CAPITOLUL I

ANATOMIA ŞI FIZIOLOGIA OVARULUI

Ovarele sunt glandele sexuale ale femeii care participă prin

funcţionalitatea lor la:

- producerea de gameţi (ovule) cu rol esenţial în funcţia de

reproducere a sistemului biologic uman;

- secretarea anumitor mediatori biochimici cu rol în cele trei funcţii

specifice aparatului genito-mamar: menstruală, sexuală şi, mai ales

de reproducere.

STUDIU DESCRIPTIV

Ovarele au o formă ovoidală puţin turtită.

Prezintă:

- o margine anterioară (un bord pe care se inseră mezo-ovarul) prin

care trec vasele şi nervii;

- o margine posterioară (liberă);

- două feţe, internă sau tubară şi externă sau parietală;

- două extremităţi: extremitatea superioară sau tubară şi extremitatea

inferioară sau uterină.

Consistenţa ovarului în cursul perioadelor sexuale, este elastică,

asemănătoare cu a gonadei masculine. După menopauză, ea devine dură,

fibroasă.

Până la pubertate ovarul are un aspect regulat, neted, după pubertate

el devenind neregulat datorită numeroaselor depresiuni şi cicatrici neregulate,

secundare dehiscenţei de foliculi.

1

În mod normal ovarele sunt în număr de două. Volumul ovarelor creşte

cu vârsta (pubertate, adolescenţă, senescenţă), stare fiziologică (preovulaţie,

ovulaţie, sarcină).

La femeia adultă are aproximativ următoarele dimensiuni: 4 cm. lungime,

3 cm. lăţime şi 1 cm. grosime.

Greutatea ovarului la femeia adultă variază în jurul a 6 - 8 gr.

FIG. nr. 1 Secţiune orizontală la nivelul bazinului Sinelnikov, vol.II

2

STUDIUL TOPOGRAFIC.

Ovarul este un organ situat în cavumul retrouterin, înapoia ligamentului

larg, dedesubtul trompei şi anterior de rect.

Ovarul este singurul organ din cavitatea abdominaIă neacoperit de

peritoneu (foiţa peritoneaIă a mezoului se opreşte la hilul ovarian).

El este alipit de peretele excavaţiei pelvine (cranial şi posterior sub

bifurcaţia arterei iliace comune).

Marginea lui liberă (posterioară) este îndreptată medial şi posterior,

marginea mezo-ovariană (anterioară) este orientată în afară şi ventral.

FIG. nr. 2 Piesa de disecţie, faţa posterioară a uterului şi a ligamentului larg

(Sinelnikov, vol. II)

3

Mijloacele de fixare

Ovarul este menţinut în poziţie prin intermediul unui aparat de fixare

format din:

- mezo-ovar

- ligamentele: utero-ovarian, tubo-ovarian, care se continuă cu cei

lombo-ovarian.

Ovarul este situat în ligamentui larg, corespunzând Ia nulipare fosetei

lui Krause, delimitată dorsal de vasele hipogastrice şi de ureter, iar ventral de

inserţia pelviană a ligamentului larg.

Superior se află vasele iliace, iar inferior, originea comună a arterelor

ombilicale şi uterine.

- La multipare el coboară în groapa lui Claudius, delimitată de

marginea sacrului, ureter şi artera uterină.

- Faţa postero- superioară a ovarului este în raport cu trompa şi ansele

intestinale.

- Faţa postero-inferioară în raport cu colonul sigmoid şi rectul.

Marginea inferioară, unde se află hilul ovarian, este legată prin mezo-

ovarium de ligamentul larg, iar marginea posterioară, liberă, este în raport cu

ansele ileale în dreapta şi colonul sigmoid în stânga.

De Ia extremitatea supero-externă, sau tubară, pleacă ligamentul

tubo-ovarian şi lombo-ovarian, continuarea acestuia, de Ia cea infero-internă

pornind ligamentul utero-ovarian.

Ovarul este fixat prin pediculul vasculo-nervos, cât şi prin cele patru

ligamente:

- Pediculul vasculo-nervos este format din artera ovariană, venele

utero-ovariene, limfatice şi nervi. Ele se găsesc de-a lungul marginii aderente

(Ia nivelul hilului). Peritoneui acoperă aceste elemente determinând formarea

aşa-zisului Iigament suspensor.

4

- Ligamentele:

- ligamentul tubo-ovarian, leagă ovarul de trompă printr-o

extremitate inserându-se pe pavilionul trompei, iar prin cealaltă pe extremitatea

supero-externă a ovarului.

- ligamentul utero-ovarian, se prezintă sub forma unui cordon

situat în foiţa posterioară a ligamentului larg, întinzându-se de la extremitatea

infero-internă a ovarului până la unghiul uterului.

- mezo-ovarul se prezintă sub forma unei plici a lamei posterioare,

a ligamentului larg, ce uneşte ovarul cu ligamentul larg.

Se inseră, pe de o parte, pe ligamentul larg şi pe marginea

anterioară a ovarului pe de altă parte.

- ligamentul suspensor, este o formaţiune fibro-conjunctivă

acoperită de peritoneu, care se întinde din regiunea iliacă (în dreapta de pe

mezo-apendice, în stânga de pe colonul sigmoid) coborând peste vasele iliace

externe şi strâmtoarea superioară a bazinului, fixându-se pe extremitatea

tubară a ovarului şi mezo-ovarium.

Ligamentul are o margine aderentă (în fosa iliacă) şi o margine

liberă.

Din cauza legăturii sale cu mezo-apendicele a mai fost denumit şi

ligamentul apendiculo-ovarian (Klado).

Este format din pediculul vasculo-nervos şi fibre conjunctivo-

musculare, acoperite de peritoneu.

Ovarul se dezvoltă în regiunea lombară, în cursul dezvoltării sale

embriogenetice migrând spre pelvis.

Oprirea sa în migraţie îl poate găsi în poziţiile lombară sau iliacă

(ectopie). De asemenea, el poate migra în canalul inghinal şi chiar până sub

labiile mari.

În afara acestor deplasări congenitale, el se mai poate deplasa în

cursul gestaţiei (urcă împreună cu uterul gravid până în regiunea lombară).

5

În cazul relaxării ligamentelor, ovarul cade în porţiunea inferioară a

pelvisului.

De asemenea, s-au găsit ovare în cazul unor hernii inghinale sau

crurale.

Ovarul nu este acoperit de peritoneu, el străpungând foiţa

posterioară a ligamentului larg. Butoniera peritoneală se va insera pe marginea

anterioară, mezo-ovariană (hil), ovarul fiind prins în despicătura peritoneală ca

o ghindă în cupa ei.

Linia unde se opreşte peritoneul este cunoscută sub denumirea

de linia lui Farre-Waldayer.

STRUCTURA OVARULUL

Histologic ovarul este format din:

- epiteliul germinativ, alcătuit din celule cuboidale, care învelesc

suprafaţa acestuia;

- zona corticală de culoare galben-cenuşie, conţine o serie de

formaţiuni veziculare, particulare ovarului - foliculii ovarieni, aflaţi în diferite

stadii de maturaţie;

- zona medulară de culoare roşiatică, bogată în ţesut vasculo-

conjunctiv, conţine vase sanguine şi limfatice, nervi şi, uneori, resturi

embrionare din canalele lui Wolff.

Zona corticală reprezintă principala zonă funcţională a gonadei

feminine, procesele complexe care au loc la acest nivel, fiind direct implicate în

realizarea celor trei funcţii particulare aparatului genital feminin: menstruală,

sexuală şi de reproducere.

Această zonă conţine, la nou-născut, în jur de 300.000 - 400.000 de mii

de foliculi primordiali, alcătuiţi dintr-un rând de celule foliculare, care înconjoară

un ovocit dispus central.

6

În perioada puberaIă numai 300 - 400 de foliculi se vor maturiza, restul

involuând şi participând, prin rezorbţia lor, la realizarea activităţii

endocrine a gonadei feminine.

FIG. nr. 3 Secţiune frontală la nivelul organelor genitale interne

Structura ovarului (Sinelnikov, vol. II)

1. VASELE ARTERIALE. - Vascularizaţia arterială provine dintr-o arcadă

arterială situată de-a lungul hilului ovarian, în continuitate cu vasele

lombo-ovariene şi cu vasele uterine ascendente, care se îndreaptă spre ovar în

lungul ligamentului utero-ovarian.

Arterele provin din artera ovariană care, pornită din aorta abdominaIă,

coboară de-a lungul ligamentului suspensor până la ovar, unde dă un ram

7

tubar; descinde apoi, de-a lungul hilului anastomozându-se cu o ramură a

arterei uterine.

Din această arcadă anastomotică utero-ovariană pornesc în jur de 10 -

12 ramuri arteriale, foarte sinuoase ce pătrund în hilul ovarului, determinând o

serie de capilare, unele ca o reţea perifoliculară, altele intrafolicular.

Au fost descrise patru posibilităţi de vascularizaţie a ovarului:

- arcada arterială şi venoasă este completă, putând fi alimentată numai

prin vasele lombo-ovariene, sau numai prin cele uterine;

- nu există arcadă anastomotică în hilul ovarian, vascularizaţia

- făcându-se numai pe seama arterei uterine, artera lombo-ovariană

irigând numai tuba;

- nu există arcadă anastomotică hilară, artera lombo-ovariană fiind

singură răspunzătoare de vascularizaţia ovarului. Artera uterină se

termină Ia nivelul unghiului uterin

- polul ovarian infero-intern este irigat de artera uterină, iar polul

supero-extern de artera lombo-ovariană.

2. SISTEMUL VENOS. Venele sunt plecate din capilare şi formează o

reţea în zona medulară. De aici, prin vene de aspect glomerular, varicos, trec

prin substanţa medulară până Ia nivelul unde urcă, anastomozându-se între

ele, unindu-se apoi într-o singură venă (utero-ovariană sau lomboovariană),

tributară venelor: cavă inferioară, Ia dreapta şi renală Ia stânga.

3. SISTEMUL LIMFATIC. Limfaticele pornesc dintr-o reţea

perifoliculară, ajung în zona medulară, unde formează o nouă reţea. Plecând

de aici, 6 - 8 vase merg spre hil, de unde, împreună cu vasele lombo-ovariene

şi utero-ovariene, merg Ia ganglionii lombo-aortici şi cei pelvini.

INERVAŢIA

Nervii responsabili de inervaţia ovarului provin din plexul ovarian.

8

Acest plex este format din filete nervoase ale nervilor lombo-ovarieni

proveniţi din plexul lombo-aortic şi nervii uterini (ramuri terminale ale plexului

hipogastric superior).

Ramurile terminale ale plexului ovarian pătrund în ovar, împăcându-se

în fibre terminale centripete şi centrifuge:

- fibrele centripete se împart vaselor (vasomotorii), foliculilor

(pentru baroreceptori, chemoreceptori - fiind fibre senzitive) şi fasciculelor

musculare (fibre motorii).

- fibrele centrifuge, ortosimpatice şi parasimpatice, cu rol important

în funcţionalitatea. complexă a ovarului.

CONSIDERAŢII ASUPRA FIZIOLOGIEI OVARULUI

Gonada feminină are două funcţii principale, implicate direct în

funcţionalitatea de ansamblu a aparatului feminin, reprezentate de:

- funcţia ovulatorie (producerea, maturarea şi expulzarea gametului

feminin).

- funcţia de glandă cu secreţie internă.

FUNCŢIA OVULATORIE,

FORMAREA ŞI DEZVOLTAREA FOLICULILOR OVARIENI.

Încă din timpul vieţii embrionare, în zona corticală a gonadei feminine

apar agregate celulare constituite dintr-un ovocit situat central şi un strat de

celule celomice dispuse periferic de jur împrejurul acestuia (folicul primordial).

Din foliculul primordial la naştere foliculul primar. Acesta are un

diametru de aproximativ 50 .

Sub acţiunea FSH - lui, acesta va creşte apărând antrul folicular plin cu

lichid folicular secretat de celulele granuloasei.

9

Foliculul cavitar parcurge mai multe stadii evolutive: -folicul cavitar mic

-folicul cavitar mijlociu - folicul cavitar mare, cu un diametru aproximativ de 200

- 300, până în stadiul de folicul matur (folicul de Graaf).

În stadiul de folicul cavitar, ţesutul din stroma ovariană suferă o serie de

transformări, în urma cărora rezultă teaca foliculului (externă şi internă).

Această teacă este separată de celulele granuloase printr-o membrană

proprie foliculară (Kõlliker - Slavjanski). Acumularea de lichid folicular

realizează împingerea ovocitului spre periferia foliculului şi totodată

compresiunea celulelor granuloasei.

FIG. nr. 4 Evoluţia stadială a foliculilor ovarieni (V. Papilian, 11)

a) epiteliu ovarian b) stroma

I Folicul ovarian primar 1. ovocit /

2. epit. folicular multistratificat

II Folicul secundar plin 1. ovocit

înconjurat de zona pellucida 2. ep.

folicular multistratificat (granulos)

3. teaca foliculară

III Folicul secundar cavitar 1.

ovocit înconjurat de zona pellucidă

2. cavitatea foliculului 3. stratul

granulos 4. teaca foliculului

IV Folicul matur terţiar (de Graaf)

1. cumullus oophorus 2. ovocit I

cu zona pellucida 3. cavitatea

foliculului plină cu lichid folicular 4.

Strat granulos 5. teaca foliculului

V Ovulaţia

VI Corpul galben

10

Stratul de celule granuloase care înconjoară foliculul va forma cumulus

proliger, iar stratul ce înconjoară imediat ovocitul devine coroana radiată.

În stadiul de folicul matur centrul foliculului este ocupat de lichidul

folicular, iar stratificarea peretelui dinăuntru în afară va fi: membrana

granuloasă, membrana Kõlliker - Slavjanski, teaca foliculară (internă

-vascularizată, alcătuită din celule mari cu funcţie endocrină; externă cu

structură conjunctivă).

Foliculul creşte foarte mult în volum, teaca internă devine hipertrofică şi

hipervascularizată, iar Ia suprafaţa ovarului se formează stigma.

Ovocitul îşi completează prima diviziune meiotică.

OVULAŢIA

În jurul zilei a XIV-a a ciclului menstrual, folicului de Graaf se rupe

eliberând în cavitatea pelvi-peritoneală ovocitul, înconjurat de coroana radiata

şi lichidul folicular.

Foliculul matur va deveni folicul dehiscent, transformându-se după

ovulaţie în corp galben progestativ. Din acesta, prin fenomene involutive,

determinate de pătrunderea ţesutului fibros Ia nivelul tecii interne, apare corpul

aIbicans.

În cazul fecundaţiei, foliculul dehiscent se transformă în corp galben

progestativ, absolut necesar menţinerii sarcinii în primele săptămâni.

OVOGENEZA

Patrimoniul cromozomial uman se caracterizează prin existenţa a 46

cromozomi (22 de perechi de autosomi şi o pereche de gonosorni specifici

sexului biologic: XX Ia sexul femel şi XY Ia sexul mascul).

Gametogeneza trece la ambele sexe prin aceleaşi etape, dinamica lor în

timp fiind diferită.

11

Ovogeneza începe timpuriu, prima diviziune meiotică fiind iniţiată încă

din viaţa uterină; nu este continuă, după naştere evoluţia acesteia fiind foarte

lentă (îngheţată); nu este balansată, dintr-o celulă cap de serie luând naştere o

singură celulă matură; nu este rapidă, celula sexuală maturizându-se şi fiind

aptă pentru fecundaţie după un timp destul de îndelungat.

În procesul fecundaţiei cei doi gameţi participă cu un număr înjumătăţit

de cromozomi (22 autosomi + X/Y, spermatozoidul şi 22 autosomi + X, ovulul),

fenomen posibil datorită unei diviziuni reducţionale a materialului genetic

(meioza).

Ovulul este celula sexuală feminină.

Ovogeneza este un fenomen complex, determinat genetic şi favorizat

ecologic, desfăşurat în etape succesive, prin care elementul germinal

primordial feminin (ovogonia) se diferenţiază în celula germinală matură, aptă

pentru fecundaţie (ovulul).

ETAPA.1 (ţine din perioada embrionară până la ovulaţie).

a). În faza de migraţie, gonocitele primordiale din mezoblastul dorsal

embrionar migrează la polul cranial al versantului antero-intern al corpului

Wolff, formând epiteliul germinativ (Waldeyer). Gonocitele de la acest nivel vor

invada medulara viitoarei gonade sub forma cordoanelor sexuale.

b). În faza indiferentă aceste cordoane rup legătura cu epiteliul

germinativ fiind împinse spre medulara gonadei de cordoanele sexuale ale

celei de a doua invazii.

c). În faza sexuată vor ocupa deja numai corticala gonadei. Toate aceste

procese se datorează unor diviziuni accelerate la nivelul epiteliului germinativ

(faza de diviziune).

Din luna a III-a are loc o scădere a ratei de diviziune până în luna a

VI-a. Cordoanele sexuale se vor fragmenta totodată alcătuind agregate

celulare formate din celule celomice mici sau foliculare dispuse pe un rând,

centrate de o ovogonie numite foliculi primordiali.

12

Faza de maturaţie debutează în luna a III-a, se continuă până Ia

naştere, ovogonia începe meioza (profaza) spre ovocitul de ordinul I, paralel cu

evoluţia foliculului primordial.

După naştere procesele sunt foarte lente, reluându-se abia Ia pubertate

cu continuarea rapidă a celorlalte trei faze meiotice (metafaza, anafaza,

telofaza), astfel că, dintr-o celulă diploidă - ovocitul de ordinul I (46 cromozomi)

să se formeze două celule fiice (haploide - 23 cromozomi) una bogată în

citoplasmă - ovocitul de ordinul lI, cealaltă având numai nucleu -globului polar

de ordinui I.

ETAPA a II-a începe odată cu ovulaţia

La ovulaţie se produce a doua diviziune meiotică. Prin formarea celui

de al doilea globul polar, celula matură este aptă de fecundaţie (ovulul).

Globului polar rămâne ataşat ovulului, fiind eliminat când spermatozoidul

pătrunde în ovul.

Din celulele sexuale iniţiale (300.000 - 400.000 Ia naştere) ajung Ia

pubertate în jur de 400.

De Ia pubertate se va maturiza câte un ovul în fiecare lună (cu excepţia

gestaţiilor) până Ia preclimax (ciclurile fiind facultativ ovulatorii), sistându-se

complet în menopauză.

FUNCŢIA ENDOCRINĂ.

Steroidogeneza ovariană se caracterizează prin producerea tuturor celor

trei clase de steroizi sexuali: estrogeni, progesteron şi androgeni.

În timpul steroidogenezei ovariene numărul atomilor de carbon din

colesterol sau din oricare hormon steroid poate fi redus, dar niciodată crescut.

Pot avea loc următoarele reacţii:

1. clivarea unui lanţ (reacţia de desmolare)

2. transformarea unui grup hydroxil întru-un grup cetonă, sau a unui

grup cetonă într-un grup hydroxil (reacţia de dehidrogenare)

3. adiţionarea unui grup de OH (reacţia de hidroxilare)

13

4. crearea unei duble legături (scoaterea unui hidrogen)

5. adiţionarea unui hidrogen pentru reducerea dublei legături (reacţie

de saturare).

Enzimele steroidogenezei sunt componente ale grupului de

citocromoxidaze P 450.

Cunoaşterea structurală a enzimei P 450, care derivă din secvenţe de

aminoacizi şi nucleotide, demonstrează că toate etapele de sinteză între

colesterol şi pregnenolon sunt mediate de o singură proteină P 450, prezentă

în membrana mitocondrială.

Transformarea colesterolului în pregnenolon necesită hidroxilare la

nivelul carbonului 20 şi a carbonului 22 şi clivarea subsecventă a lanţului

alăturat.

Conversia colesterolului în pregnenolon de către P 450 se realizează la

nivelul mitocondriei.

Există o rată limitată a steroidogenezei, hormonii tropi determinând

preluarea colesterolului substrat pentru această etapă.

Această stimulare este evidenţiată de acumularea ARN - lui, factorilor

de creştere, în special al factorului de creştere insulin - like, probabil mediatorul

care realizează hiperplazia tisulară ca răspuns la acţiunea hormonului tropic.

14

FIG. Nr. 5 Steroidogeneza ovariană

15

După formarea pregnenolonului, steroidogeneza ovariană poate urma

două căi: fie calea 5 – 3 hidroxisteroizilor, fie calea 4 - 3 ceto.

Calea continuă prin sinteza 17OH pregnenolon şi

dehidroepiandrosteronului, iar calea 4 prin sinteza progesteronului şi a 17 a

hidroxiprogesteronului.

Conversia pregnenolonului în progesteron implică doi paşi: reacţiile

catalizate de 3 hidroxisteroiddehidrogenaza şi 4 - 5 izomeraza care

transformă grupul 3 - hidroxil în cetonă şi transferul dublei legături din poziţia 5

- 6 în poziţia 4 - 5.

Odată format grupul 4 - 5 cetonă, progesteronul este hidroxilat la

poziţia 17 pentru a forma 17 - hidroxiprogesteronul. Acesta este precursorul

imediat al seriei de hormoni cu C -19.

Prin formarea de peroxid la nivelul C-20, urmată de oxidarea la nivelul

C-17, C-20, se elimină lanţul alăturat, formându-se androstendionul.

Grupul 17 - cetonă poate fl redus la 17 - hidroxil pentru a forma

testosteronul sub acţiunea 17 P hidroxisteroiddehidrogenazei.

Ambii hormoni C-19 (androstendionul şi testosteronul) sunt convertiţi

rapid în estrogeni C-18 (estronă şi estradiol) prin reacţii microsomale, fenomen

cunoscut sub denumirea de aromatizare.

Aceste procese includ hidroxilarea grupului 19 - metil urmată de

oxidare, pierderea carbonului 19 ca formaldehidă şi formarea inelului de

aromatizare (dehidrogenare).

Ca o modalitate, alternativă, pregnenolonul poate fi convertit direct

într-un steroid 5 - 3 hidroxi - C-19, DHA, prin 17 hidroxilare.

Prin formarea cetonei A4-3, DHA este transformat în androstendion.

Calea principală rămâne calea progesteron - dihidroepiandrosteron.

Cele patru reacţii implicate în transformarea pregnenolonului şi

progesteronului în compuşi 17 - hidroxilaţi sunt mediate de o singură enzimă, P

450 c-17, situată la nivelul reticulului endoplasmatic neted.

16

De regulă, 17-hidroxilaza şi Iiazele 17, 20 erau considerate enzime

distincte.

Cele două funcţii distincte ale unei singure enzime, P 450 c - 17, nu au

determinism genetic sau structural, ele reprezentând efectul acţiunii unor factori

locali.

Aromatizarea este mediată de P 450 Arom, localizată la nivelul

reticulului endoplasmatic.

Genomul uman are o singură genă P 450 Arom, localizată pe

cromozomul 15q21:1.

Aromatizarea în diferite ţesuturi cu substraturi diferite este rezultatul

unei singure enzime P 450 Arom, codată de o singură genă.

Transcripţia aromatazei este regulată de diferiţi promotori ca, citokine,

acizi nudeici, gonadotropine, glucocorticoizi şi factori de creştere.

Enzima 17- hidroxisteroiddehidrogenaza se află la nivelul reticulului

endoplasmatic, iar 5 reductaza la nivelul membranei nucleare.

17- hidroxisteroiddehidrogenaza converteşte estrona în estradiol,

androstendionul în terstosteron şi DHEA în androstendion şi vice – versa.

Mecanismul care încearcă să explice steroidogeneza Ia nivelul

foliculului ovarian este reprezentat de "sistemul celor două celule"

În procesul de sinteză a hormonilor de Ia nivelul ovarului, următoarele

fenomene sunt importante:

1. receptorii FSH sunt prezenţi Ia nivelul celulelor granuloase

2. receptorii FSH sunt sintetizaţi sub acţiunea FSH însuşi

3. receptorii LH sunt prezenţi Ia nivelul celulelor tecale, dar, ca şi

creşterea foliculului, FSH induce sinteza R-LH Ia nivelul celulelor granuloase

4. FSH-uI induce activarea aromatazelor Ia nivelul celulelor granuloase

5. Acţiunea gonadotropinelor este modulată prin acţiunea factorilor

autocrini / paracrini secretaţi de celulele tecale şi granuloase.

17

Modificarea iniţială de Ia nivelul foliculului primordial este independentă

hormonal, iar stimulul care guvernează acest pas iniţial este necunoscut.

Creşterea continuă este dependentă, totuşi, de FSH.

Celulele granuloase şi tecale secretă peptide care acşionează ca factori

autocrini şi paracrini.

Factorul de creştere insulin - like - 1 (IL- GF - 1) este secretat de

celulele tecale şi amplifică stimularea indusă de Ia LSH a producţiei de

androgeni, de asemenea şi fenomenul de aromatizare mediat de FSH Ia nivelul

granuloasei.

Producţia tecală a factorului de creştere transformant (TGF) poate iniţia

creşterea celulelor granuloase şi apariţia R -LH , FSH indusă Ia nivelul

granuloasei.

Sinteza R - FSH este amplificat de FSH creşte activitatea genei care

codează R - FSH printr-un mecanism care implică CAMP.

Această acţiune poate fi influenţată de factori inhibitori, cum ar fi: factorul

de creştere epidermal, factorul de creştere fibroblastic şi chiar de o proteină

asemănătoare hormonului elibarator ai gonadotropinelor (Gn RH like protein).

Inhibina şi activina sunt produse Ia nivelul granuloasei ca răspuns Ia

acţiunea FSH - lui, iar inhibina amplifică stimularea sintezei de androgeni sub

acţiunea FSH - ului Ia nivelul celulelor tecale, pentru a servi ca substrat pentru

aromatizare în estrogeni Ia nivelul granuloasei.

Rata aromatizării în granuloasă este dependentă direct de cantitatea de

androgeni substrat, puşi Ia dispoziţie de celulele tecale.

Deci, cantitatea de estrogeni secretaţi de folicul înaintea ovuIaţiei este

rezultatul stimulării combinate realizate de LH şi FSH a două tipuri de celule,

celula tecală şi celula granuloasă.

După ovulaţie, se crede că aceste două tipuri de celule continuă să

funcţioneze ca un sistem conjugat: celulele luteale derivate din celulele tecale

produc androgeni pentru aromatizare în estrogeni Ia nivelul celulelor luteale

derivate din celulele granuloase.

18

A).ESTROGENII - sunt reprezentaţi de estradiol, estronă şi estriol.

Circulă legaţi de o proteină transportoare, o - globulină numită

globulina transportoare a hormonilor sexuali (SHBG), - într-o proporţie

majoritară (69%).

Alte 10 - 40% se leagă de alburnină, rămânând liber în circulaţie doar

1%. Un procent foarte mic se leagă, de asemenea, de globulina transportoare

a corticosteroizilor (CBG).

Sunt inactivaţi Ia nivelul hepatocitului prin sulfo şi glicuronoconjugare.

Se elimină prin urină, bilă, fecale şi salivă.

FIG. nr. 7 Concentraţiile plasmatice ale hormonilor steroizi

(L. Speroffi)

Estradiol Progesteron Testosteron

Faza foliculară 25-75 pg/ml < 1 ng/ml 20-80 ng/dl

Peak ovulator 200-600 pg/ml - 20-80 ng/dl

Faza luteală 100-300 pg/ml 5-20 ng/ml 20-80 ng/dl

Sarcina Tr. I 1-5 ng/ml 20-30 ng/ml -

Sarcina Tr. II 5-15 ng/ml 50-100 ng/ml -

Sarcina Tr. III 10-40 ng/ml 100-400 ng/ml -

Post menopauza 5-25 pg/ml < 1 ng/ml 10-40 ng/dl

Acţiunile estrogenilor asupra organelor genitale sunt reprezentate

de:

- pe ovar, proliferarea epiteliului germinativ

- pe trompe, acţiune proliferativă, creşte motilitatea tubară

- pe endometru, realizează proliferarea acestuia şi faza foliculară

- pe miometru, hipertrofie şi hiperplazie, contracţii ritmice

- pe colul uterin, acţiune proliferativă şi stimularea secreţiei de mucus

- glanda mamară, dezvoltarea canalelor galactofore

19

- pe hipofiză, în cantitate mică creşte secreţia de FSH, iar în cantitate

mare o inhibă.

Acţiunile generale ale estrogenilor sunt reprezentate de:

- vasodilataţie generală, exacerbând troficitatea structurală

- hipotermie

- hiperexcitabilitate cerebrală permanentă bradicardie

-alcalinizarea umorilor

-inhibă motilitatea veziculei biliare

-retenţia de apă prin creşterea presiunii osmotice a mediului

-extracelular, urmarea retenţiei de sodiu

- scad lipemia şi colesterolomia având, astfel, efect antiaterogen

- efect diabetogen

- metabolismul fosfocalcic: scade secreţia urinară de calciu (activează

fixarea calciului şi, secundar, a fosforului în oase)

- pe tiroidă, stimulează lodocaptarea Ia concentraţii mici

- în cantitate mică stimulează hematopoieza, iar în cantitate mare o

inhibă, prin scăderea captării fierului

- hipertrofia vezicii urinare

- determină apariţia caracterelor sexuale secundare.

B). PROGESTERONUL - Concentraţia plasmatică a progesteronului în

faza foliculară este sub 1 mg/ml, iar în faza ajunge Ia 5 - 20 mg/mi.

Inactivarea se face în mod obişnuit Ia nivelul endometrului.

Se elimină în principal prin urină ca pregnandiol, în faza foliculară mai

puţin de 2 mg/24 ore şi în faza luteală aproximativ 2 - 5 mg/24 ore.

Se mai poate elimina şi prin bilă şi respiraţie.

Acţiunile progesteronului asupra tractului genital sunt reprezentate de:

- ovarul nu este direct influenţat

- endometrul: transformarea secretorie a acestuia

- miometrul: inhibă contractilitatea

20

- col: inhibă secreţia glandelor cervicale

- trompe: inhibă motilitatea tubară

- vagin: mucificarea epiteliului superficial, plicaturarea, descuamarea în

placarde

- glandă mamară: dezvoltarea glandelor, cu precăderea a sistemului

alveolar.

Asupra sistemului endocrin:

- hipofiza: în cantitate mică inhibă secreţia de LH şi luteinizarea; în

cantităţi mari inhibă LH şi FSH

- suprarenala: în cantitate mare duce la hipertrofia zonei fasciculare.

Asupra metabolismului: acţiune catabolică.

Alte acţiuni:

- hipertermizant

- creşte excreţia de sodiu şi apă.

21

CAPITOLUL II

CONSIDERAŢII GENERALE ASUPRA

CANCERULUI DE OVAR

I ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE OVAR.

Cancerul de ovar reprezintă 4% dintre cancerele care apar la femei, dar

reprezintă principala cauză de letalitate printre cancerele genitale la femei.

Pe plan mondial, cancerul de ovar reprezintă a şaptea boală malignă la

femei, după cancerele de sân, col, colon şi rect, stomac, corp uterin şi

pulmonar (David M. Gershenson şi col. - 1996).

Frecvenţa bolii este în continuă creştere, un fapt foarte interesant fiind

reprezentat de frecvenţa mai crescută în ţările dezvoltate şi frecvenţa scăzută

în ţările în curs de dezvoltare. Astfel, Carolyn Runowicz şi col. (1992) arătau că

în S.U.A. erau diagnosticate aproximativ 21.000 de cazuri noi de cancer

ovarian în 1992, care prezentau o rată crescută a mortalităţii, de aproximativ

13.000 decese / an.

Conform raportului anual al Societăţii americane a cancerului, în 199ă au

fost diagnosticate 26.000 de cazuri noi de cancer ovarian cu o mortalitate de

14.500 decese în acelaşi an.

Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este

de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai

mare. 0 achiziţie recentă în lupta contra cancerului ovarian, o reprezintă

identificarea genelor care se asociază cu un risc crescut de apariţie a acestuia.

1. Incidenţa, mortalitatea şi supravieţuirea.

22

Distribuţia geografică a incidenţei cancerului ovarian este foarte variată,

incidenţa maximă fiind de 11,5 - 15,3 0/0000 în ţările în curs de dezvoltare şi în

Japonia (Muir E. şi col. - 1987).

Aceste diferenţe geografice ale incidenţei ar putea fi explicate prin

diferenţe în sistemele de raportare, dezvoltare socio-economică, rata fertilităţii,

folosirea contraceptivelor orale şi rata histerectomiflor.

În ultimele trei decenii incidenţa cancerului ovarian s-a stabilizat relativ în

ţările dezvoltate, iar în ţările în curs de dezvoltare a crescut (Adami H.D. şi col.

- 1980; Parazzini şi col. -1997).

Incidenţa în creştere a cancerului ovarian în ţările în curs de dezvoltare,

s-ar putea datora îmbunătăţirii asistenţei medicale şi unei raportări mai bune.

În ţările dezvoltate, interpretarea tendinţelor actuale este îngreunată de

numeroasele efecte prezente în cazul studiilor populaţionale mari.

Creşterea raportată la populaţia feminină în vârstă este atribuită, parţial

îmbunătăţirii diagnosticului şi acurateţei întocmirii certificatelor de deces.

Scăderea incidenţei bolii la populaţia femeilor tinere a fost atribuită folosirii

contraceptivelor orale şi a creşterii ratei ooforectomiei bilaterale şi a ligaturii

tubare (Adami H.D. şi col. - 1980; Devesa S.G. şi col. - 1987; Harlap S. şi col -

1993).

În S.U.A. incidenţa cancerului ovarian diferă cu grupurile etnice, femeile

albe şi hawaiene prezentând un risc crescut, iar femeile afroamericane,

hispanice şi asiatice prezentând un risc scăzut (Muir E. şi col. 1987).

Comparativ cu femeile afro-americane, femeile albe au avut o incidenţă

cu 50% mai mare (15 0/0000 faţă de 10,2 0/0000), în perioada 1986-1990 (Miller

B.A. şi col. - 1993). Deoarece a fost evidenţiată corelaţia dintre prevalenţa

anumitor gene şi incidenţa crescută a cancerului ovarian la anumite grupe

etnice, prevalenţa acestor gene ar putea fi o explicaţie plauzibilă (David M.

Gershenson şi col. - 1996).

23

În ţara noastră incidenţa cancerului ovarian variază în jurul a 7,8 0/0000,

incidenţă similară cu cea publicată în ţările vecine (Boga şi col. 1982).

Incidenţa cancerului ovarian creşte odată cu vârsta, fiind rară înainte de

40 ani, creşterea ulterioară prezentând un peak între 65 - 75 ani.

Datele obţinute în Anglia, Ţara Galilor şi S.U.A. arată că de la mijlocul

anilor 1970, tendinţa de creştere a mortalităţii prin cancer ovarian a fost uşoară

(Villard M.A. Ckintosh şi col. - 1989). Fenomenul este atribuit în special scăderii

ratei deceselor femeilor mai tinere de 55 ani, a îmbunătăţirii mijloacelor

terapeutice, în special a chirurgiei şi chimioterapiei.

S-a sugerat că declinul mortalităţii coincide cu timpul şi amploarea

folosirii contraceptivelor orale (David M. Gershenson şi col. - 1996).

Rata mortalităţii în perioada 1986 - 1990 a fost de 7,8 0/0000.

Peste 75 % din cancerele ovariene sunt diagnosticate în stadiile III şi IV,

astfel că supravieţuirea la 5 ani continuă să fie mică în ciuda progreselor

chirurgiei şi chimioterapiei (Miller B.A. şi col. - 1993).

Diagnosticarea şi tratarea cancerului ovarian în stadii incipiente creşte

rata supravieţuirii la 85 - 90 %, comparativ cu cea obţinută în cazul bolii în

stadii avansate (20 %).

În ţara noastră rata deceselor a variat în jurul a 5,4 0/0000 în 1993

(Mesaros şi col.)

Rata supravieţuirii la 5 ani nu diferă pe grupe etnice (39% albe faţă de

38% afro-americane), dar diferă semnificativ cu vârsta, fiind de 64 % pentru

femeile sub 50 ani şi de 32 % pentru cele peste 50 ani (David M.G. şi col.

1996).

2. Factorii de risc.

24

Deşi nu s-a reuşit în prezent definirea cu mare exactitate a populaţiei cu

risc crescut, câţiva factori s-au asociat cu creşterea sau descreşterea riscului

de boală.

Studiilor epidemiologice au evidenţiat că: vârsta, rasa, nuliparitatea,

infertilitatea, istoricul de cancer endometrial sau cancer de sân, precum şi

antecedentele familiale de cancer ovarian s-au însoţit de creşterea riscului de

apariţie a cancerului ovarian epitelial.

Dimpotrivă, paritatea, folosirea contraceptivelor orale, alimentaţia la sân

(alăptarea), ligatura tubară, precum şi histerectornia s-au însoţit de scăderea

riscului de apariţie a bolii.

De asemenea, rolul câtorva factori este încă controversat: vârsta la

menarhă, vârsta la menopauză, folosirea terapiei pentru fertilizare, terapia de

substituţie cu estrogeni, folosirea talcului, factorii alimentari, intoleranţa la

lactoză, antecedente de parotidită.

a). Paritatea - determină scăderea riscului pentru cancerul ovarian

(Negri şi col. - 1992). Riscul de apariţie a cancerului scade cu numărul

sarcinilor.

În acest sens, unii cercetători au sugerat că, indiferent de efectul primei

sarcini duse la termen, acţiunea favorabilă a parităţii asupra riscului de cancer

ovarian ar fi amplificată cu ocazia sarcinilor următoare, riscul reducându-se cu

14 % până la 22 % cu fiecare naştere (Adami H.D. şi col. -1994).

Efectele vârstei la prima naştere precum şi a sarcinilor incomplete

(avortul, naşterea unui nou-născut mort, sarcina ectopică) asupra riscului

pentru cancer ovarian, nu au fost încă complet elucidate.

Rezultatele studiilor cumulative efectuate în spital în S.U.A. şi Europa

sugerează o creştere a riscului de cancer ovarian odată cu creşterea vârstei la

prima naştere, invers faţă de rezultatele studiilor populaţionale (Negri E. şi col. -

1991).

Unele studii au arătat existenţa unui efect protector pentru sarcinile

incomplete similar sarcinilor duse la termen, alte studii au arătat existenţa unei

25

relaţii invers, proporţionale nesemnificative, iar alte studii au putut demonstra

existenţa unei corelaţii între acestea şi riscul pentru cancerul ovarian (Risch

H.A. şi col. - 1994).

Diferenţe în analiza datelor, includerea în studiile efectuate în spital şi a

altor condiţii ginecologice, precum includerea nou-născuţilor morţi şi alte

discrepanţe metodologice, fac dificilă interpretarea acestor rezultate (David M.

Gershenson - 1996).

b). Alăptarea - femeile care au alăptat au un risc scăzut de a face

cancer ovarian, faţă de femeile nulipare sau de cele multipare dar care nu au

alăptat. Supresia (ovulaţiei) ar putea fi explicaţia posibilă în acest caz.

Femeile care au alăptat au prezentat o reducere cu 60 % a riscului

ameninţător de viaţă (OR 0,4 : 95 % Cl 0,3 - 0,5) comparativ cu nuliparele.

Între multipare, riscul ameninţător de viaţă prin cancer ovarian este cu

40 % mai scăzut (R 0,61; 95 % Cl 0,6 - 0,8) la cele care au alăptat faţă de cele

care nu au alăptat (Schneider A.P. şi col. - 1987).

De asemenea, riscul apariţiei cancerului ovarian pare să scadă cu

durata lactaţiei, efectul protector în primele 6 luni de lactaţie (Whittemore A.S.

şi col. - 1992).

c). Infertillitatea şi stimulatoarele ovulaţiei.

Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este

de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai -

mare.

Teoretic, infertilitatea endocrină, rezultantă a anovulaţiei ar trebui să

diminueze riscul de cancer, iar medicaţia inductoare a ovulaţiei să crească

acest risc.

Whittemore şi col. au constatat că nu există o creştere statistică

semnificativă a riscului pentru cancer ovarian printre femeile măritate nulipare

care aveau un diagnostic clinic de infertilitate (OR 1,4; 95 % Cl 0,86-2,3).

26

Datele sugerează că riscul a fost mai mare printre femeile cu infertilitate

de origine ovulatorie decât printre cele cu infertilitate de alte cauze (OR 2,2; 95

% CI 0,90 - 4,7) (David M. Gershenson şi col. - 1996).

Femeile infertile care au folosit medicamente pentru creşterea fertilităţii

au avut un risc mai crescut (OR 2,8; 95 % Cl 1,3 - 6,1) comparativ cu cele care

nu au folosit aceste medicamente (OR 0,95; 95% Cl 0,66 - 1,3).

d). Vârsta la menarhă şi menopauză.

Relaţia între vârsta la menarhă şi menopauză şi riscul pentru cancer

ovarian este echivocă.

Studiile populaţionale din S.U.A. şi Europa nu au putut stabili o corelaţie

semnificativă între riscul de cancer ovarian şi vârsta la menarhă (Negri E. şi

col. - 1992; Whittemore A. S. şi col. - 1992).

Datele cu privire Ia posibila coreIaţie între riscul de cancer ovarian şi

vârsta Ia menopauza naturală, sunt Ia fel de inconsistente.

Unele studii au constatat o creştere a riscului pentru cancerul de ovar

cu vârsta avansată Ia menopauză, de aproximativ 1,4 - 4,6 ani, pe când alte

studii nu au putut evidenţia această legătură (Parazzini F. şi col. -1993).

e. Hormonii exogeni.

Contraceptivele orale combinate, reduc riscul de cancer de ovar, iar

efectul lor protector este unul din rezultatele care a fost probat în cadrul celor

mai consistente studii epidemiologice ale cancerului ovarian (Hankinson S. E.

şi col. - 1992); Stanford J. L. şi col. - 1992).

Aceste studii epidemiologice au estimat că efectul protector prin

scăderea riscului relativ, variază între 0,25 şi 0,8 (Hankinson S. E. şi col. -1992:

Stanford J. L. şi col. - 1992).

Riscul de cancer ovarian scade cu durata folosirii contraceptivelor

orale, în mod evident după 5 ani de folosire, efectul menţinându-se cel puţin 10

- 15 ani după încetarea folosirii acestora (Leon Speroff - 1989).

Această protecţie se manifestă la femeile care folosesc contraceptivele

orale monofazice cel puţin 3 - 6 luni.

27

Efectul protector oferit de contraceptivele orale a fost observat atât

pentru nulipare cât şi pentru multipare.

Efectul protector al contraceptivelor orale pare să nu varieze cu anumiţi

parametri ca: vârstă, vârsta la prima utilizare, paritatea sau indexul ponderal.

De asemenea se pare că folosirea contraceptivelor orale realizează un

efect protector foarte accentuat la femeile care au alăptat o perioadă lungă de

timp, comparativ cu cele care au alăptat o perioadă scurtă de timp, sau nu au

alăptat deloc (Whittemore A. S. şi col. - 1992).

Datele curente nu au evidenţiat o tendinţă certă de creştere a riscului

de cancer ovarian, după creşterea duratei de folosire a terapiei de substituţie,

sau creşterea perioadei de timp de la ultima folosire (Patel A. R. şi col. - 1993).

În studiile caz - control revăzute de Harlap S. şi col. (1993), riscul de

cancer ovarian asociat cu terapia de substituţie estrogenică a fost de 0,5 pană

la 1,6.

De asemenea nu s-au evidenţiat diferenţe în ceea ce priveşte riscul de

cancer ovarian în funcţie de vârsta la menopauză şi tipul de menopauză.

f). Ligatura tubară şihisterectomia.

Ligatura tubară şi histerectornia s-au însoţit de scăderea riscului de

cancer ovarian. Aceste proceduri ar putea determina scăderea contaminării

peritoneului şi ovarelor şi, posibil ar putea determina scăderea frecvenţei

ovulaţiilor.

Deoarece contaminarea peritoneală este puţin probabil să fie cauză de

producere a cancerului ovarian, mecanismul cel mai important pare să rămână

descreşterea frecvenţei ovulaţiilor.

g). Talcul.

Asocierea dintre talcul cosmetic şi cancerul ovarian a fost presupusă

avându-se în vedere patru lucruri evidente, o relaţie ontogenică între epiteliul

ovarian şi mezoteliul peritoneal, relaţia chimică dintre depozitele minerale de

talc şi azbest, corelaţia dintre azbest şi mezotelioamele pleurale şi peritoneale

şi posibilitatea talcului de a pătrunde în cavitatea peritoneală de-a lungul căilor

28

genitale, precum şi faptul că au fost evidenţiate particule de talc în ţesutul

ovarian normal şi canceros (Cramer D. W. şi col. - 1982; Greene M. H. şi col. -

1984).

Rezultatele studiilor publicate în literatura de specialitate referitoare la

rolul etiologic al pudrei de talc în etiologia cancerului ovarian sunt contradictorii.

h). Factorii alimentari.

Studii ecologice au arătat existenţa unei corelaţii pozitive între

consumul de grăsimi animale, proteine şi numărul total de calorii şi incidenţa

cancerului ovarian (Parazzini F. şi col. - 1992).

Alte studii epidemiologice au constatat creşterea uşoară a riscului

asociat creşterii consumului de grăsimi (grăsimi animale, unt, ouă), lapte

integral, carne şi proteine şi o scădere a riscului corelată cu un aport crescut de

vegetale, cereale, morcovi, zarzavaturi, carbohidraţi, vitamina A (B -caroten),

vitamina C şi alimente bogate în celuloză.

Cramer şi col. (1989) au lansat ipoteza conform căreia consumul de

lactoză la persoanele cu o concentraţie scăzută de galactoză - 1 fosfat

uridiltransferaza, ar putea favoriza apariţia cancerului ovarian.

Faptul că hipogonadismul hipergonadotropic a fost detectat la animalele

care au consumat alimente bogate în lactoză şi la femeile cu galactosemie şi

cu incapacitatea de a sintetiza transferaza transmisă ereditar, dovedeşte

existenţa acestui mecanism biologic.

Astfel s-a observat prezenţa unui risc crescut pentru cancer ovarian

printre femeile cu un consum crescut de lactoză şi o activitate scăzută a

transferazei (OR 2,2; 95 % CI 1,2 - 4,5), comparativ cu femeile cu aport scăzut

de lactoză şi activitate crescută a transferazei (Cramer D. W. şi col. -1983).

Nu s-a putut stabili o corelaţie între consumul de alcool şi cafea şi

frecvenţa cancerului ovarian (Parazzini F. şi col. - 1991).

i). Istoricul familial.

Sunt multe dovezi că anumite dovezi de cancer au o etiologie genetică,

majoritatea cancerelor ovariene epiteliale apar în mod sporadic. Doar 5 % din

29

cancerele ovariene îmbracă forma cancerului familial (Ponder Baj şi col. -

1990).

Au fost evidenţiate trei tipuri de familii în care agregarea familială a

cancerului ovarian a fost evidenţiată prin studii genealogice şi anume: familii cu

transmisie specifică a cancerului ovarian, familii cu neoplasm de sân şi de ovar

şi familii cu neoplasm colorectal nonpolipold (sindromul Lynch II).

Susceptibilitatea transmisiei ereditare a cancerului ovarian se pare că

se face după un model autosomal dominant.

În cazul familiilor cu risc crescut au fost observate un număr crescut de

cancere, iar vârsta de debut a bolii a fost mult mai timpurie decât în cazul

populaţiei generale.

Identificarea recentă a genei BRCA 1 care este legată de prezenţa

cancerului de sân familial a fost cercetată şi evidenţiată şi în cazul cancerelor

familiale de sân - ovar.

Rezultatele câtorva studii caz - control susţin existenţa asocierii

istoricului familial cu neoplasmul ovarian.

Studiul Centrului de studiu al cancerului şi hormonilor steroizi, a

constatat prezenţa unui OR 3,6 (95 % Cl 1,2 - 7,1) la femeile cu rude de gradul

întâi cu neoplasm ovarian şi un OR 2,9 (95 % Cl 1,6 - 5,3) la femeile cu rude de

gradul doi cu neoplasm ovarian (Schildkraut J.M. şi col. - 1988).

Riscul de cancer ovarian printre femeile cu antecedente familiale de

cancer de sân merge de la 1,0 (95 % Cl 0,4 - 2,5) până la 6,1 (95 % Cl 0,4 -

10,4) (Parazzini F. şi col. - 1991).

D. Factori diverşi.

Alţi factori de risc, pentru cancerul ovarian neconcIudenţi, sunt

reprezentaţi de: antecedente de parotidită epidemică sau rujeolă, obezitatea

boli ale vezicii biliare, boli tiroidiene, expunerea Ia dietilstilbestrol, folosirea

substanţelor antidepresive, anticonvulsivante sau Ia droguri psihotrope, radiaţii

30

ionizante, precum şi expunerea profesională Ia benzen, azbest, vopsele şi

metale.

3. Patogenie - carcinogeneza

a) PATOGENIE.

Până în prezent, concluziile care s-au impus cu privire la etiologia

cancerului ovarian, arată că este vorba despre o etiologie multifactorială.

În acest sens, sunt trei teorii care s-au impus: ovulaţia neîntreruptă,

teoria gonadotropică precum şi teoria contaminării pelviene.

Teoria ovulaţiei neîntrerupte propusă de Fathala A. M. F. (1971),

postulează că traumatismul minor repetat, de la nivelul epiteliului ovarian

produs de ovulaţiile continue creşte probabilitatea apariţiei cancerului ovarian.

Cercetările la animale au arătat existenţa amplificării proliferării

epiteliului ovarian după ovulaţie şi creşterea frecvenţei mitozelor în zona din

imediata vecinătate a locului ovulaţiei.

Astfel, se crede că factorii care inhibă ovulaţia, reduc riscul de cancer

ovarian. Efectul protector conferit de paritate, contraceptivele orale, lactaţie şi

chirurgia pelvină, precum şi creşterea riscului după folosirea medicamentelor

pentru tratamentul infertilităţii, par să susţină această ipoteză.

Teoria gonadotropinică sugerează că, expunerea ovarului Ia concentraţii

constant crescute de gonadotropine hipofizare, creşte riscul de apariţie, a

cancerului ovarian (Sindel B. V. - 1975). Astfel, factorii care inhibă secreţia de

gonadotropine hipofizare ar reduce riscul de apariţie a cancerului ovarian, ceea

ce ar explica efectul protector al sarcinii şi al contraceptivelor orale, precum şi

creşterea riscului după folosirea terapiei stimulante a ovulaţiei în infertilitate.

Patogenia cancerului ovarian apărut Ia femeile care au consumat lactoză

şi prezentau o activitate scăzută a galoctozo - 1 - fostat - uridil -transferazei

s-ar explica printr-un mecanism de hipogonadism hipergonadotrop subclinic

(Cramer D. W. - 1989).

31

Ambele teorii par a fi compatibile cu asocierea dintre cancerul ovarian şi

dieta bogată în grăsimi.

Reducerea consumului de grăsimi scade concentraţia plasmatică de

estradiol şi estrona, precum şi concentraţia de L. H. mid - luteală.

Teoria contaminării pelvine pune în evidenţă rolul unor factori chimici

exogeni. Conform acestei teorii, substanţele carcinogene vin în contact cu

ovarul după parcurgerea filierei genitale.

Teoria este susţinută de câteva fapte clinice, şi anume, riscul crescut de

apariţie a cancerului ovarian Ia femeile care folosesc talcul în toaleta intimă,

precum şi reducerea riscului după ligatura tubară şi histerectomie.

Astfel, aceste teorii par să adune cei mai mulţi dintre factorii de risc

cunoscuţi pentru cancerul de ovar. Explicaţia pentru anumiţi factori (cum ar fi

factorii ereditari) rămânând necunoscută.

În etapa actuală a cercetărilor se speră că identificarea unor marcheri

genetici va permite elucidarea mecanismelor carcinogenezei.

Cancerul de ovar a fost dificil de studiat din mai multe motive, incluzând

inaccesibilitatea relativă datorită localizării profundă a ovarelor în cavitatea

abdominală şi a stadialităţii avansate a bolii în momentul diagnosticului.

În plus, etapele progresivităţii de la epiteliul ovarian normal la carcinomul

invaziv sunt puţin cunoscute.

Teoretic, neoplazia ovariană malignă poate apărea de novo dintr-o

leziune benignă, cum este chistadenomul, sau prin transformarea unei tumori

cu malignitate scăzută.

Deşi mecanismul exact al histogenezei este necunoscut, s-a emis

ipoteza că datorită ovulaţiilor neîntrerupte se produce pătrunderea epiteliului

germinal în interiorul stromei ovariene, care, în timp, duce la realizarea unui

chist epitelial de incluziune.

Nu se ştie dacă acest epiteliu benign se transformă direct în carcinom

invaziv sau trece prin faze intermediare: tumoarea epitelială benignă şi/sau

bordeline.

32

FIG. nr. 8 Trei căi posibile ale carcinogenezei ovariene

(Galion H. H-Cancer Supple 15/1995. 76:10)

Progresele realizate în ultimele două decenii şi în special chirurgia

laparoscopică, au permis studierea la vedere a ovarelor şi biopsierea acestora.

În 1984 Gusberg şi Deligdisch au descris prima oară displazia ovariană,

o leziune în care există modificări specifice arhitecturale şi citologice.

Neoplazia ovariană intraepitelială (N.O.I.) se caracterizează prin

prezenţa stratificării epiteliale, pierderea polarităţii celulare şi a atipiilor nucleare

Ia nivelul chisturilor de incluziune, adiacente leziunii maligne.

33

FIG. nr. 9. Displazia adiacentă. Chist epitelial de incluziune în

apropierea cancerului ovarian seros în cartuş - chistul de incluziune

exprimă pili în interior, pierderea polarităţii celulare.

(Liane Deligdisch - Cancer Supple. 15/1995, 76 : 6)

Displazia ovariană ar putea reprezenta o leziune precursoare a

cancerului ovarian epitelial, fenomen asemănător unor displazii evidenţiate la

nivelul altor epitelii (col uterin, laringe, colon, vezica biliară) (Liane Deligdisch

şi col. - 1995).

Într-un studiu amplu realizat de Puls S. E. şi col. (1992), s-au

diagnosticat 54 tumori seroase şi 42 tumori mucinoase, găsindu-se epiteliu

benign adiacent ţesutului malign sau bordeline în 74 de cazuri (77%). De

asemenea a fost evidenţiată o zonă cu epiteliu de tranziţie în 38 de cazuri

(40%).

Până de curând, faptul major care sugerează că tumorile epiteliale

benigne şi bordeline sunt precursoare ale tumorilor ovariene maligne a fost

vârsta tânără a pacientelor la diagnosticarea lor, comparativ cu vârsta la care

apar carcinoamele invazive (Anderson M. C.-1990). Un studiu histologic recent

realizat de Puls L. E. şi Gallion H. H. (1992) a demonstrat în mod clar că poate

fi evidenţiat ţesutul epitelial benign adiacent ariei chistului bordeline sau

chistului malign în majoritatea cazurilor de chistadenocarcinom seros şi

mucinos de ovar.

Studiul morfometric realizat de Deligdisch L. şi col. (1995) pe lamele

histologice asupra chisturilor benigne, a chisturilor displazice incidentale,

precum şi a chisturilor displazice adiacente carcinomului ovarian, a arătat că

ambele grupuri cu leziuni displazice au fost diferite de grupul de control, dar au

prezentat leziuni similare între ele.

Acest fapt sugerează că modificările morfologice de la nivelul celor două

tipuri de leziuni displazice, reflectă un singur proces patologic necunoscut,

34

susţinând astfel ipoteza că displazia ovariană evidenţiată la nivelul chisturilor

epiteliale de incluziune au putea reprezenta leziuni maligne preinvazive.

Într-adevăr, s-a demonstrat că aceste modificări au fost frecvent

evidenţiate la nivelul ovarului contralateral la pacientele diagnosticate cu

neoplasm ovarian unilateral.

Astfel, diagnosticarea unei displazii ovariene incidentale contribuie la

identificarea pacientelor cu risc crescut de a dezvolta un cancer ovarian, cu

atât mai mult dacă are un istoric familial pozitiv.

II CARCINOGENEZA

1.Oncogenele.

Rezultatele cercetărilor arată că procesele maligne umane sunt rezultatul

final al acumulării mutaţiilor la nivelul genelor regulatoare ale creşterii.

Aceste gene, genele supresoare tumorale şi oncogenele sunt gene

normale cu rol critic în reglarea proliferării şi diferenţierii celulare. În timp ce

oncogenele acţionează ca factori de stimulare a creşterii celulare, genele

supresoare tumorale inhibă diviziunea celulară.

Proto - oncogenele codează multe din componentele căii de transmitere

a semnalului, incluzând: factori de creştere, receptori celulari de suprafaţă,

mediatori citoplasmatici ai semnalului şi factori de transcripţie în nucleu.

TABEL nr. 1 Gene şi proteine implicate în transformarea malignă şi

apariţia fenotipului invaziv în cancerul ovarian epitelial (F.A. Van Den Brule – J.

Gyn. Obst. Biol. Reprod. , 1995, 24:241)

Type de genes Genes etudieesProteine kinasesTyr kinases: c-erbB2/neu, CSF-1 R(C-fms)Ser/Thr Kinases: proteine kinase C, raf,

35

OncogenesmosFacteurs de croissance-PDGF,IGFs, M-CSF,EGF, TGF-, TGF-, TGF-Proteines liant le GTP: rasRecepteurs hormonauxProteines nucleaires: myc

Genes suppresseurs de tumeurs Rb. P53

Type de genes Genes etudieesMetastogenes Adhesion: RL67, galectins, integrines,

CD44 Digestion: metalloproteinases, cathepsines Migration: facteurs, derives deI'hote ou de la Tumeur, AMF,autotaxine.

Genes suppresseurs de metastases nm23

Oncogenele evidenţiate cel mai des în cancerul ovarian sunt: Her - 2/neu

şi K -ras.

Tehnicile imunohistochimice au evidenţiat exprimarea excesivă a

proteinei HER - 2/neu la. aproximativ o treime din cancerele ovariene, care s-a

însoţit de asemeni de un prognostic nefavorabil (Salon D. J. - 1989).

Studiul publicat de Berchuck A. şi col. (1990) pe un lot de 75 paciente

prezentând cancere de ovar în stadii avansate a arătat că pacientele cu nivele

normale ale proteinei HER - 2/neu au prezentat laparotomii second - look

negative de cinci ori mai frecvent şi au prezentat o îmbunătăţire a supravieţuirii

medii (32 faţă de 16 luni) comparativ cu pacientele a căror exprimare a genei

HER - 2/neu a fost excesivă.

Evidenţierea frecventă a mutaţiilor K - ras în tumorile mucinoase

bordeline, sugerează că aceste mutaţii sunt un eveniment timpuriu În procesul

dezvoltării cancerului ovarian mucinos şi că tumorile bordeline sunt într-adevăr

precursoare ale tumorilor invazive.

36

Receptorul pentru factorul de creştere al clonei macrofagelor (CSF M.R.)

este codat de proto - oncogena c – fms.,.

Cercetările au arătat că exprimarea genei fms, şi a factorului de creştere

al clonei macrofagelor s-a corelat cu anumite caracteristice ale cancerului

ovarian, în ceea ce priveşte gradingul şi stadiul tumorii.

Aceste două elemente formează o buclă de stimulare autocrină a

celulelor canceroase.

Producerea de către celula canceroasă a unei citokine

lirnfohernatopoetice, factorul de creştere a clonei macrofagelor se însoţeşte de

fixarea acestuia Ia nivelul situsului tumoral de Ia nivelul macrofagelor,

constituindu-se astfel o buclă de stimulare autocrină a celulei canceroase.

Factorul de necroză tumorală a (TNF - ) şi interleuchinele 1 şi

secretate de monocite şi macrofage pot induce secreţia de TNF- de către

celulele canceroase realizând astfel o buclă de stimulare autocrină.

Astfel, tumoarea este stimulată de TNF - secretat de macrofage şi de

ea însăşi (Kacinski B. M. şi col. - 1989).

2. Tulburări moleculare în cancerul de ovar.

Factorii de creştere.

Factorii de creştere sunt hormoni glicoproteici care stimulează creşterea

şi/sau diferenţierea ţintă prin legarea de receptori membranari.

Ei pot acţiona într-o formă autocrină sau paracrină şi exprimarea lor

poate constitui un avantaj decisiv pentru formarea unei tumori.

Factorul de creştere plachetar (PDGF) este secretat de mai multe linii

celulare ale cancerului de ovar. PDGF ar putea juca un rol în reacţia

desmolitică de Ia nivelul ţesutului conjunctiv adiacent celulelor tumorale.

Unele tumori ovariene produc ARN mesager pentru factorul de creştere

insulin - like - 1 (IGFs), proteina de legare a IGF - 1 (IGF - 1 BP) şi receptorul de

37

tip 1 pentru IGF (Yee D. şi col. - 1991). Aceste elemente ar putea constitui o

buclă autocrină de stimulare a tumorii.

Producerea de către celulele canceroase a factorului stimulant ai clonei

macrofagelor (M - CSF) se corelează cu evoluţia nefavorabilă a maladiei.

Aşa cum s-a arătat anterior, M - CSF este implicat într-o buclă de control

autocrină a celulelor canceroase.

Alţi factori de creştere produşi de celulele canceroase au efecte

antagonice. Astfel, factorul de creştere epidermal (EGF) stimulează înmulţirea

celulelor tumorale, în timp ce factorul de creştere transformant (TGF - )

inhibă multiplicarea celulelor tumorale.

Producerea factorului de creştere transformant (TGF - ) de către

celulele tumorale, diferă cu tipul histologic al tumorii, putând să fie implicat

într-o buclă de stimulare autocrină.

Aceşti factori de creştere ar putea juca un rol în iniţierea proceselor

maligne Ia nivelul chisturilor epiteliale de incluziune de Ia nivelul ovarului.

(Wilson A. şi col. - 1991).

Proteinele de legare a GTP.

Aceste proteine, codate de gena ras (q 21 ras ), joacă un rol în reglarea

proliferării celulare prin transmiterea semnalului mitogen.

Apariţia unei mutaţii sau creşterea exprimării genei ras, vor determina

transformarea sau alterarea funcţiei GTP - zic a proteinei G (F. A. Van Den

Brule şi col. - 1994).

La aproximativ 10 % din pacientele studiate s-a evidenţiat prezenţa

alteraţiilor genei K - ras

Receptorii hormonali.

38

Receptorii estrogenici sunt prezenţi atât Ia nivelul celulelor normale cât şi

Ia nivelul celor tumorale, dar rolul lor este puţin înţeles în ceea ce priveşte

acţiunea mitogenă, de stimulare a creşterii sau de supresie.

De cele mai multe ori terapia cu antiestrogeni a fost ineficace sau puţin

eficace în cancerele ovariene (Hatch K. şi col. - 1991).

Proteinele nucleare.

Aceste proteine situate în nucleul celular, au capacitatea de a se lega de

secvenţe de ADN foarte specifice ale genei ţintă şi de a activa transcripţia ei.

3.Genele supresoare tumorale

Pierderea activităţii genei supresoare tumorale se poate realiza prin mai

multe mecanisme şi anume: deleţia genei, mutaţii inactivante, absenta

transcripţiei genei şi inactivarea unei gene normale structural.

Frecvent, pierderea activităţi funcţionale a ambelor alele ale genei

supresoare tumorale rezultă dintr-o mutaţie inactivantă într-una din alele şi

deleţia alelei primitive rămase.

Studiile citogenetice au evidenţiat existenţa unor aberaţii structurale şi

deleţii la nivelul cromozomilor 1, 3, 6 şi 11, sugerându-se astfel că, inactivarea

genelor acestor cromozomi ar putea include gene supresoare tumorale, fapt

important în procesul de carcinogeneză ovariană

Evidenţierea absenţei alelelor de pe o regiune specifică a unui

cromozom, sugerează că gena supresoare tumoral cartografiază strict locusul

respectiv.

Multe studii au demonstrat existenţa unei pierderi a heterozigozităţii

similare în leziunile primare şi în cele metastazice, sugerând astfel că pierderea

informaţiei genetice precede procesul de metastazare.

Studiile L.O.H. şi analiza mutaţiilor arată că în special, cromozomul 17

joacă un rol important în dezvoltarea tumorilor ovariene.

39

Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale la

nivelul cromozomului 17, conferă facilităţi certe proceselor de creştere, ducând

la dezvoltarea foarte rapidă a unei tumori cu grad foarte mare de malignitate.

(Gallion H.H. şi col. - 1995).

În tumorile ovariene mucinoase, absenţa cromozomului 17 a fost

evidenţiată numai la 1 din 22 de tumori, din care majoritatea erau bordeline sau

de grad 1, sugerând astfel că tumorile ovariene mucinoase au o altă cale de

producere decât tumorile seroase ,

Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale apare

la nivelul tumorilor ovariene epiteliale benigne sau cu grading scăzut, susţinând

astfel teoria conform căreia, tumorile ovariene benigne şi bordeline sunt

precursoare ale carcinoamelor ovariene invazive.

Gena supresoare tumorala p 53 codează o proteină nucleară de 53 KDa

şi formează oligomeri care influenţează diviziunea celulară

Gena p53 este modificată şi exprimată în exces în adenocarcinomul

ovarian.

Într-un studiu care a cuprins un lot de 107 cancere ovariene epiteliale,

Marks şi col. (1997) au constatat exprimarea excesivă a genei p53 în 54 de

biopsii din cele 107 cercetate.

Când au fost comparate leziunile primare şi metastatice, au fost

evidenţiate aceleaşi mutaţii în ambele leziuni, sugerând astfel că mutaţia p53 a

precedat apariţia metastazelor.

4. Genele metastogene (qenele proceselor metastatice)

Tumorile ovariene diseminează în principal pe cale seroasă, Ia nivelul

pelvisului şi cavităţii abdominale, Pentru a invada ţesuturile învecinate, celulele

canceroase trebuie, mai întâi, să penetreze membrana bazală.

Conform modelului propus de Liotta, invazia membranei bazale s-ar

realiza în trei faze:

40

a) În prima fază se realizează ataşarea celulei canceroase de membrana

bazală, prin intermediul unor glicoproteine extracelulare (laminina, fibronectina)

şi a receptorilor membranari specifici pentru aceste molecule de adeziune.

b) Faza a doua constă în producerea de enzime specifice care să

degradeze componentele membranei bazale, în special colagenul de tip IV.

c) În faza a treia, celulele pot migra prin soluţia de continuitate astfel

realizată, datorită unor factori chemotactici secretaţi de organismul gazdă, sau

a unor factori autocrini secretaţi de celula invazivă.

A) ADEZIUNEA

Celulele canceroase interacţionează cu membrana bazală prin

intermediul unor receptori membranari specifici, cum este receptorul lamininei

de 67Kda (LR 67), precum şi a unor lectine, cum sunt galectina-1 şi galectina -

3.

Receptorul lamininei (LR - 67) este implicat în procesul de alipire a

celulelor Ia nivelul membranei bazale şi de migrarea foarte crescută Ia nivelul

celulelor invazive în comparaţie cu celulele normale.

Dimpotrivă, exprimarea galectinei - 3 este în mod obişnuit inversă,

diminuând în leziunile invazive în raport cu cea din ţesutul normal.

Acest mod de exprimare a fost confirmat în tumorile ovariene epiteliale,

exprimarea LR 67 putând fi corelată cu eficacitatea citoreducţiei chirurgicale şi

cu perioada de supravieţuire a pacientelor (Van Den Brula F. A. şi col. – 1994).

B) DIGESTIA MEMBRANEI BAZALE

Distrucţia membranei bazale este un criteriu major de malignitate.

Colagenazele de tip IV de 92 KDa şi de 72 KDa sunt două

metaloproteinaze care au capacitatea de a degrada colagenui de tip IV specific

membranei bazale.

41

Acestea sunt secretate de către celulele canceroase, sau de către

celulele normale din imediata vecinătate, sub controlul celulelor canceroase.

Activitatea lor colagenolitică este rezultatul raportului între cantitatea de

enzimă activă şi cantitatea de inhibitori naturali, cum este TIMIP - 2.

Exprimarea colagenazei IV de 72 KDa a putut fi corelată cu integritatea

membranelor bazale şi cu caracterul invaziv ai tumorilor ovariene.

Titruri importante de colagenaze au fost evidenţiate în lichidul de ascită

provenind de Ia pacientele cu neoplasm ovarian.

Catepsinele, alte proteaze care ar putea juca un rol în diseminarea

celulelor canceroase ovariene, au prezentat o activitate serică crescută la

pacientele cu neoplasm ovarian în stadiu avansat.

C) DISEMINAREA

Celulele tumorale au capacitatea de a se pune în mişcare ca răspuns la

prezenţa diferitelor molecule secretate de gazdă (diferiţi factori de creştere,

laminina, fibronectina, colagenaze, etc.), sau de către tumoare.

Factorul de motilitate autocrină (AMF), purificat de Liotta şi col. (1986),

este o proteină de 55 KDa secretată de celulele provenind de la melanomul

uman.

Factorul de motilitate autocrină stimulează motilitatea acestor celule

precum şi pe a celulelor OVCAR - 3 provenind de la neoplasmul ovarian uman.

Acest fenomen implică prezenţa proteinei G şi a calciului.

Stracke M. şi col. (1992) au purificat o proteină de 125 Kda cu rol de

stimulare a motilităţii, numită ,,autotaxină".

5. Gene supresoare ale procesului metastatic

42

Gena nm23 codează sinteza unor proteine cu activitate nucleosid

-difosfat - (NDP) kinazică şi exprimarea sa este în mod obţinut diminuat; şi în

cazul leziunilor metastatice.

Mondai şi col. (1994) au arătat că în cancerul ovarian se realizează o

exprimare crescută a transcripţiei ARNmnm23, faţă de cea din ţesuturile

ovariene normale sau din tumorile ovariene benigne, iar concentraţia ARNm nu

s-a corelat cu tipul histologic sau cu stadiul bolii.

Reducerea exprimării nm23 - H, s-a corelat cu prinderea ganglionilor

limfatici sau a metastazelor Ia distanţă în acest studiu.

6. Gene inductoare ale rezistenţei Ia chimioterapice.

Celulele canceroase dezvoltă relativ frecvent rezistenţă Ia numeroase

chimioterapice.

Expresia fenotipică a rezistenţei Ia multiple chimioterapice (MDR)

constituie mecanismul celular de rezistenţă cel mai cunoscut Ia chimioterapice.

Gena MDR, codează sinteza unei proteine membranare, glicoproteina P

- 70, care, datorită activităţii sale A.T.P.A. - zice, produce un eflux extracelular

a citostaticelor de tipul Vincristinei, Adriamicinei, VP16 sau a Doxorubicinei.

7.Cancerul de ovar ereditar

Actualmente se estimează că aproximativ 5 - 10 % din cancerele

ovariene sunt rezultatul unei predispoziţii moştenite.

Syndrome genetique Sites tumoraus

Syndrome heredutaire sein-ovaire Sein, ovaire

Syndrome de Lynch, type II Colon, endometre, ovaire, sein

et autres sites digestifs et urologiques

Syndrome hereditaire specifique du Ovaire

43

site

TABEL nr. 2. Sindroame genetice (F-A. Van Den Brule, 1995, 24. 241).

Printre femeile cu astfel de predispoziţe, susceptibilitatea pentru

dezvoltarea unui cancer ovarian se moşteneşte prin una din următoarele trei

căi:

1. Sindromul cancerului de sân/ovar familial - care se caracterizează prin

apariţia unei mixturi de cancer de sân şi de ovar la rude de gradul întâi şi de

gradul doi în familie.

Femeile prezentând acest sindrom pot face aceste cancere la vârstă

tânără, iar cancerul de sân poate fi bilateral.

2. Sindromul Lynch II (cancerul colorectal nepolipoid - HNPCC) - în care

există numeroase cazuri de adeno-carcinoame, implicând o combinaţie de

cancer colorectal familial şi o frecvenţă crescută de cancere de ovar, de sân,

de endometru sau o serie de cancere ale tubului digestiv, sau ale aparatului

urinar.

Riscul ca o femeie dintr-o asemenea familie să dezvolte un cancer

ovarian epitelial depinde de frecvenţa bolii la rudele de gradul întâi sau de

gradul al doilea, fiind cel puţin de trei ori mai crescut decât la populaţia

generală.

3. Sindromul cancerului familial specific de ovar - este cel mai puţin

frecvent. Riscul apariţiei cancerului ovarian este dificil de stabilit, el depinzând,

de asemenea, de numărul rudelor de gradul întâi şi doi care au avut boala.

a) În familiile în care două rude de gradul întâi (ex.: mama, fiica, sora) au

avut cancer ovarian, riscul ca o femeie, rudă de gradul întâi să facă boala,

creşte cu 50 % (Lynch H. T. - 1990).

b) În familiile cu neoplasm ovarian prezent la o singură rudă de

gradul întâi şi o singură rudă de gradul al doilea (bunica, mătuşa,

44

verişoara primară sau nepoata), riscul ca o femeie să prezinte o alterare

genetică poate fi crescut, riscul relativ de operaţie a bolii fiind de trei până

la de zece ori mai crescut decât în familiile care nu au istoric pozitiv de

boală.

Class Gene

Oncogene HER-2/neu,K-ras

Tumor suppressor P53 BRCA1

Mismatch repair MSH2, MLH1, PMS1, PMS2.

TABEL nr. 3. Gene alterate în cancerul ovarian Gallion H.H. – Cancer

Supple – 1995/15, 76 : 10

. c) CELULELE NATURAL-KILLER ÎN CANCER

În concluzie, cu excepţia unor forme ereditare de cancer, multe tumori

umane par a fi rezultatul final al unor modificări genetice la nivelul genelor

inductoare ale cancerului.

Citotoxicitatea naturală mediată de celulele Killer naturale (NK) joacă un

rol important în lupta organismului contra cancerului.

Majoritatea celulelor NK sunt limfocite cu granulaţii mari (Large Granular

Lymphocytes - LGLs), cele mai multe dintre ele exprimând antigenele de

suprafaţă CD 16 şi CD 56.

Limfocitele sunt capabile să neutralizeze agenţii nocivi (microbi, celule

canceroase, grefe) care pot altera homeostazia organismului.

Deosebit de răspunsul imun umoral, care este mediat de anticorpi şi

complement, răspunsul imun celular necesită participarea directă a celulelor

efectoare, reprezentate de limfocitele T.

Activitatea funcţională atât a limfocitelor T ,Helper" (predominant celule

CD 4), cât şi a limfocitelor ,citotoxice" (predominant celule CD 8), este iniţiată

de legarea unui antigen specific, prezentat împreună cu complexul major de

45

histo-campatibilitate (MHC) la nivelul celulei ţintă, la nivelul receptorului

antigenic de la nivelul limfocitului

Activarea limfocitelor T citotoxice determină citoliza directă a celulei ţintă.

Acest fenomen începe, aşa cum s-a arătat, prin legarea antigenului celulei ţintă

Ia nivelul receptorului antigenic ai limfocitului T, fenomen dependent de

prezenţa complexului major de histocompatibilitate, (MHC) clasa I şi lI.

Prin interacţiunea dintre cele două celule, limfocitele T citotoxice ucid

celula ţintă cu ajutorul unor mediatori citolitici solubili (perforine şi granzime)

stocate în granulele citoplasmatice ale limfocitelor T.

De asemenea, uciderea celulei ţintă se poate realiza şi prin intermediul

moleculei ,,fals - adezivă" de Ia nivelul suprafeţei limfocitului T.

După realizarea atacului citolitic, celula ţintă poate fi distrusă prin

necroza (caracterizată prin distrucţia membranei şi a organitelor celulare), sau

prin apoptoză (caracterizata prin condensarea cromatinei, fragmentarea A.D.N.

şi balonizarea membranei (Duvalle, WyIlie A.H. -198ă).

O altă clasă de limfocite, cunoscute ca ,celule Killer naturale" (NK), nu

exprimă antigeni clasici pentru limfocitele T sau B şi sunt capabile să distrugă o

serie de celule ţintă fără stimularea antigenică prealabilă.

Spre deosebire de limfocitele T citotoxice, celulele NK recunosc celulele

ţintă fără a necesita prezenţa obligatorie a complexului major de

histocompatibilitate (MHC) clasa 1 sau 2. Mai mult, aici pare să apară o reIaţie

invers propoţionaIă dintre exprimarea antigenelor MHC - clasa 1 în ţesutul ţintă

şi sensibilitatea Ia acţiunea citolitică determinată de celulele NK (Trincheri G. -

1989).

1) Exprimarea fenotipică a celulelor NK.

Celulele NK exprimă o combinaţie de antigene, care, în funcţie de

constanta de diferenţiere, au fost deosebite de subcIase de limfocite.

46

Antigenul CID 56 ar putea fi implicat în activitatea citolitică a celulelor NK

prin intermediul procesului de recunoaştere specifică a aloantigenelor.

Majoritatea limfocitelor din sângele periferic exprimă antigenul CD 56 ca

un antigen complementar ai antigenului CD 6.

Antigenul CD 57 a fost detectat la 30 % până la 70 % din celulele NK, ca

şi Ia unele limfocite T, iar prezenţa sa nu s-a corelat cu citotoxicitatea celulelor

NK

Alţi markeri celulari exprimaţi de celulele NK includ receptorii de legare

CD 11/CD 18 şi antigenele CD 25, CD 71 şi HLA - DR, care sunt exprimate de

celulele NK active, care proliferează.

2) Activitatea citolitică a celulelor NK şi a celulelor cu activitate

LAK.

Iniţial, celulele NK au fost definite ca limfocite capabile să medieze

distrucţia spontană a celulelor cercetate in vitro.

Citotoxicitatea naturală este de determinată cantitativ utilizând un test de

eliberare a coromului 51 (51C2) de Ia nivelul celulelor ţintă de către celulele NK

şi celulele LAK.

Citometria în flux a fost folosită recent în determinarea citotoxicităţii

naturale şi constă din folosirea de coloranţi diferiţi pentru a diferenţia celulele

viabile de cele moarte din culturile de celule (K 562 şi celulele Daudi), rezultate

corelându-se cu eliberarea 51C2 radioactiv (Chang L. şi Col. – 1993).

3) Originea celulelor NK.

Unele studii sugerează că celulele NK ar deriva din precursori ai

măduvei osoase, progenitorii CID 34+ pentru celulele NK obţinute in vitro

(Lotzova E. şi col. - 1993).

47

Celulele timice stromale favorizează diferenţierea celulelor NK din

celulele CID 34+ ale măduvei osoase in vitro, fără să mai fie necesară

adăugarea de IL- 2 în cultură.

Ajunse în circulaţie, celulele NK se localizează Ia nivelul splinei sau în

sângele circulant, o proporţie mică din ele fiind detectată Ia nivelul ganglionilor

limfatici, Ia nivelul canalului toracic sau Ia nivelul timusului Ia persoanele

normale.

4) Mecanismul citotoxic ai celulelor NK.

Citoliza indusă de celulele NK sau celulele - LAR poate apărea printr-un

mecanism care se desfăşoară în patru timpi:

1. Legarea de celula ţintă (adeziunea).

2. Activarea efectorului celular (recunoaşterea / semnalul transductor).

3.Emiterea semnalului letal către celula ţintă (lovitura letală).

4. Detaşarea efectorului celular şi reciclarea sa.

Receptorii responsabili de legarea celulelor NK de celulele ţintă şi

activarea subsecventă nu au fost definiţi cu precizie.

Au fost evidenţiaţi, de asemenea, o serie de inhibitori ai citolizei

determinată de celulele NK.

Prostaglandinele pot inhiba activitatea celulelor NK prin creşterea

concentraţiei AMP-c, care, la rândul său, determină inhibiţia metabolismului

fosfoinozidic.

Agenţii degranulanţi, prin eliminarea granulelor din citoplasma celulelor

NK, pot inhiba citoliza indusă de acestea.

Citokinele pot determina creşterea activităţii celulelor NK.

IL - 12 (factorul de stimulare al celulelor NK) determină creşterea migrării

şi citotoxicităţii celulelor NK

IL - 2 şi IFN - sunt, de asemenea, factori puternici de creştere a

citotoxicităţii celulelor NK şi au fost folosite în imunoterapie.

48

5) Citotoxicitatea naturaIă în cancer.

Rolul exact al citotoxicităţii celulelor NK în cancerele umane rămâne

neclar. în general, s-a constatat o reducere a activităţii celulelor NK la anumite

tumori, probabil în legătură cu volumul tumorii sau cu procesul de diseminar

III– DIAGNOSTICUL CLINIC ŞI PARACLINIC

PROBLEME DE SCREENING ÎN CANCERUL OVARIAN.

A. MANIFIESTAIRILE CLINICE

Diagnosticarea cancerului ovarian este o problemă căreia nu i s-a găsit o

rezolvare mulţumitoare.

Vindecarea şi rata supravieţuirii este în mod dramatic dependentă de

stadiul bolii în momentul diagnosticului. Astfel, dacă boala este diagnosticată în

stadiul 1, supravieţuirea la cinci ani este de aproximativ 80 % comparativ cu

doar 19 % în stadiul IV al bolii.

Evoluţia cancerului ovarian se face o perioadă îndelungată de timp fără

simptomatologie sau cu o simptomatologie nespecifică.

În faza iniţială, tabloul clinic poate fi dominat de o simptomatologie

digestivă necaracteristică constând din greţuri, meteorism, disconfort

abdominal, adesea ignorate de paciente.

Dezvoltarea tumorii poate determina fenomene compresive pe organele

învecinate, clinic exprimându-se prin constipaţie, micţiuni frecvente,

compresiune pelvină.

Evoluţia tumorii poate determina apariţia unei complicaţii cum ar fi:

torsiunea, hemoragia sau ruptura, care se însoţesc de apariţia unei dureri

abdominale acute şi instalarea abdomenului acut chirurgical.

49

Apariţia ascitei şi/sau a metastazelor tumorale determină creşterea de

volum a abdomenului, fenomen care apare doar în stadii avansate ale bolii.

Uneori primul semn ai bolii este reprezentat de evidenţierea unei tumori

asimptomatice Ia tuşeul vaginal, tuşeuI rectal sau Ia palparea abdomenului.

Neregularităţile menstruale se pot asocia uneori cu prezenţa cancerului

ovarian.

Nu există semne clinice patognomonice pentru a deosebi o tumoare

ovariană benignă de una malignă. Totuşi, tumorile ovariene benigne sunt de

obicei chistice, netede, unilaterale, mobile, în timp ce tumorile maligne sunt

solide sau cu consistenţă mixtă, neregulate, imobile.

Examinarea abdomenului superior Ia pacientele cu boala avansată

evidenţiază hepatomegalia (metastaze parenchimatoase), sau o masă

tumorală abdominală centrală (infiltrarea masivă a epiploonului), sau chiar

noduli ,,sister Joseph" Ia nivelul ombilicului (metastaze ombilicale).

Examinarea atentă a toracelui poate evidenţia un revărsat pleural în

cazul prezenţei metastazelor Ia acest nivel.

Va fi examinat cu atenţie sistemul ganglionar periferie.

De asemenea, scăderea în greutate se asociază cu anorexia cronică,

creşterea în volum a abdomenului şi, uneori, cu fenomene subocluzive sau

ocluzive intestinale.

B. INVIESTIGAŢII PARACLINICE

Examenele paraclinice sunt necesare atât pentru diagnosticarea

tumorilor anexiale cât şi pentru realizarea diagnosticului diferenţial.

a) Ultrasonografia - este metoda paraclinică cea mai intens folosită

pentru diagnosticarea afecţiunilor din sfera pelvină.

Ultrasonografia este mai sensibilă decât tuşeul vaginal în detectarea

anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face diferenţa între

leziunile maligne şi benigne ale ovarului.

50

Mărimea, distribuţia ariilor solide şi chistice, precum şi aspectul

morfologic al leziunilor poate ajuta la realizarea diagnosticului diferenţial.

De exemplu, tumorile chistice care prezintă arii solide şi chistice, sau

capsula groasă, neregulată, sugerează malignitatea. Chisturile mici,

uniloculare, cu perete subţire sunt, de obicei, benigne, dar, uneori, pot fi

canceroase, în special la femeile în postmenopauză.

Ultrasonografia transvaginaIă a apărut ca o necesitate, în cadrul

procesului diagnostic, ea aducând detalii suplimentare asupra morfologiei

tumorii ovariene confirmată de ecografia transabdominal;5.

Sonografia cu Doppler color transvaginală, este o metodă de investigaţie

foarte bună, care poate face un prim diagnostic diferenţial între o formaţiune

tumorală benignă şi una malignă.

Ea evidenţiază prezenţa vaselor de neoformaţie , (mari, neregulate,

monstruoase) la nivelul tumorii, precum şi viteza de circulaţie crescută la acest

nivel, datorită unei rezistente vasculare scăzute.

FIG nr. 10 a) Ecografie transvaginală doppler – vascularizaţie normală

51

FIG nr. 10 b) Echografie doppler – cancer ovarian

Markerii tumorali

Datorită sensibilităţii şi specificităţii scăzute a markerilor tumorali, rareori

sunt folosiţi în diagnosticul preoperator al tumorilor pelvine.

Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoproteină cu G.M. mare, este

crescut în plasmă la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian

epitelial.

Din nefericire, concentraţia serică a CA - 125 a fost crescută şi în alte

condiţii fiziologice şi patologice. De asemenea, concentraţia serică a CA - 125

poate fi crescută şi în alte cancere: gastrointestinale, pulmonare, de sân sau în

leucemii.

Valorile plasmatice ale CA - 125 > 35 U/ml sunt considerate pozitive.

Determinarea serică a concentraţiilor serice ale CA - 125 ar putea

îmbunătăţi specificitatea şi sensibilitatea explorării.

Folosirea combinată a CA - 125, NB - 70/K şi a CA - 15 - 3 a crescut

specificitatea detectării cancerului ovarian.

52

c) Tomografia computerizată abdomino - pelvină - poate fi folosită şi

în procesul de diagnostic al unei formaţiuni tumorale pelvine, dar ea aduce

informaţii mai utile cu privire la procesul de metastazare abdomino - pelvin,

ganglionar şi la distanţă.

FIG nr.11 Tumoare retroperitoneală Examinarea CT evidenţiază în

flancul stâng o formaţiune bilobată de aproximativ 7x3 cm cu calcificări

intramurale, intens iodofile placate pe muşchiul iliopsoas stâng(vezi pagina 55).

53

FIG nr. 11 Tumoare retroperitoneală

54

Alte determinări.

- Radiografia abdominală pe gol poate pune diagnosticul de teratom

benign (calcificări, dinţi) poate evidenţia ascită.

Radiografia toracică poate evidenţia revărsatul pleural.

Urografia se efectuează de rutină în cazul prezenţei unei tumori pelvine

pentru a evidenţia traseul ureteral, eventual obstrucţia ureteraIă şi prezenta

unui rinichi pelvin.

Examenul ecografic şi tomografia computerizată, prin fiabilitatea

rezultatelor a făcut urografia mai puţin folosită.

Clisma baritată, împreună cu sigmoidoscopia poate elimina din

diagnostic o serie de afecţiuni: diverticulita sigmoidiană, cancerul de colon, boli

inflamatorii intestinale sau poate evidenţia invazia rectosigmoidiană în cazul

prezenţei cancerului ovarian.

Rezonanţa magnetică (MRI) este o metodă nouă de diagnostic, un

avantaj cert reprezentându-I absenţa radiaţiilor ionizante.

Limfografia folosită pentru a delimita exact invadarea ganglionară, nu

este o investigaţie de rutină.

Radioabsorbţiometria osoasă nu este indicată la pacientele cu cancer

ovarian deoarece metastazele osoase sunt foarte rare.

Radioimunodiagnosticul cancerului ovarian cu ajutorul anticorpilor

monocionali.

e) Evaluarea preoperatorie.

În vederea realizării tratamentului chirurgical va trebui făcută o evaluare

riguroasă a funcţiilor şi organelor vitale.

În acest sens, sunt necesare efectuarea de: rx. toraco - pulmonar,

E.K.G., cercetarea funcţiei hepatice, efectuarea examenelor hematologice

uzuale, evaluarea funcţiei renale şi a capacităţii respiratorii.

55

C. DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI OVARIAN.

Pentru realizarea diagnosticului stadial, explorarea chirurgicală este

obligatorie.

În cazul suspiciunii leziunii maligne incizia va fi obligatoriu pe linia

mediană pentru a permite explorarea Ia vedere a întregii cavităţi abdominale.

În cazul prezenţei tumorii maligne limitate Ia un ovar, procedura de

stadializare a bolii va trebui să parcurgă mai multe etape exploratorii.

1. Prezenţa lichidului de ascita Ia nivelul fundului de sac impune

recoltarea sa şi examinarea sa citologică.

2. Dacă nu este prezent lichidul de ascită se va realiza spălarea cavităţii

peritoneale cu 50 - 100 mi. soluţie salină.

Spălarea peritoneală se va realiza Ia nivelul spaţiilor subdiafragmatice, a

spaţiilor parietocolice şi a fundului de sac Douglas, pentru fiecare zonă, lichidul

fiind recoltat şi examinat separat.

3. Realizarea unei inspecţii amănunţite a întregii suprafeţe peritoneale

abdomino - pelvine şi a viscerelor din pelvis şi cavitatea abdominală.

4. Realizarea de biopsii de Ia nivelul tuturor ariilor suspecte şi a

aderenţelor peritoneale.

Dacă nu sunt prezente semne de boală, se vor realiza biopsii multiple:

de Ia nivelul peritoneului spaţiilor parietocolice, ai fundului de sac, ai vezicii, ai

mezenterului, precum şi de Ia nivelul marelui epiploon.

5. Diafragmul va fi, fie biopsiat, fie se va realiza răzuirea lui cu un

apăsător de limbă şi apoi un frotiu în vederea cercetării citologiei.

Biopsierea diafragmului se poate realiza mai uşor folosindu-se în acest

scop un laparascop.

6. Rezecţia infracolică a marelui epiploon este un timp obligatoriu ai

intervenţiei în cazul prezenţei implantelor macroscopice peritoneale.

56

7. În final se va cerceta spaţiuI retroperitoneal pentru a identifica

eventuala invazie a ganglionilor paraaortici.

Stadializarea cancerului de ovar a fost realizată de Figo în 1971 şi

revizuită în 1985 şi 1987. Ultima revizuire făcută de Figo în 1990 plasează

substadiul I -c în stadii mai avansate (IIC, IIIA).

57

TABEL nr. 4

CLASIFICAREA STADIALA FIGO A CANCERULUI DE OVAR

STAD. I Tumoare limitată de ovareI A Tumoare limitată de ovar; fără ascită, fără tumoare pe

suprafaţa externă a capsulei, capsula intactă.I B Tumoare limitată la ambele ovare: fără ascită, fără tumoare pe

suprafaţa externă a capsulei, capsula intactă.I C Tumoare fie de tip I A sau I B dar cu ţesut tumoral pe suprafaţa

unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula ruptă sau cu ascita care conţine celule maligne sau cu citologie pozitivă la spălarea cavităţii peritoneale.

STAD. II Tumoare ovariană uni sau bilaterală cu extensie pelvină. .II A Extensie sau/şi metastaze pe uter şi/sau trompeII B Extindere Ia alte ţesuturi pelvineII C Tumoare fie în stadiul II A sau II B dar cu ţesut pe suprafaţa

unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula ruptă; sau cu ascita care conţine celule maligne sau cu lavaj peritoneal pozitiv.

STAD. III Tumoare interesând unul sau ambele ovare cu implante peritoneale, în afara micului bazin şi/sau ganglioni pozitivi retroperitoneali sau inghinali. Metastazele superficiale hepatice (subcapsulare) se includ în stadiul III tumoarea este aparent limitată Ia micul bazin dar are extensie malignă verificată histologic Ia intestinul subţire sau Ia epiploon.

III A Tumoare ovariană uni sau bilaterală clinic limitată Ia ovare dar cu implante dovedite histologic pe suprafeţe peritoneale abdominale care sunt confirmate ca însămânţări microscopice: ganglioni negativi.

III B Tumoare a unuia sau ambelor ovare cu implante pe suprafeţe peritoneale abdominale care să nu depăşească 2 cm. în diametru; ganglioni negativi.

III C Tumoare cu implante abdominale peste 2 cm. în diametru sau/şi ganglioni retroperitoneali sau inghinali pozitivi.

STAD. IV Tumoare care interesează unul sau ambele ovare cu metastaze Ia distanţă.Dacă efuzia pleurală este prezentă trebuie să fie dovedită printr-un test citolotic pozitiv pentru a include cazul în stadiul IV. Metastazele parenchimatoase hepatice includ cazul în stadiu1 IV.

58

D. SCREENINGUL CANCERULUI DE OVAR

Până în prezent, opiniile cu privire la screeningul ovarian rămân sceptice

datorită timpului efectiv consumat şi preţului ridicat pe care la impun.

În încercarea de a prelungi supravieţuirea în cancerul ovarian,

majoritatea cercetătorilor şi-au concentrat eforturile pe depistarea bolii în stadii

incipiente folosind imaginile ecografice sau determinările plasmatice ale

markerilor tumorali.

Principalul nostru handicap în momentul de faţă este reprezentat de lipsa

cunoaşterii exacte a leziunilor neoplazice precursoare de la nivelul epiteliului

ovarian.

De asemenea, absenţa unor simptome specifice timpurii precum şi

localizarea profundă intraperitoneală a ovarelor a făcut imposibilă realizarea

unui screening presimptomatic (Beth Y. Karlan şi col. - 1995).

Actualmente modalităţile tehnice folosite în screeningul ovarian sunt

reprezentate de: examenul fizic, cercetarea markerilor tumorali şi examenul

ecografic abdominal / pelvin / transvaginal, completat cu Doppler color.

1. Ultrasonografia

Incidenţa şi prevalenta cancerului ovarian face necesar screeningul unui

număr mare de femei pentru a diagnostica boala în rândul celor asimptomatice.

a) Ultrasonografia este mai sensibilă decât examenul pelvic în

detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face

diferenţa între leziunile maligne şi benigne ale ovarului.

În total au fost examinate 5439 femei asimptomatice, cu o vârstă

cuprinsă între 18 şi 78 ani (media fiind de 52 ani), schema impunând

examinarea de trei ori pe ana femeilor, 5,9 % din femei prezentând o ecografie

anormală.

59

Cinci cancere ovariene în stadiul incipient au fost diagnosticate în acest

stadiu, din care doar un singur caz a putut fi diagnosticat prin examen

bimanual. Multe din anomaliile ecografice s-au datorat unor formaţiuni tumoral -

like, cum ar fi chisturile benigne.

Treizeci şi şapte la sut5 din aceste femei cu anomalii ecografice au avut

tumori ovariene benigne şi 4 % dintre ele nu au prezentat nici o leziune la

intervenţia chirurgicală.

Acest studiu a demonstrat că diagnosticul cancerului ovarian incipient

poate fi realizat cu ajutorul ecografiei transabdominale. Totuşi, rata ridicată a

rezultatelor fals pozitive determină o rată crescută a intervenţiilor chirurgicale

pentru afecţiuni ovariene benigne.

b) Echografia transvaginala este considerată mai sensibiIă decât

ecografia transabdominală.

2. Markeri tumoralli serici

Cu ajutorul anticorpilor monoclonali murini a fost evidenţiata o serie de

antigene asociate cancerului ovarian.

Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoproteina cu GM mare, este

crescut în ser la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian.

Concentraţia antigenului CA - 125 a fost crescută la aproximativ 50

% din pacientele cu cancer ovarian în stadii incipiente (Bourne T. şi col. -1989)

De asemenea, mulţi autori au confirmat utilitatea determinării antigenului

CA - 125 pentru diagnosticul diferenţial al unei tumori pelvine, pentru a stabili

caracterul benign sau malign al acesteia.

Din nefericire, concentraţia serică CA - 125 a fost crescută şi în alte

condiţii fiziologice şi patologice, în special în endometrioză. Din acest motiv, o

creştere a nivelelor CA - 125 la o femeie în premenopauză nu are aceiaşi

valoare cu o creştere a acestui antigen la o femeie în postmenopauz5, când

este foarte sugestivă pentru un proces malign

60

Ca o concluzie, în toate studiile, concentraţiile CA - 125 par să fie relativ

sensibile (80 %) şi foarte specifice (95 % p;An5 la 98 %) pentru diagnosticul

cancerului ovarian (David M. G. şi col. - 199ă).

Determinarea seriată a concentra0lor serice ale CA - 125 ar putea

îmbunătăţi specificitatea şi sensibilitatea determinării.

Sensibilitatea relativ scăzută a antigenului, sugerează că ar fi benefică

folosirea sa în combinaţie cu alţi markeri în diagnosticul cancerului ovarian.

Dintre aceşti markeri posibili sunt de menţionat: CA - 19.9, M - CSF,

OVX - 1, CA - 15.3, TAG - 72, fosfataza alcalină placentară, antigenul

peptidic tisular, lipidul asociat acidului sialic, NB - 70 K, antigenul polimorfic

epitelial mucinos ovarian (PEM), HER - 2/neu şi fragmentele de gonadotrofină

urină.

3. Screeningul multimodal

Dorinţa de a creşte sensibilitatea şi specificitatea metodelor de depistare

a cancerului ovarian în stadii incipiente, a impus folosirea în diferite combinaţii

a acestora.

Astfel s-a impus metoda sceeningului multimodal.

Jacobs J. şi col. (1988) au folosit tuşeul vaginal şi determinarea nivelelor

serice ale CA - 125 ca metode primare de screening pe un lot de 1010 femei în

postmenopauză.

La pacientele Ia care s-au constatat anomalii, s-a recurs Ia efectuarea

ecografiei abdominale. A fost diagnosticat un cancer ovarian cu celule clare

stadiul I A. Examenul vaginal a evidenţiat o anomalie, iar nivelele CA - 125 au

fost de 32 U/ml (nivelele de 30 U/ml. fiind anormale).

Treizeci de paciente au prezentat concentraţii ridicate ale Ca - 125, dar

examenul vaginal a fost normal. Douăzeci şi opt de paciente au fost cercetate

ecografic lin continuare, fără să se evidenţieze anomalii. Două paciente au fost

61

operate, una pentru un chist ovarian stâng benign, iar alte pentru aderenţe

abdominale.

Douăzeci şi şapte de paciente au prezentat anomalii Ia examenul

vaginal, cu nivele normale ale CA - 125. Din aceste, două paciente au fost

examinate ecografic, fiind găsite fără leziune, iar restul au fost confirmate cu

afecţiuni benigne. Examenul vaginal şi examenul ecografic au fost normale Ia

952 femei, în grupul acestor femei neevidenţiindu-se nici un cancer de ovar.

Autorii au concluzionat că specificitatea a fost pentru CA - 125 de 97 %,

pentru examenul vaginal, de 97,3 %, pentru examenul vaginal şi examenul

ecografic de 99 %, pentru CA - 125 şi examenul ecografic de 99,8 %, pentru

examenul vaginal şi CA - 125 de 100 % şi pentru Ca - 125, examenul vaginal şi

examenul ecografic de 100 %. .

În aprilie 1994, Institutul naţional al cancerului şi Oficiul cercetării aplicate

medicale din cadrul Institutului naţional de sănătate au avut o conferinţă cu

tema “Cancerul ovarian: screening, tratament şi supraveghere". În ciuda

morbidităţii cancerului ovarian, concluzia lor a fost împotriva screeningului.

Markerii tumorali, serici, ecografia transvaginală şi examenul Doppler color ar

putea fi indicate la pacientele cu “risc-crescut", cu istoric familial de cancer

ovarian.

TABEL nr. 5

SCREENINGUL PENTRU CANCERUL OVARIAN

Nu sunt accesibile pentru toată populaţia.

- pacientele cu “risc crescut'

62

- examenul genital

- markerii tumorali

- examenul ecografic cu Doppler color abdominal/pelvin/

transvaginal.

În mod special, conferinţa a recomandat ca toate femeile să aibă un

istoric familial complet realizat de un medic cunoscut.

Dacă pacienta are două sau mai multe rude de gradul întâi cu cancer

ovarian, ea are o şansă de 3 % de a face un cancer ovarian ereditar şi poate

beneficia de realizarea unui test genetic pentru detectarea genei mutante

BRCA 1.

În cazul identificării genei, femeia poate beneficia de o ooforectomie

profilactică după ce şi-a realizat planingul familial dorit.

63

CAPITOLUL III

CONSIDERAŢII GENERALE ASUPRA TRATAMENTULUI

CANCERULUI DE OVAR

Deoarece până în acest moment nu a fost posibilă găsirea unor metode

de screening eficiente şi în acelaşi timp suportabile din punct de vedere al

costului pentru societate, cancerul de ovar rămâne o boală depistată, în peste

50 % din cazuri, în stadii avansate (III şi IV).

În aceste stadii avansate, boala fiind extinsă la întreaga cavitate

peritoneală şi prezentând metastaze la distanţă, un singur mijloc terapeutic nu

este suficient, tratamentul combinat: chirurgie chimioterapie sau chirurgie şi

radioterapie fiind de obicei folosit în funcţie de starea biologică a bolnavei şi

condiţiile tehnice ale secţiei (aparatură, specialişti, medicamente).

Obiectivul tratamentului în stadiile curabile (IA, B, IIA) este vindecarea,

iar în stadiile avansate (III şi IV) supravieţuiri cât mai îndelungate în condiţii de

confort relativ pentru bolnave.

Odată stabilit diagnosticul de cancer ovarian trebuie făcut un bilanţ

complet al stării biologice a bolnavei, interesându-ne în special organele vitale

(cord, plămân, rinichi, ficat), insuficiente majore ale acestor organe limitând din

start posibilităţile de abordare a afecţiunii.

De asemenea, pentru o abordare în cunoştinţă de cauză a fiecărui caz în

parte, este necesară cunoaşterea exactă înaintea stabilirii protocolului

terapeutic a stadiului clinic al bolii, a tipului histologic şi a gradului de

malignitate.

Tratamentul cancerului de ovar presupune parcurgerea unor secvenţe

terapeutice în timp, riguros stabilite.

64

65

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Cu puţine excepţii, primul pas în protocolul terapeutic al cancerului

ovarian îl reprezintă tratamentul chirurgical.

Eficacitatea tratamentelor adjuvante (chimioterapic şi radiant) depind în

mod esenţial de valoarea tratamentului chirurgical.

Chirurgia cancerului ovarian este o chirurgie agresivă, care trebuie să

realizeze o citoreducţie tumorală maximală volumul tumorilor reziduale

inextirpabile netrebuind să depăşească 1 - 2 cm3 (debulking surgery), ideal sub

1 cm3.

1. Explorarea chirurgicală diagnostică - reprezintă primul timp al

intervenţiei chirurgicale care trebuie să pună un diagnostic corect de

stadialitate în vederea stabilirii strategiei operatorii şi a tratamentului adjuvant

postoperator.

Prezenţa lichidului de ascită impune recoltarea unei cantităţi variabile (5 -

10 cm3), centrifugarea sa şi efectuarea examenului citologic din centrifugat,

pentru cercetarea celulelor tumorale.

În cazul absenţei ascitei, se realizează lavajul peritoneal cu ajutorul a

200 - 400 ml ser fiziologic călduţ Ia care se adaugă 1 ml (1000 u.i.) heparină,

se centrifughează şi se realizează examenul citologic.

Următorul timp este reprezentat de explorarea vizuală şi palpatorie a

cavităţii abdominale şi a micului bazin.

Se trece apoi Ia biopsierea tuturor implantelor tumorale peritoneale sau a

zonelor suspecte reprezentate de: aderenţe, zone cu luciu şi coloraţie

peritoneală modificată.

De asemenea trebuie cercetaţi cu atenţie ganglionii pelvieni şi

paraaortici, mai ales în cazurile lin care nu se evidenţiază implante tumorale

macroscopice în afara pelvisului, iar în cazul prezenţei ganglionilor tumorale,

aceştia vor fi excizaţi sau cei puţin marcaţi cu clipsuri radioopace în vederea

radioterapiei ţintite postoperatorii

66

TRATAMENTUL CHIRURGICAL PRIMAR

Odată stabilit un diagnostic de stabilitate corect, se trece Ia realizarea

actului operator propriu-zis care se adresează tumorii şi metastazelor sale

peritoneale abdominale precum şi grupelor ganglionare invadate.

STADIUL I

A1) STADIUL I A

Conduita unanim acceptată în acest stadiu constă din efectuarea unei

histerectornii totale cu anexectomie bilaterală şi rezecţia subcolică a marelui

epiploon.

Această conduită este dictată de prezenţa ţesutului tumoral în ovarul

contralateral în proporţie de 10 - 43 % din cazuri, deşi anexa contralaterală

pare normală la examenul intraoperator, iar tumoarea este mobilă şi capsula

intactă.

În condiţiile în care se produce ruptura accidentală intraoperatorie a

capsulei tumorale (fapt care determină restadializarea tumorii în stadiul II C)

unii recomandă lăsarea epiploonului pe loc pentru a realiza colectarea la acest

nivel a majorităţii celulelor tumorale, cunoscându-se adevăratul tropism al

acestora pentru epiploon şi extirparea lui cu ocazia reintervenţiei de control

67

A 2) STADIUL I B

În acest stadiu cu tumoarea limitată Ia ambele ovare fără tumori pe

suprafaţa externă a capsulei, fără ascită, capsula intactă şi lavaj peritoneal

negativ terapia unanim acceptată este reprezentată de histerectomie totală cu

anexectomie bileterală Ia care se mai poate adăuga omentectomie parţială sau

totală, apendicectornie şi biopsii ale ganglionilor aorto-cavi şi iliaci.

Histerectomia subtotală este acceptată doar în condiţii de dificultate

tehnică deosebită sau Ia pacientele vârstnice cu grade avansate de insuficienţă

cardiacă, pulmonară sau renală.

Biopsia ganglionilor limfatici rămâne încă o problemă deschisă. Astăzi

există trei metode de abordare a acestora:

a) Biopsierea randomizată a ganglionilor pelvini şi paraaortico-cavi.

b) Selectarea ganglionilor de biopsiat pe baza tehnicilor imagistice (C.T.:

M.R.I.) sau prin palpare.

c) Limfadenectomia completă a ganglionilor pelvinici şi paraaortico-cavi

A 3) Stadiul I C

Conform restadializării făcută de F.I.G.O. în anul 1990, stadiul I C este

trecut în stadiile IIC şi III A.

B. STADIUL II

B1) STADIUL II A - se caracterizează prin extensia sau metastazarea sa

Ia nivelul uterului şi/sau trompei

Tratamentul iniţial este cel chirurgical şi constă din histerectornie totală şi

anexectomie bilaterală, uneori şi apendicectomie. Obligatoriu terapie adjuvantă

(de consolidare): chimioterapie sistemică, iradierea micului bazin sau iradiere

abdomino-pelvină, izotopi radioactivi i.p.

B2) STADIUL II B - se caracterizează prin extensia tumorii şi Ia alte

organe din micul bazin sau Ia peritoneul pelvin.

68

În acest stadiu, cura chirurgicală totală a tumorii poate să nu mai fie

posibilă, rezecţia subtotală a tumorii fiind în acest caz singurul lucru fezabil.

Citoreducţia tumorală optimală, care să lase mase tumorale mai mici de

2 cm3: oferă posibilitatea unei acţiuni eficiente a terapiei adjuvante şi deci

creşterea ratei supravieţuirii Ia 5 ani pentru aceste paciente.

B3) STADIUL II C - include după reclasificarea făcută de F.I.G.O. (1990)

şi stadiul I C şi se caracterizează prin:

1.Ţesut tumoral pe suprafaţa unuia sau a ambelor ovare.

2. Capsula găsită ruptă sau ruptă în timpul manevrelor chirurgicale.

3. Tumora tip I A sau I B + ascită cu celule maligne, citologie pozitivă Ia

lavajul peritoneal.

Efracţia capsulei tumorale spontan (tumorile cu celule granuloase) sau în

timpul intervenţiei chirurgicale întunecă foarte mult prognosticul, reducând

foarte mult supravieţuirea Ia 5 ani.

Tratamentul constă din efectuarea histerectomiei cu anexectomie

bilaterală dacă este posibil, dacă nu, citoreducţie tumorală optimală.

Obligatoriu omentectomie infracolică şi biopsierea ganglionilor pelvini şi

paraaortici.

În cazul rupturii capsulei tumorale sau în cazul prezenţei celulelor

tumorale în lichidul de ascită se recomandă introducerea de radioizotopi (198AU,

P32) intraperitoneal.

Tratamentul postoperator constă din administrarea de chimioterapie pe

cale sistemică/intraperitoneal sau radioterapie abdomino-pelvină.

Alegerea metodei celei mai eficiente de terapie adjuvantă, rămâne în

continuare o problemă controversată, studiile publicate de diferiţi autori fiind în

multe cazuri contradictorii.

Până în prezent, un trial randomizat în ceea ce priveşte eficienţa

radioterapiei faţă de chimioterapie în stadiile mici ale cancerului ovarian nu a

fost realizat.

69

Majoritatea autorilor preferă efectuarea a 6 cure chimioterapice

postoperatorii, polichimioterapia trebuind să conţină obligatoriu compuşi de

platinum.

C. STADIUL III

C1) STAIDIUL III A - Tratamentul chirurgical constă din histerectomie

totală (de preferat subperitoneală) cu anexectomie bilaterală, omentectomie,

biopsii din zonele suspecte.

C2) STAIDIILE III B ŞI III C în aceste stadii sunt prezente metastazele

peritoneale sub şi peste 2 cm, precum şi metastazele ganglionare.

În aceste stadii dezideratul este citoreducţie tumorală maximală cu

extirparea tumorilor ovariene şi a implantelor din micul bazin şi cavitatea

peritoneală, volumul tumoral rezidual trebuind să fie sub 1 cm.

Volumul rezidual tumoral este factorul care influenţează în cel mai înalt

grad supravieţuirea la 5 ani precum şi răspunsul la chimio şi radioterapie.

Omentectomia este obligatorie. De asemenea, în acest stadiu,

pentru a realiza reducere tumorală maximală este nevoie să se realizeze

rezecţii parţiale ale intestinului subţire sau ale vezicii urinare, derivaţiei urinare

fiind proscrise Herbst L. A. – 1992).

Intervenţia chirurgicală este urmată în mod obligatoriu de chimioterapie

(6/12 luni) sau radioterapie.

70

FIG nr. 12 Diagrama privind supravieţuirea în funcţie de volumul rezidual

tumoral-studiul lui Aure J. C. 1971

D. STADIUL IV

În acest stadiu, blocul tumoral voluminos, invadarea organelor pelvine şi

carcinomatoza peritoneală masivă nu permit decât realizarea unei laparotomii

exploratorii care să permită recoltarea de biopsii şi stadializarea corectă a bolii.

Atunci când tehnic este posibil se pot rezeca bucăţi mari din blocul

tumoral, din epiploon şi parţial din metastazele voluminoase peritoneale. La

acest tratament chirurgical minimal, chimioterapia poate să permită

prelungirea, duratei de supravieţuire a pacientei în condiţii de confort relativ

prin ameliorarea activităţii digestive şi reducerea ascitei.

TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC

Citostaticele sunt chimioterapice cu acţiune toxica asupra celulelor aflate

în ciclul generativ, normale sau tumorale.

71

Raportul dintre celulele intrate în ciclul generativ şi numărul total de

celule dintr-un ţesut Ia un moment dat constituie ,,indicele de proliferare".

În ţesutul tumoral, indicele de proliferare este mult crescut, putând atinge

90 %, aceasta favorizând acţiunea citostaticului.

Cu cât volumul tumoral este mai mare (obţinut peste 1,5 – 2cm3),

indicele de proliferare este mai mic, creşterea tumorii este diminuată, timpul de

dublare este prelungit, iar proporţia celulelor aflate în afara ciclului celular (GO)

este mai mare, eficienţa citostaticului fiind mult diminuată.

Tumorile mici cu volum < 1,5 cm3 cu un indice de proliferare crescut şi un

timp de dublare scurt, sunt cele mai sensibile Ia acţiunea citostaticelor.

Folosirea monoterapiei continue cu doze mici s-a dovedit ineficientă şi

contra productivă deoarece determină distrugerea, pe lângă celulele tumorale

şi a celulelor hernatopoietice aflate în ciclul celular precum şi a celor aflate în

faza GO şi care intră progresiv în ciclul celular.

În final, se poate instala supresia medulară de grade diferite tradusă prin

anemie, leucopenie şi trombocitopenie sau chiar aplazie medulară ireversibilă.

De asemenea, se pot selecta clone celulare tumorale rezistente Ia

chimioterapicul folosit.

Terapia pulsantă este folosită astăzi în toată lumea, ea permiţând

administrarea unor doze mari de citostatice care să distrugă aproape în

totalitate celulele aflate în ciclul generativ (peste 90 % din celulele tumorale şi

doar 15 % din celulele hematopoetice), iar după trecerea efectului citotoxic,

refacerea celulelor sensibile ale organismului gazdă, din fondul celulelor

dormante (GO).

Un alt principiu de bază care s-a impus în chimioterapia cancerului de

ovar este principiul terapiei asociate (polichimioterapia) care oferă posibilitatea

tratării simultane a mai multor linii celulare tumorale.

Agenţii chimioterapici acţionează de asemenea în faze diferite ale ciclului

celular. Astfel, agenţii alkilanţi şi Cisplatinul sunt active pe toate fazele ciclului

72

generativ (agenţi nespecifici de ciclu). Doxorubicina, Metrotrexatul, 5 - FU şi

Hidroxiureea acţionează mai ales în faza “S" a ciclului celular.

Vincristina şi Taxolul fiind toxice ale fusului de diviziune acţionează în

faza ,,M" (de mitoză), iar Bleomicina în faza G2.

Polichimioterapia oferă astfel posibilitatea distrugerii unui număr mai

mare de celule tumorale prin afectarea mai multor linii celulare tumorale, prin

surprinderea celulelor tumorale în diferite faze ale ciclului celular şi de

asemenea întârzie sau previne instalarea rezistenţei celulelor tumorale Ia

citostatice.

În momentul de faţă terapia unanim acceptată în postoperator este

polichimioterapia sistemică pulsantă cu doze variabile, în funcţie de statusul

biologic al pacientei.

Actualmente în SUA prima linie chimioterapică constă din administrarea

de Cytoxan (750 - 1 000mg/m2) şi Cisplatin (50 – 1000mg/m2).

Toate studiile publicate au arătat că rata răspunsurilor este influenţată în

mod fundamental de volumul rezidual tumoral postoperator.

Grupul central şi de nord de tratament al cancerului şi Clinica Mayo într-

un trial randomizat pe 181 paciente tratate cu Hexa - P.A.C. nu au putut

demonstra o supravieţuire la 5 ani superioară pentru pacientele tratate cu Hexa

- P.A.C.

Totuşi supravegherea îndelungată a arătat o deosebire semnificativă

pentru pacientele cu boală reziduală 250g tratate cu Hexa-P.A.C. (p = 0,008).

Este interesant că pacientele cu volum tumoral rezidual masiv ( 250g)

au avut o perioadă de supravieţuire semnificativ mai lungă, în cazul

tratamentului cu C.P., iar peste 40 % din pacientele cu reziduu tumoral mic

trăiau la 6 ani după ce primiseră Hexa - P.A.C.

Ca o explicaţie alternativă îmbunătăţirea supravieţuirii la Hexa -P.A.C. s-

ar datora secvenţei administrării drogurilor mai mult decât specificităţii

adăugării Hexa, din moment ce Cisplatinul a fost administrat în prima zi şi

Doxorubicina şi Ciclophosphamida au fost administrate în a treia zi în regimul

73

Hexa - P.A.C., iar în alte regimuri terapeutice toate medicamentele au fost

administrate în prima zi (Bruckher H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F. –

1989).

CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALA

În ultimii ani se încearcă creşterea eficienţei chimioterapiei prin

administrarea intraperitoneală a citostaticelor.

Administrarea intraperitoneală permite administrarea unor doze foarte

mari de citostatic, care staţionează o perioadă îndelungată la nivelul cavităţii

peritoneale, crescându-i astfel efectul citotoxic, trecerea în circulaţie

realizându-se progresiv.

În mod ideal, chimioterapicul ar trebui să părăsească încet cavitatea

peritoneală, trecerea în circulaţia sistemică ducând rapid la metabolizarea lui şi

deci la reducerea efectelor sale secundare.

În general, absorbţia peritoneaIă scade odată cu creşterea GIVI. şi

scăderea liposolubilităţii. în plus, citostaticele cu o ionizare crescută şi un Ph

fiziologic se absorb mai încet decât cele neionizate (Mc Clay E. F., Howell S. B.

- 1990).

În general se administrează 2 l de soluţie cloro-sodică conţinând agentul

terapeutic în cavitatea peritoneaIă prin intermediul unui cateter într-un interval

de 30 min., pentru a realiza o distribuţie cât mai uniformă intraperitoneală.

Au fost realizate mai multe trialuri pentru chimioterapia intraperitoneală în

cancere de ovar folosind diverse combinaţii care să conţină Cisplatin.

Se administrează sistematic Tiosulfat de sodiu i.v. pentru reducerea

efectelor nefrotoxice determinate de Cisplatinul care se resoarbe şi ajunge în

circulaţia sistemică.

În 1991, Kirmani şi col. publică rezultatele unui studiu efectuat pe un lot

de 37 paciente Ia care s-a administrat intraperitoneal Cisplastin (200mg/m2) şi

74

Etoposid (350mg/m2), lunar 6 cicluri. La sfârşitul terapiei, 24 paciente nu au mai

prezentat semne clinice de boală, iar 9 din 11 paciente Ia care s-a practicat

laparotomia second-look nu au prezentat boală reziduală.

Acest studiu sugerează un rol potenţial ai laparotomiei second-look de a

permite o citoreducţie suplimentară a reziduului tumoral care, cei puţin teoretic,

ar face ca boala să devină mai sensibilă Ia chimioterapia intraperitoneală

(Herbst L.A. - 1992).

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTA

În general, se acceptă că, prin reducerea masei tumorale,

chirurgia amplifică eficienţa chimioterapiei, iar chimioterapia, prin reducerea

maselor tumorale îmbunătăţeşte performantele chirurgicale, contribuind astfel

la o mai bună calitate a vieţii.

Majoritatea autorilor au constatat că asociaţia Cisplatin - Taxol, sau

Taxol singur dau cele mai bune rezultate în chimioterapia neoadjuvantă (A

Onnis şi col. 1996).

EFECTELE SECUNDARE ALE PRINCIPALELOR CITOSTATICE

Efectele secundare cele mai grave ale citostaticelor se vor produce la

nivelul ţesuturilor sănătoase cu indicii cei mai ridicaţi de proliferare (15-20%) şi

anume: măduva osoasă, ţesutul limfatic, mucoasa tubului digestiv, parenchinul

hepatic, epiteliul tubilor renali, fanerele şi în special foliculii piloţi.

75

TABEL nr. 6

Reacţiile adverse produse de principalii agenţi citostatici

Reacţia adversă Chimioterapicele anticanceroaseMielosupresie, Leucopenie,Trombocitopenie

Toate chimioterapicele anticanceroase, cu excepţia steroizilor, bleomicinei şi asparaginazei.

Stomatita Doxorubicina, daunornicina, metotrexat, citarabina, fluorouracil, dactinomicina, bleomicina, hidroxicarbamida, dacarbazina.

Gastrita Agenţi alchilanţi în doze mariUlcer gastric GlucocorticoiziGreţuri, vărsături Majoritatea chimioterapicelor anticanceroase

(excepţii: mercaptopurina, vincristina, doxorubicina, daunorubicina)

Diaree Metrotrexat, fluorouacil, citarabinaIleus paralitic VincristinaErupţii cutanate Doxorubicina, daunorubicina, bleomicina,

procarbaxinaHiperpigmentarea pielii Bleomicina, busulfanAlopecie Vincristina, vinblastina, etoposida, ciclofosfamida,

metotrexatat, citarabina, fluoroucacil, doxorubicina, dactinomicina, hidroxiuree, dacarbazina

Febra Bleomicina, dacarbazina, fluoroucacil, vincristina, vinblastina, asparaginaza, taxol

Parastezii, nevrită Vincristina, vinblastina, lomustina, procarbazinaSurditate CisplastinaLetargie AsparaginazaMiocardiopatie Doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida,

cisplatinaHipertensiune arterială GlucocorticoiziiFibroza pulmonară Bleomicina, busulfan, ciclofosfamida, melfalan,

carmustina, lomustina, vinblastina, metotrexat, procarbazina

Pancreatita AsparaginazaDisfuncţie hepatică, fibroză hepatică

Metotrexat, doxorubicina, daunorubicina, citarabina, asparaginaza, mitramicina, carmustina, lomustina

Disfuncţie renală, necroză tubulară

Cisplatina, mercaptopurina, metotrexat, mitramicina

Cistită Ciclofosfamida

76

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CHIMIOTERAPIC

Determinarea eficacităţi chimioterapiei postoperatorii se poate face cu

ajutorul investigaţiilor paraclinice concentraţia serică a CA - 125, examenul

ecografic, tomografia computerizată, rezonanţa magnetică nucleară,

radioimunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali (RIS) precum şi a intervenţiilor

chirurgicale de control (second / thrid - look).

Desigur, supravegherea evoluţiei pacientelor operate şi supuse terapiei

cu citostatice presupune şi examinarea clinică minuţioasă lunară, efectuarea

unor seturi de analize uzuale pentru evaluarea funcţiei măduvei

hematopoietice, a ficatului, rinichiului şi cordului.

TABEL nr. 7

SCHEMA DE REDUCERE A DOZELOR PENTRU AGENŢII

MIELOSUPRESIVI

DOZA NUMĂR LEUCOCITE

DOZA TOTALĂ > 4000/mm3

D ½ 3000-4000/mm3

D ¼ 1500-3000/mm3

OPRIREA ADMINISTRĂRII < 1000/mm3

DOZA NUMĂR TROMBOCITE

DOZA TOTALĂ > 100.000/mm3

D ½ 50.000 – 100.000/mm3

OPRIREA ADMINISTRĂRII < 50.000

77

Laparotomia second - look (LSL) a fost inclusă iniţial în protocolul

terapeutic al cancerului de ovar pentru evaluarea răspunsului la prima linie

chimioterapică. Dacă se evidenţia un R.C., chimioterapia putea fi oprită, iar în

cazul prezenţei tumorii reziduale se indică a doua linie chimioterapeutică.

În ultimii ani, totuşi, LSL a fost abandonată ca metodă de rutină în

evaluarea chimioterapiei, fiind folosită în special în evaluarea noilor proceduri

terapeutice.

În încercarea de a găsi metode eficiente de monitorizare a evoluţiei

postterapeutice a pacientelor, metode care să fie neinvazive, a fost cercetată o

serie largă de antigene tumorale, cel mai sensibil şi cel mai specific rămânând

antigenul oncofetal CA - 125 în cancerele ovariene nemucinoase.

Markerul a fost descris iniţial de Bast în 1981 şi a fost găsit crescut în ser

(> 35 U/ml) la 82 % din pacientele care prezentau cancer ovarian epitelial,

comparativ cu numai 1 % la femeile sănătoase.

FIG nr. 13 Graficul concentraţiilor CA -125 în cursul chimioterapieii

În concluzie, datorită lipsei specificităţii absolute a antigenului CA -125,

datorită necesităţii prezenţei unei mase tumorale critice (1 - 2 cm) precum şi

78

procentului crescut ai rezultatelor fals negative ( ~ 62 %), rezultatele

determinării CA - 125 trebuie corelate cu alte investigaţii (TC, RIVIN sau RIS)

înainte de a decide ca LSL nu mai este necesară.

În general, tomografia computerizată (TC) este o metodă exploratorie

neinvazivă cu o mare specificitate, în special pentru detectarea metastazelor

prenchimatoase hepatice şi splenice, a metastazelor ganglionare şi a tumorii

reziduale în micul bazin.

De obicei TC poate evidenţia aproximativ 10 % din implantele neoplazice

localizate Ia nivelui epiploonului şi/sau peritoneului cu diametrul 1 cm. şi

aproximativ 40 % din implantele > 1 cm.

FIG. Nr. 14 – Tomografie abdomino-pelvină postoperatorie

În final, concluzionând cele prezentate referitor Ia monitorizarea

tratamentului postchirurgical trebuie să recunoaştem ca deşi este o metodă

invazivă, LSL rămâne metoda cea mai completă de evaluare, ea permiţând

79

explorarea minuţioasă a cavităţii peritoneale, recoltarea de material biopsic din

multiple zone suspecte, realizarea lavajului peritoneal şi cercetarea citologiei

tumorale, cercetarea şi biopsierea principalelor grupe ganglionare, iar în final,

LSL se poate solda cu o citoreducţie tumorală secundară.

Un alt factor prognostic relevat în ultimii ani este reprezentat de

microvascularizaţia de neoformaţie de la nivelul tumorii primare şi de la nivelul

metastazelor epiploice. La acestea se adaugă: vârsta, gradingul tumoral, LSL.

TERAPIA IRADIANTĂ

Radioterapia, alături de chirurgie şi chimioterapie, a rămas în arsenalul

clasic terapeutic al cancerului ovarian.

Terapia radiantă singură nu poate realiza cura radicală a cancerului de

ovar nici în stadiul 1 A. De asemenea, aplicarea unor doze masive tumoricide

Ia nivelul abdomenului şi pelvisului care să distrugă tumoarea în totalitate din

cauza toleranţei limitate a organelor critice, care au un turnover celular crescut

(ficat, rinichi, intestin), radioterapia este eficientă ca un mijloc complementar

chirurgiei, în cazul tumorilor reziduale mici şi mai ales asupra ganglionilor

invadaţi, adevărate sanctoare pentru celulele tumorale, inaccesibile

chimioterapiei.

Radiaţiile utilizate în terapia radiantă sunt fie unde electromagnetice

(fotoni), fie particule (radiaţii corpusculare).

Fotonii pot fi produşi de radiaţiile X sau .

Radiaţiile corpusculare sunt:

1. electroni încărcaţi cu electricitate negativă, denumiţi radiaţii (-), sau

încărcaţi cu electricitate pozitivă, numiţi radiaţii (+)

2. protoni, corpusculi încărcaţi cu electricitate pozitivă

3. neutroni, particule fără încărcare electrică, dar cu masă mare.

Consecinţele biologice ale iradierii se produc Ia nivelul molecular,

celulelor, ţesuturilor şi în final Ia nivelul întregului organism.

80

În tratamentul cancerului ovarian se poate folosi terapia iradiantă

profundă externă sau radioizotopii administraţi intraperitoneal.

1. Terapia iradiantă profundă externă.

În teleradioterapie, sursa iradiantă este plasată în afara corpului şi poate

fi reprezentată de maşina de cobalt, betatroane sau acceleratoare lineare.

Cu cât energia iradiantă este mai mare, penetraţia sa în profunzime este

mai mare, lungimea de undă fiind foarte mică, iar efectele secundare Ia poarta

de intrare sunt minime.

FIG. nr. 15 Curbele de iradiere tisulară funcţie de lungimea de undă a

fascicolului iradiant

Sursele iradiante care emit radiaţii cu energie foarte înaltă (>22 meV)

sunt foarte bune pentru a distruge ţesuturile tumorale situate profund în

organism, cum este şi cancerul de ovar.

81

În afara de intensitatea sursei radiante, cantitatea de energie absorbită Ia

diferite profunzimi depinde de mărimea câmpului de iradiere. Un câmp de

iradiere mare absoarbe o cantitate mare de energie, necesitând astfel

administrarea unei cantităţi mai mari de radiaţii pentru a atinge concentraţii mai

mari în profunzime

Sunt cercetaţi în continuare agenţi farmacologici care să potenţeze

sensibilitatea ţesutului tumoral la acţiunea radiaţiilor, Hidroxiureea şi

Metronidazolul demonstrând efecte promiţătoare în acest sens. În acelaşi scop

au fost testate 5 - F.U. şi Cisplatinul.

Actualmente se cercetează efectul radiosensibilizant al hipertermiei (41 -

420), realizându-se în acest sens hipertermii în zone bine circumscrise (Herbst

L. A. si col. - 1992).

În ceea ce priveşte tehnicile de iradiere, două s-au impus în timp:

1. Iradierea pe câmpuri mari a pelvisului şi abdomenului - pe o durată de

5 - 6 săptămâni, cu o doză totală de 4500 - 5000 rad. Ia nivelul micului bazin şi

de 2250 - 2500 rad. Ia nivelul abdomenului superior, obligatoriu cu ecranarea

rinichilor şi ficatului.

2. Tehnica ,Moving - strip" (Fletcher Busch, Delclos) realizează iradierea

succesivă a abdomenului în benzi de 2,5 cm., crescând mărimea câmpului de

iradiere cu o bandă Ia fiecare două zile, până se realizează o bandă de 10 cm.,

întregul câmp deplasându-se cranial cu câte o bandă Ia 2 zile, până se atinge

zona diafragmatică.

2. Radioizotopii în cancerul ovarian.

Aplicarea radioizotopilor intraperitoneal are două scopuri precise:

distrugerea implantelor peritoneale de mici dimensiuni şi întârzierea refacerii

ascitei.

Dintre radioizotopi, doi sunt mai performanţi:

- aurul coloidal radioactiv (198Au) are timp de înjumătăţire de 2,7 zile,

emite radiaţii P(90 %) şi (10 %). Se administrează intraperitoneal 150 - 250

mci.

82

- fosfatul cromic radioactiv (32q) are un T Y2 = 14,2 zile şi emite numai

radiaţii . Se administrează o doză de 15 mci.

Radiaţia având o penetraţie maximă de 4 - 5 mm, condiţia esenţială

pentru ca radioizotopii să poată fi folosiţi este ca volumul rezidual să fie sub 5

mm în diametru.

Soper şi col. (1987) au tratat 23 paciente cu tumoare reziduală minimă Ia

a doua sau a treia laparotomie exploratorie, din acestea, 10 prezentând o

remisiune completă pe o perioadă de 13 - 94 luni după tratament, iar 3

paciente au prezentat complicaţii intestinale care au impus reintervenţia.

Trebuie reţinută fiabilitatea crescută a 32q, datorită ratei mai mici a

complicaţiilor.

Se admite, de asemenea, ca chimioterapia intraperitoneală poate

controla într-o măsură echivalentă diseminarea peritoneală a tumorii dar cu

efecte secundare mai mici.

83

CAPITOLUL IV

ALTERNATIVE TERAPEUTICE ÎN CANCERUL OVARIAN ÎN STADII

AVANSATE

Cancerul de ovar este a patra cauză de deces la femeie. Multe din

paciente prezintă cancer de ovar în stadii avansate în momentul diagnosticului,

40 - 80 % din ele răspunzând la chirurgia reductivă şi chimioterapia care să

includă săruri de platină, dar 80 % din ele prezintă recădere în următorii 3 ani.

(C. M. Johnston şi col. - 1995).

În ciuda îmbunătăţirii permanente a terapiei, supravieţuirea la 5 ani

rămâne cantonată în jurul a 10 - 20 %.

De asemenea, răspunsul la chimioaterapia de a doua linie este încă

scăzut, în special la pacientele la care boala a evoluat în cursul primei cure de

citostatice bazate pe platinum.

În încercarea de a maximiza acţiunea sa împotriva cancerului ovarian,

cisplatinul a fost administrat direct intraperitoneal. Se realizează astfel

intraperitoneal concentraţii ale cisplatinului de 12 - 15 ori mai mari decât cele

plasmatice.

Cercetătorii de la Institutul cancerului din Olanda au demonstrat

existenţa de concentraţii toxice a cisplatinului de la nivelul suprafeţei

peritoneale (ten Bokkel Hulnink W. W. şi col. citaţi de C. D. Runowicz -1992).

Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă

îndelungată de timp la nivelul cavităţii peritoneale, administrarea

intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii şi

metastazelor peritoneale unor concentraţii ridicate, cu o toxicitate scăzută.

Pe lângă citostaticele propriu-zise, imunomodulatorii răspunsului imun

sunt cercetaţi cu asiduitate şi încercaţi în diferite combinaţii terapeutice în

tratamentul tumorilor maligne şi deci şi în cancerul ovarian.

INTERFERONII

84

CLASIFICARE ŞI MECANISME DE ACŢIUNE

Alfa - interferonul ( -IFN) recombinat s-a dovedit eficient în tratamentul

unor cancere .

Administrarea sistemică a - lFN a produs o rată a răspunsurilor de

peste 18 % Ia pacientele cu cancer ovarian (Einhorn N. şi col. - 1982).

Studii recente au demonstrat existenţa răspunsurilor obiective Ia terapia

combinată, cisplatin - - WN recombinat, pe cale intraperitoneală, unele din

ele fiind răspunsuri complete confirmate histopatologic (Markman M. şi col. -

1992).

Astăzi se ştie că, pe lângă acţiunea antivirală, interferonii pot afecta

profund anumite celule şi anumite funcţii ale organismului, incluzând

metabolismul, proliferarea celulară, stimularea hormonală, imunitatea şi

dezvoltarea tumorală.

Interferonii au fost clasificaţi în tipurile I şi II.

Interferonii de tip I sunt stabili Ia Ph - 2 şi sunt produşi de o varietate de

celule umane.

Interferonii de tip II sunt labili Ia Ph - 2 şi sunt produşi de o varietate

limitată de limfocite.

Interferonii de tip I includ IFN - şi IFN - Interferonii limfocitari şi

limfoblastici sunt IFN - , în timp ce interferonul fibroblastic este IFN -

Interferonul tip II, care a fost recunoscut ca fiind interferon imun, este IFN

-

Producţia de IFN - în diferite tipuri de leucocite (limfocite macrofage)

este indusă de celulele străine, celule infectate cu virus, celule tumorale,

bacterii şi produşi bacterieni şi de către capsule virale.

Producţia de IFN - de către fibroblaşti, celule epiteliale şi macrofage

este indusă de virusuri şi diferiţi acizi nucleici străini.

Producţia de IFN - la nivelul limfocitelor T este indusă de prezenţa

antigenilor străini care au sensibilizat limfocitele T.

85

În anumite condiţii, limfocitele “natural killer" pot produce şi ele IFN-.

Interferonul activează celula ţintă în primul rând prin legarea de

receptorul specific de la nivelul suprafeţei celulare, inducând astfel sinteza

proteinelor efectoare .

Aceste proteine intracelulare mediază diferitele acţiuni ale interferonilor.

Interferonii exercită un puternic efect asupra creşterii tumorale “in vitro",

atât prin mecanism direct cât şi indirect.

Ei îşi exercită efectul direct antiproliferativ printr-un mecanism citostatic,

încetinind creşterea celulelor tumorale prin prelungirea ciclului lor de

multiplicare.

Acest efect ar putea implica modularea concentraţiilor celulare ale 2', 5' -

oligoadenylatsintetazei şi/sau modularea oncogenelor de tipul c -myc, c - fas şi

c - H - ras (Contents S. şi col. - 1990).

În plus, interferonii îşi pot exercita efectul lor antiproliferativ prin depleţia

metaboliţilor esenţiali.

De exemplu, interferonii ,şi inhibă inducţia ornitindecarboxylazei

scăzând astfel biosinteza putresceinei şi a altor poliamide esenţiale.

De asemenea, IFN - induce sinteza indolamin - 2, 3 - dioxigenazei,

care determină degradarea triptofanului.

IFN - şi IFN - exercită acţiuni directe antiproliferative printr-un

mecanism citotoxic.

Combinarea IFN - fie cu IFN - sau IFN - interacţionează sinergic cu

celula printr-un mecanism necunoscut, pentru a amplifica citoliza.

Interferonii pot exercita efecte antiturnorale indirecte mediate de

leucocitele citotoxice ale gazdei şi de răspunsul imun celular.

a). Primul efect indirect ar putea implica o acţiune directă asupra

celulelor tumorale. De exemplu, ei pot determina o amplificare a exprimării

antigenelor de suprafaţă ale celulei, indusă de interferon, cum sunt antigenele

din complexul major de histocompatibilitate şi receptorii pentru TNF, rezultând

86

astfel o recunoaştere mai eficientă şi creşterea distrucţiei celulelor tumorale de

către macrofage şi leucocitele citotoxice.

b). Al doilea efect indirect ar putea implica creşterea producţiei de

anticorpi împotriva celulelor tumorale contribuind la amplificarea citolizei

tumorale mediată de complement şi de leucocitele citotoxice.

c). Al treilea efect indirect ar implica amplificarea citolizei tumorale indusă

de interferon, realizată de macrofage, limfocite ,natural killer" şi de către

limfocitele T.

În concluzie, interferonii demonstrează efecte antitumorale puternice,

prin exercitarea unor efecte antiproliferative directe asupra celulelor tumorale

ţintă determinaţi de amplificarea exprimării antigenelor de suprafaţă, ca şi prin

activarea celulelor efectoare citotoxice ale gazdei, pentru a distruge celulele

tumorale ţintă mai eficient.

Pe lângă aceste multiple acţiuni, interferonii par să amplifice exprimarea

fenotipică a anumitor gene supresoare tumoral (Stephen K. Tyring - 1995).

Complexitatea interacţiunii interferonului cu alte substanţe semnal

intercelulare (citokine) abia a început să fie înţeleasă.

Producţia iniţială de IFN este concomitentă cu producerea de către

limfocite şi macrofage a altor hormoni şi citokine.

Macrofagele produc interleukină - 1 (IL - 1), care induce producţia de IL-

2 Ia nivelul limfocitelor T, IL - 2 inducând, Ia rândul ei, producerea de IFN -

sau IFN - . Mai departe, IFN - poate amplifica activitatea celulelor “natural

killer”.

De asemenea, IFN - pot activa macrofagele prin inducerea producerii

de către acestea a TNF. Interferonul -- poate amplifica activitatea citolitică a

TNF.

Aceste acţiuni antitumorale ale interferonilor au determinat folosirea lor în

terapia unor procese proliferative maligne Ia om.

87

Astfel, Einhorn N. şi col.(1982) au folosit IFN - recombinat în

administrare sistemică în cancerele ovariene avansate, obţinând o rată a

răspunsurilor de peste 18 %.

S-a încercat, de asemenea, folosirea căii intraperitoneale pentru

administrarea interferonilor, singuri sau în asociere cu citostatice sau citokine

(Markman M. şi col. 1992).

Alţi autori au folosit calea intraperitoneală pentru a administra doze

masive de IFN - (150 m U) în combinaţie cu carboplatin (400 Mg/m2),

obţinând rezultate foarte bune, în special Ia pacientele cu reziduu tumoral < 2

cm.

Având în vedere avantajele oferite de calea intraperitoneală, precum şi

calităţile şi eficienţa antitumorală a interferonilor, mi-am propus să analizez

acţiunea conjugată a lFN - recombinat împreună cu cisplatinul administrat pe

cale intraperitoneală plus administrarea sistemică de ciclofosfamidă în

cancerele ovariene avansate (IIc - IV) într-un studiu desfăşurat pe o perioadă

de trei ani.

STUDIU CLINIC

MATERIAL ŞI METODĂ DE LUCRU

Studiile efectuate în Clinica de obstetrică - ginecologie a Spitalului

Universitar Bucureşti în colaborare cu secţia de chimioterapie a Institutului

Oncologic Bucureşti s-au desfăşurat în perioada 1.04.1995 - 1.04. 1998.

În această perioadă au fost internate şi tratate în clinica noastră 67

paciente prezentând cancer de ovar. Din acestea un număr de 59 paciente au

prezentat cancer de ovar în stadii avansate ( II C - IV). Acestea au fost tratate

cu ajutorul a două protocoale terapeutice, după cura chirurgicală obligatorie.

PROTOCOLUL I constă în folosirea a două citostatice în administrare

sistemică.

-CISPLATIN 100mg/m2 în prima zi

88

- CICLOFOSFAMIDĂ 1600 mg/m2 i. v., în prima zi şi ziua 2

PROTOCOLUL II foloseşte calea intraperitoneală pentru administrarea

citostaticelor şi interferonului.

- ALFA - INTERFERON RECOMBINAT 10 MU i. p, prima zi

- CISPLATIN 100 mg/m2 i. p, ziua 2

Concomitent cu administrarea celor două substanţe i.p., s-a administrat

şi un agent alkilant pe cale sistemică:

- CICLOFOSFAMIDĂ 600 mg/m2 i. v., ziua 2 şi ziua 3

Includerea pacientelor într-unul din cele două protocoale terapeutice s-a

făcut prin alternanţă.

CRITERIILE MINIME DE ADMISIBILITATE LA TERAPIA CU

CITOSTATICE

- STATUS BIOLOGIC ACCEPTABIL, FĂRĂ INSUFICIENŢĂ MAJORĂ A

ORGANELOR VITALE.

- NUMĂRUIL LEUCOCITELOR > 4000/mmc.

- NUMĂRUIL TROMBOCITELOR > 100000/mmc.

- CREATININA SERICĂ < 1,5 mg/dl.

- ABSENŢA ORICĂREI TUMORI REZIDUALE ÎN AFARA CAVITĂŢII

ABDOMINALE.

Tratamentul chimioterapic a fost început Ia 14 zile după cura chirurgicală

a tumorii. în cazul administrării citostaticelor pe cale intraperitoneală s-au folosit

2 litri de ser fiziologic încălzit Ia 370 C, infuzat intraperitoneal printr-un cateter

temporar, într-un interval de timp de 4 – 6 ore. Concomitent cu administrarea

i.p. a citostaticului s-a administrat i.v. un litru de ser fiziologic cu 3 g sulfat de

magneziu şi 40 g manitol. La pacientele cu ascită s-a procedat Ia drenarea

acesteia prin cateter înaintea administrării citostaticelor.

A fost necesară administrarea a 500 mg Paracetamol la 6 ore pentru a

combate simptomatologia sindromului pseudogripal determinat de -IFN.

89

Eficienţa tratamentului a fost evaluată prin analiza răspunsurilor, a

duratei răspunsului Ia citostatic şi a supravieţuirii.

Pentru stabilirea acestor parametri s-a recurs la:

- Ex. clinic general şi genital

- Laparotomia second - look, când a existat acceptul pacientei

- Ex. echografic şi tomografia computerizată

- Dozarea plasmatică a CA - 125

- Explorarea hematologică: Hig., VSH, Nr. trombocite, TGO, TGP,

Bilirubinemie, Creatininemie.

FIG. Nr. 16 Echografie endovaginală – Recidivă

Carcinom ovarian după ovariectomie; formaţiune parţial chistică 2,6cm,

parţial solidă cu neovascularizaţie.

Tipurile de răspuns la chimioterapie au fost:

- răspunsul complet (RC) se caracterizează prin dispariţia tumorilor

macroscopice, cu biopsii negative şi lichid de spălătură peritoneală fără celule

tumorale.

90

- boala stabilizată (BS) se caracterizează prin absenţa creşterii

dimensiunilor tumorii şi prin absenţa apariţiei de noi metastaze

- răspunsul parţial (RP) se caracterizează prin reducerea cu 50 % a

diametrului maxim al tumorii

- boala în evoluţie (BE) se caracterizează prin creşterea dimensiunilor

tumorii sau apariţia de noi tumori

- pacientele care nu au fost supuse intervenţiei chirurgicale de

reevaluare au fost considerate fără semne de boală (FSB) dacă au avut

rezultate negative la ex. echografic, TC, ex. clinic şi nivele plasmatice ale CA -

125 < 35 U/ml, pentru cel puţin 3 luni.

Durata intervalului pentru RQ şi FSB a fost determinată între data

stabilirii RC sau FSB probate prin ex. clinic şi probele paraclinice (ex.

echografic, TC, CA - 125) şi data diagnosticării recidivei probate prin ex.

paraclinice, moarte sau aprilie 1998.

Durata totală a supravieţuirii s-a stabilit între data începerii curei de

citostatice şi deces sau aprilie 1998.

REPARTIŢIA STADIALĂ A CAZURILOR

Arată o preponderenţă netă a cancerelor de ovar în stadii avansate: II-c

= 12 cazuri, III = 36 cazuri şi IV = 11 cazuri. Se confirmă astfel că peste 70 %

din cancerele ovariene sunt cancere în stadii avansate în momentul

diagnosticului, în studiul nostru 59 din 67 de paciente ( vezi tabel 12).

TABEL nr. 8

STADIUL BOLII

I II III IV

ANUL A B A B C A B C

91

1995 0 1 1 2 3 3 4 6 4

1996 0 0 1 0 5 1 3 7 3

1997 0 1 0 2 4 3 1 8 4

0 2 2 4 12 7 8 21 I

Total cazuri în cei trei ani

Subtipul histologic cel mai frecvent întâlnit dintre cancerele ovariene

epiteliale este cel seros (peste 50 %), iar gradul de diferenţiere intermediară

(GR. 2) a tumorii a fost cel mai des evidenţiat - 39 cazuri (vezi tabel nr. 13).

TABEL nr. 9.

REPARTIŢIA CAZURILOR DUPĂ TIPUL HISTOLOGIC ŞI GRADUL DE DIFERENŢIERE AL

TUMORII

Tipul histologic

Seros 44

92

Endometrioid 13

Mucinos 7

Alte tipuri 3

Gradul de diferenţiere histologică

GR. 1 19

GR. 2 39

GR.3 9

93

94

Analizând repartiţia cazurilor pe grupe de vârstă, observăm că aproape

65 % din numărul total de paciente cu neoplasm de ovar sunt cuprinse în

decadele a V - a şi a VI - a de vârstă, maximul de frecvenţă întâlnindu-se Ia

pacientele cuprinse între 55 şi 64 ani (40 %). Tot din acest tabel putem

constata că femeile aflate Ia vârsta maximei activităţi (25 – 44 ani) prezintă o

rată cumulată a frecvenţei, care se situează în jurul a 20 % (vezi tabelul nr. 10).

TABEL nr.10

95

REPARTIŢIA CAZURILOR PE GRUPE DE VÂRSTĂ

GRUPA DE VÂRSTĂ STADIUL %

I II III IV

15-24 ani 0 1 3 0 6%

25-34 ani 0 2 3 1 9%

35-44 ani 1 2 3 2 10%

45-54 ani 1 3 8 3 23%

55-64 ani 0 8 15 4 40%

65-74 ani 0 2 5 1 12%

96

Rata răspunsurilor la pacientele din grupa 1, care au fost tratate cu

citostatice pe cale i. v. este prezentată în tabelul nr.12 şi se corelează cu

durate de supravieţuire (tabelul nr. 12).

TABEL nr. 11

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIA STANDARD (i.v..) –

GRUPA I

VOLUM

TUMORAL

RC RP BS BE

FSB RCP

<2cmc 2 1 2 4 1

>2cmc 0 0 3 1 16

RC = RĂSPUNS COMPLET RP = RĂSPUNS PARŢIAL

FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ SBS=BOALĂ STAŢIONARĂ

R C P = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC BE = BOALA ÎN EVOLUŢIE

TABEL nr. 16

SUPRAVIEŢUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA I

(CHIMIOTERAPIE STANDARD)

VOLUM TUMORAL < 2 cm

F S B - 2 cazuri 36 luni

R C P - 1 caz 36 luni

R P - 2 cazuri 28 luni

B S - 4 cazuri, 26 luni

B E - 1 caz 24 luni

VOLUM TUMORAL 2 cm

97

R P - 3 cazuri 23 luni

B S - 1 caz 20 luni

B E - 16 cazuri

10 cazuri 16 luni

3 cazuri 10 luni

2 cazuri 8 luni

1 caz 6 luni

Aşa cum se poate vedea din acest tabel, supravieţuirea în număr de luni

a fost de 36 de luni la pacientele care au prezentat un RCP sau FSB la

chimioterapia i. v. cu Cisplatin şi Ciclofosfamidă, numărul de luni de

supravieţuire scăzând progresiv pentru celelalte tipuri de răspuns: 28 luni

pentru pacientele cu RP, 26 luni pentru pacientele cu BS şi doar 24 luni pentru

pacientele cu BE.

Când volumul rezidual tumoral la prima intervenţie a fost mai mare de 2

cm în diametrul maxim al tumorii, supravieţuirea a scăzut semnificativ.

Astfel, pacientele cu R P au avut o supravieţuire de 23 de luni, cele cu B

S - 20 de luni, iar cele cu BE o supravieţuire care a durat între 16 şi 6 luni.

Aşa cum se poate observa, performanţele actului chirurgical şi în final

volumul rezidual tumoral sunt factori determinanţi ai eficienţei chimioterapiei

postoperatorii şi al duratei de supravieţuire a pacientelor.

Nivelurile plasmatice ale CA - 125 s-au corelat în general cu mărimea

volumului rezidual tumoral.

TABEL nr. 13

98

VALOAREA CA - 125 LA PACIENTELE DIN GRUPA I

Vallorille serice

Ale CA - 125

Postoperator

R C P / IF S B Tumoarea

<2cm

Tumoarea

2 cm

< 35 U/ml 3 7 0

35 U/ml 0 0 20

În general, la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, valorile

plasmatice ale CA - 125 au variat între 65 şi 1500 U/ml, cu o medie de 210

U/ml, iar la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, nivelele plasmatice au

variat între 70 şi 6520 U/ml, cu o medie de 555 U/ml. Toate pacientele care au

prezentat RCP nu au avut valori ale CA - 125 mai mari de 35 U/ml.

Analiza rezultatelor obţinute la pacientele care au primit chimioterapie

asociată, sistemică ş1 intraperitoneală este sintetizată în tabelul nr.18 şi se

corelează cu durata de supravieţuire prezentată în tabelul nr. 19.

TABEL nr. 14

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIE

INTRAVENOASĂ + INTRAPERITONEALĂ

GRUPA a II a

VOLUM

TUMORAL

RC RIP BS BE

FSB RCP

<2cmc 4 1 3 1 0

> 2 cmc 0 0 2 3 15

RC = RĂSPUNS COMPLET

FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ

RCP = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC

99

RP = RĂSPUNS PARŢIAL

BS = BOALĂ STAŢIONARĂ

BE = BOALĂ ÎN EVOLUŢIE

TABEL nr. 15.

SUPRAVIEŢUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA a II a

(CHIMIOTERAPIE i. v. + i. p.)

VOLUM TUMORAL < 2 cm

FSB - 4 cazuri 36 luni

RCP - 1 caz 36 luni

RP - 2 cazuri 24 luni

BS- 1 caz 32 luni

VOLUM TUMORAL 2 cm

RP - 2 cazuri 30 luni

BS - 3 cazuri 27 luni

BE - 15 cazuri

8 cazuri 23 luni

2 cazuri 19 luni

3 cazuri 14 luni

2 cazuri 9 luni

Analiza rezultatelor publicate în cele două tabele arată că folosirea

citostaticelor în administrarea combinată, sistemică şi intraperitoneală,

împreună cu un imunomodulator de tipul - IFN a crescut numărul de luni de

supravieţuire, în special la pacientele cu volum rezidual tumoral < 2 cm.

Pacientele cu RCP sau FSB au avut o supravieţuire de 36 de luni, cele cu RP -

34 de luni, iar pacienta cu BS - 32 de luni. La acest grup de paciente diferenţa

de număr de luni a fost de 6 luni.

100

La grupul de paciente al căror volum rezidual tumoral a fost > 2 cm.

diferenţa de număr de luni de supravieţuire a variat intre 3 şi 9 luni, beneficiul

fiind mai important Ia pacientele Ia care s-a folosit combinaţia citostatic -

imunomodulator şi două căi de administrare.

Monitorizarea evoluţiei bolii şi a eficienţei tratamentului chimioterapic s-a

realizat coroborând rezultatele obţinute Ia: examenul echografic, T. C. şi

dozare de CA - 125.

TABEL nr. 16

VALORILE PLASMATICE ALE CA - 125 LA PACIENTELE DIN

GRUPA a II a

Valoarea RCP / FSB Tumoarea Tumoarea

CA - 125 < 2 cm 2 cm

< 35 U/ml 5 4 o

> 35 Ulmi o o 20

Şi la acest lot de bolnave, nivelele plasmatice ale CA - 125 s-au corelat

în general cu dimensiunile volumului rezidual tumoral.

Pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatic

ale CA - 125 care au variat între 70 şi 1700 U/ml cu o medie de 225 U/ml, în

timp ce pacientele care au prezentat volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat

valori plasmatice care au variat între 85 şi 7050 U/mI., cu o medie de 750 U/ml.

De asemenea, pacientele care au avut un R P C nu au înregistrat valori ale CA

- 125 mai mari de 35 U/ml.

Având în vedere rezultatele concordante ale CA - 125 cu evoluţia bolii la

pacientele din cele două loturi studiate putem concluziona că acest marker

tumoral, alături de T.C. şi examenul echografic este un mijloc excelent de

monitorizare a tratamentului chimioterapic şi a evoluţiei bolii.

101

Analiza efectelor toxice hernatologice determinate de citostatice şi -IFN

pentru cele două căi de administrare este prezentată în tabelul nr. 21

Putem constata că administrarea sistemică a citostaticelor determină mai

frecvent apariţia granulocitopeniei (70 %) şi a leucopeniei (55 %) decât în cazul

administrării acestora pe cale intraperitoneală, unde granulocitopenia a apărut

în 55 % din cazuri, iar leucopenia în 40 % din cazuri.

În studiul nostru nu am fost nevoiţi să întrerupem administrarea

citostaticelor şi nici să folosim factori de creştere a clonei granulocitare (G -

CSIF), deoarece leucopenia nu s-a situat sub 2000 L/mm3.

De asemenea, nu am constatat apariţia infecţiilor severe datorate

neutropeniei. Nu am avut cazuri de anemie refractară Ia tratament. Celelalte

efecte toxice postchimioterapie sunt prezentate în tabelul nr. 18.

TABEL nr. 17

FRECVENŢA EFECTELOR TOXICE HEMATOLOGICE

EFECT TOXIC CALEA

INTRAVENOASĂ

CALEA

INTRAPERITONEALĂ

ANEMIA

< Hb 8g/dl

7

25%

6

20%

GRANULOCITOPENIA

<1000gran/mmc

21

70%

16

20%

LEUCOPENIA

<2000 L/mmc

16

55%

12

40%

TROMBOCITOPENIA

< 50000 pl/mmc

3

10%

2

8%

102

TABEL nr. 18

FRECVENŢA ALTOR EFECTE TOXICE

EFECT TOXIC CALEA CALEA

INTRAVENOASĂ INTRAPERITONEALĂ

DURERE ABDOMINALĂ 1(2%) 5(18%)

FEBRĂ 2(5%) 2(7%)

AMEŢELI 4(14%) 2(7%)

HIPOACUZIE 5(15%) 1(5%)

EFECTE

NEUROMUSCULARE 6(21 %) 4(15%)

EFECTE PULMONARE 1(3,4%) 1(3%)

103

Nu au survenit cazuri de perforaţie intestinală la inserţia intraperitoneală

a cateterului, care să determine apariţia peritonitei secundare.

Febra neutropenică, determinată în special de - IFN a fost stăpânită

prin administrarea de Paracetamol 500 mg la 6 ore. Ameţelile, hipoacuzia,

efectele toxice neuromusculare şi pulmonare au fost mai puţin frecvente în

grupa cu administrare intraperitoneală a citostaticelor- în schimb, durerile

abdominale au fost mai frecvente la acest grup, ele fiind totuşi tranzitorii şi

cupate cu opioide administrate pe cale orală.

Greaţa şi vărsăturile, prezente la toate pacientele au fost rezolvate cu

Metoclopramid, Clorpromazină sau derivaţi de Odansetron - în cazurile mai

grave. Se poate concluziona că această combinaţie chimioterapeutică poate fi

administrată în siguranţă pe cale intraperitoneală.

Laparotomia second - look s-a efectuat după 6 cure de chimioterapie,

rata răspunsurilor fiind prezentată în tabelul nr. 19

104

TABEL nr. 19

RATA RĂSPUNSURILOR TERAPEUTICE LA LAPAROTOMIA SECOND-

LOOK

STADIU Nr. cazuri RCP RP BS BE

II 11 2 3 3 3

III 12 0 1 3 8

IV 0 0 0 0 0

Laparotomia second - look s-a efectuat după 6 cure chimioterapice, Ia

pacientele care nu prezentau semne de boală pentru a verifica şi certifica

absenţa bolii, iar în cazul în care CA - 125 a fost mai mare de 35 U/ml sau/şi s-

au evidenţiat implante peritoneale sau metastaze parenchimatoase Ia ex.

echografic sau Ia T. C., pentru a se încerca o citoreducţie tumorală secundară.

Trebuie menţionat că o parte din paciente au refuzat laparotomia second

- look în special bolnavele cu o evoluţie clinică favorabilă.

De asemenea, nu am mai practicat laparotomie second - look după

curele de citostatice la pacientele din stadiul IV, la care calitatea vieţii era

precară, iar şansele unei citoreducţii tumorale secundare erau nerealiste.

Având în vedere aceste condiţii, s-a putut realiza laparotomie second -

look Ia un număr de 23 paciente din cele două loturi. Astfel, rezultatele înscrise

105

în acest tabel arată o rată favorabilă a răspunsurilor pentru pacientele aflate în

stadiul II c în momentul realizării tratamentului chirurgical primar: 2 RCP, 2 RP,

3 BS şi doar trei paciente cu BE. Trebuie totuşi remarcat că din aceste trei

paciente cu BE Ia LSL, două erau FSB (CA - 125 < 35 U/ml, examenul

echografic şi T.C. negative).

Se confirmă astfel faptul ca LSL rămâne metoda paraclinică cea mai

performantă de reevaluare a cazurilor. în acelaşi timp se constată că Ia

pacientele aflate în stadiul III Ia momentul intervenţiei chirurgicale primare,

semnele de boală evolutivă Ia LSL erau frecvente (8 cazuri) şi doar un caz

prezenta RP şi trei cazuri prezentau BS. La aceste cazuri cu BE, citoreducţia

tumorală secundară nu a putut să realizeze dezideratul oncologic major

(absenţa leziunilor macroscopice sau volum rezidual tumoral < 1,5 cm.), pentru

a putea influenţa durata supravieţuirii, Ia aceste paciente rămânând ca unică

soluţie chimioterapia de supravieţuire cu polichimioterapie care să includă

Taxolul.

Pentru pacientele din stadiul IV Ia momentul intervenţiei chirurgicale

primare, laparotomie second - look nu-şi mai avea rostul, evoluţia clinică şi

examenele paraclinice evidenţiind din plin evoluţia bolii, pacientele Tinsele

refuzând reintervenţia, calitatea vieţii acestor paciente fiind profund alterată.

106

CAPITOLUIL V

CONCLUZII

1. Tratamentul chirurgical constituie tratamentul primar al cancerului de

ovar.

Intervenţiile chirurgicale în stadiile incipiente ale cancerului de ovar au

caracter de radicalitate, în timp ce în stadii avansate realizează doar o

citoreducţie tumorală maximală, care să permită un tratament complementar

radio - chimioterapic eficient.

2. Tratamentul chirurgical trebuie urmat în mod obligatoriu de şase cicluri

polichimioterapice care să includă săruri de platină.

3. Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă

îndelungată de timp Ia nivelul cavităţii peritoneale, administrarea

intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii şi

metastazelor peritoneale unor concentraţii ridicate, cu o toxicitate redusă.

4. Folosirea imunomodulatorilor de tipul -IFN recombinat împreună cu

Cisplatinul pe cale intraperitoneală s-a dovedit eficientă în terapia cancerului de

ovar. Interferonul exercită puternice efecte antitumorale, atât prin mecanism

citotoxic direct (prelungirea ciclului de multiplicare, depleţia metaboIiţiIor

esenţiale), cât şi indirect (mediat de leucocitele cototoxice ale gazdei şi de

răspunsul imun celular).

107

5. Eficienţa chimioterapiei depinde în mod fundamental de performanţele

actului chirurgical, în speţă de volumul tumoral rezidual.

6. Analiza rezultatelor chimioterapiei la pacientele din cele două loturi

arată că folosirea citostaticelor în administrare sistemică şi intraperitoneală,

împreună cu - IFN, a crescut numărul de luni de supravieţuire, în special la

pacientele cu volum rezidual < 2 cm., ( 6 luni).

La grupul de paciente cu volum tumoral > 2 cm., diferenţa de număr de

luni de supravieţuire a variat intre 3 şi 9 luni, în favoarea pacientelor din lotul II.

7. Efectele toxice sistemice şi în special hematologice, au fost mai

numeroase şi mai intense la pacientele la care citostaticele au fost administrate

sistemic.

8. Studiul nostru arată că această combinaţie terapeutică: citostatic -

imunomodulator poate fi administrată în deplină siguranţă pe cale

intraperitoneală rata răspunsurilor fiind promiţătoare.

9. Monitorizarea tratamentului şi a evoluţiei bolii poate fi realizată cu

mare acurateţe cu ajutorul examenului echografic, T.C. şi a markerilor tumorali

(CA - 125).

Laparotomia second - look trebuie făcută pentru a confirma prin examen

histo-patologic absenţa semnelor de boală şi ori de câte ori se scontează pe

realizarea unei citoreducţii tumorale secundare eficiente.

10. Tratamentul adecvat ai cancerului de ovar este rodul unei munci în

echipă, care să cuprindă ginecologi, oncologi, chimioterapeuţi, radioterapeuţi,

anatomopatologi şi specialişti în imagistica medicală.

108

BIBLIOGRAFIE

1. Adami H. 0., Berstrom R., Perssoni 1. et. al: The Incidence of ovarian

cancer în Sweden, 1960 - 1984. Am. J. Epidemiool. 132:446,1990.

2. American Cancer Society: Cancer factus and fugures - 1995. Atlanta

American Cancer Society, 1995.

3. Atack D. B., Nisker J. A., Allen H. H. - CA - 125 surveillance and

second - look laparotomy în ovarian carcinoma. A. M. J. Obstet.

Gynecol. 154: 287, 1986.

4. Aure J. C., Hoeg K. and Kolstrad P.; The clinical and histologic

studies of ovarian carcinoma: Long term follow up of 990 cases;

Obstet.Gynecol.,37,1,1971.

5. Bast R. C. Jr., Feeney M., Lazarus H. - Reactivity of a monoclonal

antibody with human ovarian carcinoma. J. Clin. invest. 68:1331,1981.

6. Bast R. C. Jr., Klug T. L., St. Johne - A radio immuno assay using a

monoclonal antibody to monitor the course of epithelal ovarian cancer.

N. Engl. J. Med. 309: 883, 1983.

7. Bast R. C. Jr., Knau 1. S., Epenetos A. - Coordinate elevation of

serum markers în ovarian cancer but not în benign disease cancer.

68: 1758, 1991.

8. Boga C. - Strategia oncologică în cancerul de ovar. Vol. Rez. Conf.

“Cancerul de ovar". Tg. Mureş, pag. 1, 1982.

9. Bruckner H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F., Modulation and

intensification of a cyclophosphamide, hexamethylmelamine

doxorubicin and cisplatin ovarian cancer regimen; Obstet. Gynecol.

73, 349 - 356, 1989.

10. .Burch D., Metcalfe S.: Gallagher G., Al - Azzawi F., Wheeler T. -

Soluble Interleukin - 2 receptors and CA - 125 în ovarian cancer, a

109

longitudinal and cross sectional study. Eur J. Gynaec. Oncol. 5:

352,1994.

11. Burghardt E., Girardi F., Lahousen M. şi col.: Patterns of pelvic and

paraaortic lymph mode involvement în ovarian cancer Gynecol.

Oncol.; 40, 103,1991.

12. Campbell S., Bhan V., Royston P. - Transabdominal ultrasound

screening for early ovarian cancer Br. Med. J. 299: 1363, 1989.

13. Carolyn D. Runowicz - Advances în the Screening and Treatment of

ovarian Cancer; Ca - A Cancer Journal for Clinicians Nov. - Dec.

1992, Vol. 42 No. 6, 327.

14. Cramer D. W.: Lactase persistence and milk consurntion as

determinants of ovarian cancer. A. M. J. Epiderniol 130: 904, 1989.

15. David M. G., Guillermo T., Anais M., Vicki V. B., Ellen J., Michele F.

M. - Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer. Obst. and

Gynecol. Clin. of North America, 23: 2, 475 - 543, 1996.

16. Dembo A. J., Bush R. S., Beale F. A. şi col; The princes Margaret

Hospital study of ovarian cancer; Stager 1, 11 and asimptomatic III

presentations, Cancer treat rep.: 63, 249, 1979.

17. De Priest R. D., Shenson D., Fried A. - A morphology index based on

sond graphic findings în ovarian cancer. Gynaecol. Oncol. 51: 7,

1993.

18. Eihorn H., Bast R. C., Kapp R. C. - Preoperative evalaution of serum

CA - 125 levels în patients with primary epithelial ovarian cancer.

Obstet. Gyneacol. 67: 415, 1986.

19. Ferrari E. & Col. - Intraperitoneal Chimiotherapy With Carboplatin and

Recombinant IFN - în Ovarian Cancer, Eur. J. Gynaec. Oncol., XV,

No. 6,1994, 437.

20. Gallion H. H., Maura P. D., J. R. Van Nagell - The molecular basis of

ovarian cancer - Cancer. Supple 76: 10. 1995.

110

21. Gallup D. G., Talledo D. E., Dudzinski M. R., Brown K. W.; Another

look at the second assessment procedure for ovarian epithelial

carcinoma; Am. J. Obst. Gyn. 157, 590, 1987.

22. Giorgio Bolis - Survival of Women with Adnanced Ovarian Cancer

and Complete Pathologic Response at Second Look Laparotomy -

Cancer, Jan., 1, 199ă, Vol, 77, 126.

23. Hainsworth J. D., Jones H. W. 3-RD. Burnett L. S., Etal: The rol of

Hexamethylmelamine în the combination chemotherapy of advances

ovarian cancer; A comparison of Hexamethylmelamine,

Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (H - CAP) versus

Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (CAP); Am. J. Clin.

Oncol. 13, 410 - 415, 1990.

24. Harlap S. - The epidemiology of ovarian cancer în Markam M. Hoskin

W. J- (EDS): Cancer of the ovary. New York. Raven Pres Ltol. 79,

1993.

25. Hervy E. A., Mike F. J., Herman R. M. - The National Cancer data

Base Raport on Ovarian Cancer: 1096, 1995.

26. Hoskins W. J., Rubin S. C., Dulaney E., Et. Al; Influence of secondary

cytoreductino at the time of second - look laparotomy on the survival

of patients' with epithelial ovarian carcinoma; Gynecol. Oncol. 34,

365, 1989.

27. Jacobs I., Davies A. P., Bridges - Prevalence screening - for ovarian

cancer în postmenopausal women by CA - 125 measurment ans

ultrasonography Br. Med. J. 306: 1030, 1993.

28. Kurjak A., Zalud I., Jurkovic D. - The assessment of andormal pelvic

blood flow by transvaginal color and pulsed Doppler. Ultrasound Med.

Biol. 16: 437, 1990.

29. Liotta L. A., Guirguis R. A., Schiffmann E. - Tumor autocrine motility

factor Prog. Clin. Biol. Res. 212- 17 - 24, 1986.

111

30. Lynch H. T., Watson, Berta T. A., Conwayta, Hipper C. R., Kaur P. -

Hereditary ovarian cancer: heterogeneity în age at diagnosis. Cancer,

61: 1460, 1991.

31. Marks J. R., Davidoff A. M., Kerns B. J. - Over – expresion and

mutation of p53 în epithelial ovarian cancer. Cancer Res-

51:2979,1991.

32. Menczer & Col. - Intraperitoneal chimiotherapy with Cisplatin and

Etoposide în Ovarian Carcinoma Patients who are Clinically în

Complete Remision - Eur. J. Gynaec. Oncol., XVI No. 1, 1995,12.

33. Neijt J. P., Ten Bokkel Huinink W. W., Van Der Burg M. E., Et Al -

Randomized trial comparing two combination cherno therapy

regimens 9 chap - 5 V CP) în advances ovarian carcinoma; J. Clin.

Oncol. 5, 1157, 1987.

34. Proca E. - Tratat de patologie chirurgical5 Vol. VII, 1983.

35. Rădulescu C. - Ginecologie, Vol. 2, 1995.

36. De Rosa, M. L. Mangoni di Stefano, A. Brunetti, C. Caraco, R.

Graziano, M. S. Gallo, A. Maffeo - Computed tomography and second

- look surgery în ovarian cancer patients. Eur. J. Gynaec. Oncol. XVI,

2, 123, 1995.

37. Salmon S. E. (ED) Philadelphia W. B. Saunders' 1190, p. 42/

International conference on the adjuvant therapy of cancer; Adjuvant

therapy of cancer IV; Proceedings' of the sixth International

conference on the adjuvant therapy of cancer.

38. Trincheri G. - Biology of natural killer cells. ADV. Immunol.

47.187,1989.

39. Vârtej P. - Ginecologie - Curs. Bucureşti 398, 1994.

40. Vârtej P. - Cancerul genito - mamar. Ed. Medicală, 1992.

112