Doença autoimune idiopática Vasculite sistêmica que acomete vasos de pequeno calibre Forma de vasculite associada a ANCA Wegener’s granulomatosis (WG)

Doença autoimune idiopática

Vasculite sistêmica que acomete vasos de pequeno calibre

Forma de vasculite associada a ANCA

Wegener’s granulomatosis (WG)

Churg-Strauss syndrome (CSS)

vasculite limitada ao rim

Síndrome pulmão-rim (capilarite pulmonar e glomerulonefrite)

Goodpasture’s syndrome (GBM antibodies)

LES

WG

Poliangeíte Microscópica

Histórico

1500: aneurismas sifilíticos

1866 - Kussmaul e Maier : Poliarterite nodosaCarl Seufarth , 27 anos, alfaiate que invalidez por febres, mialgia,

insuficiência renal , neuropatia e abdominalnecrópsia: espessamento nodular de incontáveis artérias

1923 - Friedrich Wohlwill descreveu dois pacientes que parecia ter uma nova forma desta doença – a " forma microscópica de

periarteritis nodosa "glomerulonefrite e inflamação não- granulomatosa dos vasos sangüíneos de pequeno calibre

1953 - Pearl Zeek: patologicamente semelhante à vasculite de hipersensibilidade, envolvendo preferencialmente o arteríolas e vênulas dos órgãos viscerais ( incluindo o pulmão )

1950 -Wainwright e Davson : " Poliarterite microscópica "

Histórico

1985 - Caroline Savage et al. : " poliartrite microscópica vasculite de pequenos vasos associada a glomerulonefrite segmentar e focal e hemoptise

- Conferência de Consenso de Chapel Hill propôs o termo " poliangeíte microscópica " para descrever pacientes com um vasculite de pequenos vasos caracterizado pela ausência de depósitos complexo imune na imunofluorescência, e a presença de capilarite pulmonar e glomerulonefrite

1994 O novo nome enfatizou as diferenças com a" poliarterite nodosa clássica, que foi definida como uma vasculite de vasos médios que poupa arteríolas e vênulas .

Histórico

Conferência de Consenso de Chapel Hill : definições de doença , mas não os critérios de classificação .

Essas definições ganharam ampla aceitação na definição de vasculites por patologia, incluindo o tamanho dos vasos afetados e os sistemas de órgãos envolvidos : GPA , MPA , e síndroma de Churg - Strauss ( CSS ) foram distinguidos dos

outros vasculites sistêmicas de pequenos vasos pela ausência de depósitos imunes

MPA foi distinguido do GPA e CSS pela ausência de formação de granulomas e na presença de uma vasculite necrosante

O valor potencial do ANCA sorologia foi notada , mas não incluídos como critério para o diagnóstico.

Patogênese

Crescentes evidências indicam que ANCA desempenhar um papel na patogênese da MPA

Processo em 2 passos:

Primeiro Passo

neutrófilos são “primed” através da exposição a baixos níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL - 1 ou FNT- α)

expressão da mieloperoxidase na superfície , seguida pela aderência de neutrófilos à superfície endotelial de vasos sanguíneos ou glomérulos .

Patogênese

Segundo Passo

neutrófilos são ativados por interação com MPO - ANCA, ou

através da ligação de seu substrato ou interacção com os

receptores de Fc de neutrófilos .

Patogênese Dois modelos animais - papel potencial para MPO -ANCA na

patogênese da MPA, demonstrando que MPO -ANCA são suficientes para induzir capilarite pulmonar e glomerulonefrite

relato de caso - hemorragia pulmonar e insuficiência renal

recém-nascido, presumivelmente mediada pela passagem do MPO -ANCA da mãe para o feto.

Outro relato de caso -transmissão da placenta de MPO - ANCA não é suficiente para induzir a doença .

O desenvolvimento de vasculite provavelmente requer a presença de várias co -fatores, incluindo predisposição genética, a fim de ANCA ser patogênico

Patogênese Um número substancial de pacientes que são ANCA negativo em o

momento do diagnóstico.

nem todos os pacientes com vasculite ativa são ANCA positivo

Títulos de MPO-ANCA correlacionam-se mal com a atividade da doença

Estas observações implicam que ANCA não são essenciais para a patogênese em todos os pacientes com MPA, ou que mais do que um mecanismo podem levar à mesma clínica diagnóstico .

trabalho recente indica que ANCA dirigido contra proteína de membrana lisossomal 2 (LAMP-2), possivelmente induzido por bactérias gram negativas expressando FimH, podem desempenhar um papel chave no desenvolvimento de vasculite em alguns paciente

Quadro Clínico

MPA tem uma ligeira predominância do sexo masculino (1,8: 1 )

idade média de início entre 50-60 anos

afeta múltiplos sistemas de órgãos

mais de 70 % dos pacientes apresentam sintomas constitucionais

como febre, perda de peso, mal estar no momento do diagnóstico.

Artralgia migratória

Os pacientes podem apresentar de forma aguda (dias ou semanas)

ou ter um curso indolente antes do diagnóstico.

sintomas inespecíficos semelhante à gripe ou artralgias pode estar

presente por meses a anos anteriores a diagnóstico.

Manifestação Renal

Principal característica é glomerulonefrite rapidamente

80-100 % dos pacientes com MPA tem manifestações renais:

alterações urinárias assintomáticas até IRC com necessidade de HD

proteinúria (nefrótica em até 50%)

hematúria microscópica

cilindros granulares ou hemáticos

Manifestação Renal - Histopatologia

MO

glomerulonefrite necrotizante focal e segmentar (até 100%)

crescentes glomerulares são igualmente comum (até 90%)

franca vasculite e necrose fibrinoide são vistos com menor

frequência (< 20%)

nefrite intersticial e atrofia tubular (~ 50%)


Imunofluorescência

deposição mínima de imunoglobulinas ou complemento nos

glomérulos e vasos renais (pauci -imune) ,

Alterações na biópsia renal são semelhantes para as 3 vasculites

associadas a ANCA (MPA , WG , e CSS). Não pode ser usado para

distinguir entre estas entidades

Classificação histopatológica

Contribui para avaliar o resultado renal4 categorias:

●Focal ‒ pelo menos 50% glomerulos normais (sem vasculite esclerose global), embora possam existir sutis alterações isquémicas ou um número mínimo de células inflamatórias ( menos do que quatro neutrófilos, linfócitos ou monócitos)●Crescêntica ‒ Pelo menos 50 por cento dos glomérulos têm crescentes celulares que são ou celular ou fibroso●Esclerótica ‒ Pelo menos 50 por cento dos glomérulos são globalmente esclerótica ( DEF do que 80 por cento do glomérulo esclerosado) ●Mista ‒ Menos de 50 por cento dos glomérulos são normais; menos do que 50 por cento são crescêntica e menos do que 50 por cento são globalmente esclerótica


A base do tratamento para o envolvimento renal em MPA é glicocorticóides e ciclofosfamida

~90 % dos pacientes podem ter completa remissão parcial

~ 20 % dos pacientes em uma série evoluiu para insuficiência renal crônica e terapia renal substitutiva

creatinina sérica baixa no momento do diagnóstico neste grupo previu uma melhor taxa de sobrevivência renal

Manifestação Renal - Tratamento

A base do tratamento para o envolvimento renal em MPA é glicocorticóides e ciclofosfamida

~90 % dos pacientes podem ter completa remissão parcial

~ 20 % dos pacientes em uma série evoluiu para insuficiência renal crônica e terapia renal substitutiva

creatinina sérica baixa no momento do diagnóstico neste grupo previu uma melhor taxa de sobrevivência renal


anticorpos ANCA e anti-GBM podem co-existir. ~ 30% dos pacientes com acs anti-GBM tinham ANCA 5-14% pcts com ANCA positivo tem anticorpos anti-GBM

pcts com acs ANCA e anti-GBM: maioria da ANCA são dirigido contra MPO (66-100%)

Numa série de 22 pacientes com ambos os anticorpos todas as biópsias mostraram deposição linear de IgG e C3 4/22 biópsias (18,2%): deposição de granular IgG, IgM, e C3.

Pacientes com ambos ANCA e anticorpos anti-GBM são, por vezes, tratados com plasmaferese e immunouppressão


pacientes "duplo positivos" têm piores resultados renais em comparação com aqueles com apenas anticorpos ANCA ou anti-GBM (resultados conflitantes)

Alguns sugerem que estes os pacientes têm mais probabilidade de recaída do que aqueles pacientes com anticorpos anti-GBM sozinho.

creatinina sérica baixa ao diagnóstico está associada a um aumento renal taxa de sobrevivência


O envolvimento pulmonar -25-55 % dos pcts

As manifestações incluem hemoptise e hemorragia infiltrados derrame pleural alveolar edema pulmonar , pleurite, fibrose intersticial

A manifestação pulmonar clássica da MPA é hemorragia alveolar difusa causada por capilarite pulmonar, (em 12-55 %) Sintomas comuns de apresentação de hemorragia alveolar

incluem dispnéia, tosse , hemoptise e dor torácica pleurítica

Manifestação Pulmonar

RX tórax hemorragia alveolar Áreas de opacidades irregular bilateral, geralmente

envolvendo ambos os campos pulmonares superior e inferior Tc tórax

O mais comum é atenuação em vidro fosco (> 90%) corresponde à hemorragia alveolar , inflamação crônica

intersticial do septos alveolares , e capilarite A consolidação em ~ 80 % dos pacientes . Espessamento dos feixes broncovasculares e faveolamento

também é observado .


broncoscopia para avaliar a causa do sangramento.: fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) é geralmente

hemorrágico, mesmo na lavagem sequencial Perls coloração azul da Prússia de LBA mostra os números

elevados de macrófagos hemossiderina (mais de 30% dos pacientes com MPA).

biópsia Pulmonar: células vermelhas do sangue intra-alveolar e intersticial,

pauci-imune, capilarite necrosante alveolar hemorrágica infiltração de neutrófilos resultando em necrose fibrinoide e a

dissolução do paredes arteriais e venulares Hemosiderose intra-alveolar inflamação granulomatosa não é geralmente observada em

MPa (WG)


Teste de função pulmonar padrões ou restritivas ou obstrutivas. anormalidade mais freqüente é a diminuição da capacidade

de difusão de monóxido de carbono, o que pode aumentar dramaticamente durante hemorragia alveolar ativo


pacientes com hemorragia alveolar devido à MPA imunossupressão agressiva e plasmaferese a ventilação mecânica para manter oxigenação . Há alguns relatos de casos demonstrar o uso bem sucedido

de oxigenação por membrana extracorpórea hemorragia alveolar está associada com um pior prognóstico em

pacientes com MPA . Os doentes com hemorragia pulmonar tem nove vezes mais

chances de morrer e têm maiores taxas de recaída. Dada a predominância de manifestações pulmonares e renais em

MPA , MPA reconhecida como uma causa de síndromes pulmonares - renal (WG , anti – GBM, LE)

Um estudo sugere que MPA é a causa mais comum das síndromes pulmonares -renal

Manifestação Pulmonar: Tratamento

A fibrose pulmonar é uma manifestação pulmonar menos bem reconhecida da MPA .

A fibrose pode apresentar meses ou anos antes da, no momento da, ou anos após o diagnóstico de MPA

Embora a etiologia da fibrose não é clara, hemorragia alveolar subclínica crônica é uma possível causa

O prognóstico para pacientes com doença pulmonar fibrose é pobre, mas pode ser melhorada pelos imunossupressores

Manifestações pulmonares mais incomuns atribuídas a MPA incluir artéria pulmonar aneurismas e panbronquiolite

Manifestação Pulmonar: Tratamento

As lesões cutâneas são encontrados em 30-60% apresentação inicial em 15-30% Púrpura palpável é a manifestação mais comum (30-40%) Outras manifestações incluem livedo reticular, nódulos, urticária,

pele e úlceras com necrose. Manifestações dermatológicas têm sido associado com artralgias

em pacientes com MPA

Manifestação Pele

Biópsia pele: MO púrpura palpável muitas -vasculite leucocitoclástica, com

infiltração neutrofílica dos vasos de pequeno calibre na derme superficial, necrose fibrinóide, e poeira nuclear.

Pode ter infiltração linfocítica perivascular não específica As biópsias de nódulos cutâneos geralmente mostram

vasculite envolvendo vasculite de derme profunda ou subcutâneo.

Biópsia pele: IF munofluorescência são geralmente negativas ou mostrar

alguns depósitos de imunoglobulinas e complemento

Manifestação Pele

nódulos são vistos mais frequentemente em poliartrite nodosa, púrpura palpável é mais freqüente em MPA, ambas manifestações dermatológicas ocorrem em ambas as doenças.

Assim, estas manifestações e os seus achados histológicos não podem ser usados para diferenciar entre poliartrite nodosa e MPA.

Manifestação Pele

Dor abdominal: sintoma mais freqüentemente (30-58%) hemorragia gastrointestinal (21-29% ); hemorragia maciça é raro.

estudos angiográficos - mostrado aneurismas arteriais como um potencial fonte do sangramento.

ulcerações do cólon, isquemia intestinal, perfuração intestinal têm sido relatados. Menos menos freqüente em MPA do que poliartrite nodosa

Manifestação GI

O envolvimento do fígado ocorre raramente em MPA. Enzimas hepáticas elevadas: fosfatase alcalina e GGT > ALT, AST Esses achados anormais podem preceder a desenvolvimento de

glomerulonefrite ou hemorragia pulmonar. BX hepáticas - degeneração fibrinóide de arteriolas

interlobulares , arterite necrotizante e infiltração linfocítica de tratos portais.

a cirrose biliar primária tem sido relatada em doentes com MPA

Manifestação GI

O envolvimento neurológico comum (37-72 %) A neuropatia periférica mais freqüente do que o envolvimento do

SNC mononeurite múltipla polineuropatia simétrica distal

A vasculite necrosante pode ser visto na biópsia do nervo sural em até 80 % dos pacientes afetados

estudos de condução nervosa tipicamente mostram axonopatia aguda.

as taxas de recaída de da neuropatia periférica parecem ser baixos

Manifestações SNC são responsáveis por 17-30 % do envolvimento neurológico bastante variadas : hemorragia cerebral, paquimeningite ,

infartos cerebrais não hemorrágicos

Manifestação Neurológicas

Não há nenhum teste de laboratório que tem especificidade diagnóstica para MPA.

ANCA: detectados 50-75% dos pacientes MPA - não exclui o

diagnóstico. coloração perinuclear padrão (P-ANCA) causada por

anticorpos contra mieloperoxidase (MPO-ANCA), que pode ser detectado utilizando imunoensaios ligados a enzima (ELISA).

Imunofluorescência tem maior sensibilidade, mas o teste ELISA tem uma maior especificidade para o diagnóstico de MPA.

estes anticorpos podem ser encontrados em pacientes com a outros vasculite ANCA-associados, além de outras doenças inflamatórias , como o vasculite induzida por fármacos associada a ANCA, fibrose cística, e várias infecções

Exames Laboratoriais

Marcadores inespecíficos de inflamação VHS elevada e proteína C-reativa.

elevação contagem de células brancas do sangue e plaquetas, e uma normocrômica, anemia normocítica.


Marcadores inespecíficos de inflamação VHS elevada e proteína C-reativa.

elevação contagem de células brancas do sangue e plaquetas, e uma normocrômica, anemia normocítica.


Dado que a maioria dos pacientes irá apresentar com glomerulonefrite , terapia inicial de MPA geralmente implica a utilização de glicocorticóides e de um agente citotóxico, tal como a ciclofosfamida .

remissão pode ser conseguida em 90% dos pacientes . O regime de ciclofosfamida VO ( 2 mg / kg / dia) por anos , tanto

para induzir e manter a remissão Apesar de eficaz , este regime está associado a uma toxicidade

substancial , incluindo a infertilidade , malignidade , e cistite hemorrágica .

Por esta razão , um esforço substancial tem sido dispendido para encontrar formas de minimizar a exposição a ciclofosfamida , quer através do desenvolvimento regimes alternativos ou identificar subconjuntos de pacientes que podem ser tratados sem recorrer a agentes citotóxicos .

Tratamento

ciclofosfamida versus Azatioprina – trial para a fase de remissão precoce vasculite ( CYCAZAREM ) tratados 60 indivíduos com MPA e 95 indivíduos com GW que tiveram o envolvimento dos rins ou outro órgão vital .

Todos os pacientes foram tratados com uma Esquema de indução de remissão ciclofosfamida oral diariamente ( 2 mg / kg / dia ) e prednisolona para 3 a 6 meses

após o qual os indivíduos foram randomizados para receber ou a continuação do tratamento com ciclofosfamida ( 1,5 mg / kg / dia) ou azatioprina ( 2 mg / kg / dia)

Os pacientes que haviam sido randomizados para receber ciclofosfamida foram transferida para azatioprina , depois de ter recebido um ano de terapia .

O objectivo primário do estudo foi taxa de recidiva, que foi demonstrada ser equivalente entre os dois grupos ( 15 % versus 10 % , P = 0,94 ) .

Tratamento: estratégias de manter a remissão

Grupo de Estudo Frances de Vasculite - 30 indivíduos com MPA e 96 indivíduos com WG com ciclofosfamida intravenosa (0,6 mg / m2 cada 2 semanas , em 3 doses , em seguida, 0,6 mg / m2 a cada 3 semanas até remissão . Em seguida, uma 0,7 mg / m2 adicional a cada 3 semanas para 3 doses adicionais

indivíduos foram randomizados para receber terapia de manutenção de remissão com metotrexato oral ( titulada para 25 mg / semana ) ou azatioprina ( 2 mg / kg / dia )

a recaída taxa foi novamente equivalente em ambos os grupos (33% versus 36 %, P = 0,71) .


estes testes indicam que para o tratamento de MPA, a indução da remissão com um curso limitado de ciclofosfamida, seguido de manutenção da remissão com um antimetabolitos, metotrexato ou azatioprina, é uma estratégia de tratamento apropriado para pacientes com doença grave.

Ficava em aberto se a plasmaferese poderia aumentar ainda mais

a resposta ao imunossupressão.

Esta possibilidade foi examinada pelo Methylprednisolone versus plasmaferese como terapia adicional para tto glomerulonefrite grave associada a ANCA (MEPEX)


MEPEX: 95 pacientes com MPA e 24 pacientes com GW, com GN

confirmada por biópsia e creatinina sérica ≥5,8 mg / dL. Todos os pacientes receberam tratamento com glicocorticóides

por via oral e ciclofosfamida (2,5 mg / kg / dia) durante 3 mês; em seguida, 1,5 mg / kg / dia durante um período adicional de 3 meses) seguido por azatioprina (2 mg / kg / dia).

Os pacientes foram randomizados para receber terapia adjuvante com metilprednisolona intravenosa (1 g por dia, durante 3 dias) ou uma série de 7 plasmaferese em 14 dias.

O endpoint primário de recuperação renal em 3 meses ocorreu com mais freqüência entre os pacientes que receberam plasmaferese (49% versus 69%, P = 0,02).


MEPEX: Plasmaferese resultou em uma redução de risco de 24% de

insuficiência renal aos 12 meses ( 43 % versus 19 % ). a mortalidade foi equivalente em ambos os grupos estudos de acompanhamento em longo prazo não demonstram

diferença na mortalidade ou sobrevivência renal.


Silva et al. recrutaram 17 pacientes com MPA com ligeira a moderada envolvimento renal (definida como uma creatinina sérica ≤3 mg / dL) para o tratamento com glicocorticóides e micofenolato de mofetil (2-3 g dose total diária).

Treze indivíduos (76%) preencheram o objectivo primário, e 12 permaneceram em remissão até 18 meses.

a pesquisa em pacientes com GW análogas indica que o metotrexato e leflunomida também pode ser eficaz para esses pacientes.

Rituximab - alternativa para a ciclofosfamida para pacientes com níveis mais elevados de atividade da doença, que podem não respondem adequadamente à Antimetabolito terapias.

Tratamento: estratégias de indução da remissão

O Rituximab versus ciclofosfamida para indução da remissão em ANCAassociated Vasculite (RAVE)

multicentrico, duplo-cego, randomizado - 48 indivíduos com MPA e 147 indivíduos com WG para receber terapia padrão ou tratamento com rituximab

A terapia padrão incluía um regime de indução da remissão de ciclofosfamida oral diariamente (2 mg / kg / dia) durante 3-6 meses, seguido de uma remissão regime de manutenção de azatioprina (2 mg / kg / dia).

O rituximab foi administrado (375 mg / m2 IV semanalmente, durante quatro semanas).


RAVE rituximab que não é inferior a ciclofosfamida para a indução de

remissão em 6 meses (63,6% contra 53,1%, P = 0,089). As taxas de remissão aos 6 meses aumenta se incluir no cálculo

individuos que mantiveram glucocorticóides em baixa dosagem (70,7% versus 62,2%, P = 0,103).

Análise post hoc indica que o rituximab pode ser especialmente eficaz para pacientes com doença reincidente (66,7% versus 42,0%, P = 0,013).

Embora as consequências em longo prazo associados ao tratamento com rituximab não são totalmente claro para esta população de pacientes, ele pode ser uma alternativa para ciclofosfamida para o tratamento de MPA.


MPA é uma vasculite necrotizante sistêmica com significativa renal e pulmonar manifestações .

A patogênese da MPA não foi claramente definido , embora atual evidência suporta um papel para ANCA .

O diagnóstico pode ser um desafio, e baseia-se em elementos de história e testes de diagnósticos, tais como biópsia de tecido e teste de auto-anticorpos .

O prognóstico para o MPA tem muito melhorada com o uso de ciclofosfamida e glucocorticóides .

Rituximab mostram a grande promessa como agentes terapêuticos alternativos eficazes com menos potencial de toxicidade .

Resumo

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Doença autoimune idiopática Vasculite sistêmica que acomete vasos de pequeno calibre Forma de vasculite associada a ANCA Wegener’s granulomatosis (WG)