında bir iki söz – Nedir?

– Nasıl gelişir?

– Önemli midir?

– Tedavi edilmeli midir?

• Güncel tedavi önerileri

• Yeni tedavi seçenekleri


Diyabetik (Aterojenik) dislipidemi nedir?

Tanım

Lipoproteinlerin sayısı, kompozisyonu ve işlevindeki bir dizi bozukluk

– Trigliserid

– ApoB

– Küçük yoğun LDL

– HDL

– Apo A

Aterojenik Metabolik Triad

İnsulin Direnci

AKB Glukoz

Protrombotik Proinflamatuvar

Küçük yoğun LDL ApoB


Diyabetik dislipidemi nasıl gelişir?

Diyetteki lipidler

Şilomikron

E

C2

B48 Şilomikron

artığı

E

B48

ENDOJEN YOL EKSOJEN YOL

LPL

VLDL

E

B100

C2

LDL

B100

CETP

E

B100

VLDL artığı (IDL)

KARACİĞER

Artık Reseptörü

LDL Reseptörü

LPL

İnsulin direnci: LPL, HSL Yağ doku: Lipoliz Karaciğer: VLDL üretimi Perifer: Lipoproteinlerden TG TG, (VLDL,IDL), Küçük yoğun LDL, HDL


Diyabetik dislipidemi önemli mi?

Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) mortalitenin en önemli nedeni..

WHO fact sheet No 310, Updated in 2014

KVH (%40)

• 65 yaş üzeri diyabet hastalarının ölüm nedenleri – %70 KVH

– %15 İnme

• TG, HDL – Tip 2 DM lerin en az yarısı

– Prediyabetik dönemde de var

Diyabetik dislipidemiyi nasıl tanırız?

LDL düzeyi yanıltır.. Daha güvenilir belirteçler

• Apo B düzeyi

• Non-HDL kolesterol = Total-Kol – HDL Kol

• TG/HDL oranı


Diyabetik dislipidemi tedavi edilmeli mi?

CTT Collaborators, Lancet 2008 371: 117-125

Nasıl tedavi edeceğiz?

İnsulin direncinin önlenmesi

• İyi glisemik kontrol

• Egzersiz alışkanlığı – Her gün 30dk aerobik egzersiz

– ≥ 150dk/hafta

• Sağlıklı beslenme – Düşük glisemik indeks

– Lif alımı

– Doymuş/Trans yağ

• Ağırlık kontrolü

İlaç tedavisi

• Statinler

• Ezetimib

• Fibratlar

• Niasin

• Omega 3 YA


İlaç tedavisi kime? nasıl?

ATP III, 2001, 2004

ESC/EAS 2007,2011 AACE 2012

Canadian guidelines 2013

ACC/AHA 2006,2014

IAS position paper 2014

NICE 2014


Kime önerilmez

• < 40yaş

• Hiç bir risk faktörü olmayan – LDL < 100mg/dl

– Sigara yok

– BKI < 25kg/m2

– Ailede erken KVO yok

– HT yok

Geri kalan herkese statin tedavisi

• Güçlü dozda (LDL-K≥ %50)

– KVH, KBH

• Orta güçlü dozda (LDL-K %20-30)

– Diğer durumlarda

• İlk hedef LDL-Kol – < 100mg/dl

– < 70mg/dl (Çok yüksek risk)

• İkinci hedef Non HDL -Kol – < 130mg/dl

– < 100mg/dl (Çok yüksek risk)

ESC/EAS Rehberi 2011 ACC/AHA 2015 ADA Diyabet tedavi Standartları 2016 TEMD, TKD kılavuzları Türkiye Diyabet Vakfı Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi 2016

Statinler KV riski tamamen azaltmıyor..

Statinlere olası kombinasyonlar

• Ezetimib – Statin intoleransı

– Statinlerle hedefe ulaşamama

• Fibratlar – Yüksek TG (>200mg/dl)

– Düşük HDL (<35mg(dl)

• Omega 3 YA

• Niasin – Yan etkiler nedeniyle

önerilmez

Statinler ve rezidüel risk

Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125-125. 52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016

Yeni tedavi seçenekleri

LDL kolesterolü düşürmek

• Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri

• Bempedoic acid (ETC-1002)

• Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri

• ApoB antisense oligonukleotidler

• Skualen Sentaz inhibitörleri

• Tiroid Hormon Mimetikleri

HDL kolesterolü yükseltmek

• Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri

• (PPAR) alfa-gama agonistleri

• HDL içeriğindeki protein ve peptitler

Trigliserid düşürmek • ApoCIII antisens oligonükleotidler


Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri

LDL Reseptörü

PCSK9

LDL-Reseptör yıkımı Lizozom

LDL Reseptörü

PCSK9 inhibitörü

LDL Reseptör geri dönüşümü

Lizozom

LDL-K alımı

LDL-K PCSK9

Etki mekanizması


Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri

Etken maddeler..

• Evolocumab

• Alirocumab

– FDA ve EMA onayı

– Faz I,II,III

LDL Kol

TG,

HDL Kol

Lp(a)

PCSK9 inh Potent Statinler

%40-60

Statin+PCSK9 inh

İlave %35-70

J Clin Lipidol. 2015;9(2):170-86.


Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri




LDL-K

TG HDL-K

Non-HDL


Sorunlar

• Kardiyovasküler yarar? – Uzun süreli takip verileri yok

– KV olay/ölümleri önlüyor mu?

• Maliyet – Statinler 200$

– PCSK9 inh 10 000$

• Emniyet – Pankreas PCSK9 inhibisyonu

uzun dönemde sorun yaratır mı?

PCSK9 inhibitörleri perspektif

• Yakın gelecekte Türkiye’de kullanıma girecekler

• Öncelikli kullanım alanları – Statinlerle LDL düzeyleri

düşürülemeyen Ailesel Hiperkolesterolemi (AH)

– Statin intoleransı olan yüksek KV riskli hastalar


Bempedoik Asit (ETC-1002)

Atherosclerosis. 2014;237(2):705-10.

Bempedoik Asit (ETC-1002)

Etkinlik

• LDL-Kol %30-40

• Non-HDL Kol %30-40

• ApoB

• TG Nötr

• HDL Nötr

• HscRP %30-40

Avantajlar

• Oral – Tek doz

• Çok iyi tolerans

• Antiinflamatuvar etki

Dezavantaj

• Kardiyovasküler sonuçlar bilinmiyor – Faz III halen sürüyor


Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri

Etki Mekanizması

• Lomitapid – Oral tb 5,10,20mg

– 1x1

• FDA onayı – Homozigot AH (HoAH)

• Aralık 2012

• Statin + Aferez tedavisine ilave edilirler

Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55


Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri

Etkinlik Sorunlar

• GIS intolerans

• KC enzim yüksekliği

• Maliyet – Yıllık 250bin $

Perspektif

• HoAH dışında kullanımı zor

• Belki – Statinlerle LDL düzeyleri

Heterozigot AH

– Maliyet azalırsa yaygınlaşabilir



ApoB antisense oligonükleotidler

Etki mekanizması

• Mipomersen – 200mg haftalık

– Cilt altı Enjeksiyon

• FDA onayı – Homozigot Ailesel

Hiperkolesterolemi (HoAH)

• Ocak 2013

• Maksimal Statin + diyet tedavisine ilave edilirler Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55


ApoB antisense oligonükleotidler

Etkinlik

• LDL-K %36

• Apo B %36

• Lp(a) %33

• Olguların %50’sinde LDL-K <70 mg/dl düzeyine çekilmis

Yan Etkiler

• Enjeksyon bölgesi reaksiyonu

• Grip benzeri yan etkiler

• KC enzim yüksekliği

• KC yağlanma



Skualen Sentaz inhibitörleri


Avantaj Ubikinon ve Koenzim Q sentezini etkilemez

• Statine bağlı kas ağrılarının olası nedeni Dezavantaj

• Hepatotoksisite

The Review of Diabetic Studies 205;10, 2013

Tiroid Hormon Mimetikleri

Etki mekanizması

• Tam olarak bilinmiyor

• LDLR aracılı olabilir

Selektif Tiroid B reseptör agonistleri

• Eprotirome

• Sobetirome

• T-0681

• MGL-3196 (Faz III)

Etkinlik

• LDL-K

• Apo B

• Lp(a)

• TG

Yan etki

• Hiperkoagulabilite

• Hepatotoksisite


%5-30

Bitirirken..

• Diyabetik dislipidemi çok önemli bir KVH riskidir • Tanısında LDL Kol düzeyleri yanıltıcıdır

– Non-HDL Kol, TG/HDL oranı, ApoB

• Tedavide ilk ajan statinlerdir – LDL hedefte mi? (<70/<100mg/dl) – Non HDL hedefte mi? (<100/<130mg/dl)

• Güncel seçenekler – Ezetimib, Fibrat, Omega 3

• Gelecek tedaviler – PCSK9, Bempedoik asit, ..


Küçük hanımlar, küçük beyler; Siz hepiniz, geleceğin bir gülü, yıldızı ve ikbal ışığısınız. Memleketi asıl ışığa boğacak olan sizsiniz. Kendinizin ne kadar önemli, değerli olduğunuzu düşünerek ona göre çalışınız. Sizlerden çok şey bekliyoruz..

İçinizdeki çocuğu kaybetmemeniz dileğiyle..


Statin tedavisi

• Tip 2 DM

– İlk Hedef

• LDL-K < 100mg/dl

– İkinci Hedef

• Non HDL-K < 130mg/dl

• Apo B < 100mg/dl

• Tip 2 DM ve birisi varsa

– KVH veya KVH

– veya yaş > 40 ve • Risk faktörleri (Sigara, HT,

ailede erken KVO, obezite)

• Hedef organ hasarı

– İlk Hedef • LDL-K< 70mg/dl

– İkinci Hedef • Non HDL-K < 100mg/dl

• Apo B < 80mg/dl


Documents

Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler · 2016-06-27 · • Tiroid Hormon Mimetikleri HDL kolesterolü yükseltmek • Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri