Dossier : réceptologie - edimark.fr · biologie mitochondriale en partie par l’inter-médiaire d’un récepteur spécifique, la protéine ... enzymes de la membrane cellulaire

Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume VI, n° 3, mai-juin 2002

L a découverte des récepteurs des hormonesthyroïdiennes (TR) sous la forme de sites

de liaison spécifiques des hormones thyroï-diennes (HT) dans le foie et le rein date de1972 (1). Leurs gènes ont été identifiés en1986 (2, 3). Depuis, les TR ont été impliquéscomme des acteurs essentiels de la voied’action des HT, médiateurs obligatoires ducontrôle qu’elles exercent sur la transcrip-tion de leurs gènes cibles. En 1989, la carac-térisation d’anomalies dans la séquence del’un des gènes codant les TR dans le syndromede résistance aux HT (4) a encore renforcél’intérêt que l’on pouvait leur porter. Lesavancées techniques permises par la mise aupoint de modèles murins d’inactivation(knock-out) ou de surexpression génique(transgenèse) ont rendu ensuite possiblel’identification des spécificités fonctionnellesdes différentes isoformes de TR (5). Lesétudes actuelles affinent l’ensemble de cesdonnées et explorent un nouveau champd’application des TR en pathologie : la car-cinogenèse humaine. Le but de cette revueest d’exposer les notions actualisées sur lerôle des TR en physiologie et pathologie thy-roïdiennes.

Les récepteurs des hormonesthyroïdiennes : des facteurstranscriptionnels inductibles par la triiodothyronine (T3)

Les gènes des récepteurs des hormones thyroïdiennesIl existe deux types de récepteurs des hor-mones thyroïdiennes codés par des gènesdistincts mais de grande homologie : lesgènes TRα (ou c-erbAα) et TRβ (c-erbAβ).Localisés respectivement sur les chromo-somes 17 et 3, ils produisent plusieursvariants par épissage alternatif et/ou utilisa-tion alternative de promoteurs (figure 1).Au moins trois d’entre eux, TRα1, TRβ1 etTRβ2, sont des récepteurs fonctionnels de laT3. Différent du TRα1 par son extrémité C-terminale (impliquée dans la liaison de laT3), TRα2 est incapable de fixer l’hormone(6), mais conserve la capacité d’occuper les

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D o s s i e r : r é c e p t o l o g i e

✎ L’action des hormones thyroïdiennes est véhi-culée par des récepteurs nucléaires spécifiques,les récepteurs thyroïdiens (TR). Deux gènescodent plusieurs isoformes de TR, dont certainesne sont pas des récepteurs fonctionnels et sontconsidérées comme des agents modulateurs del’action des véritables TR.✎ Les TR se comportent comme des facteurstranscriptionnels inductibles par le ligand : ilscontrôlent, positivement ou négativement, l’ex-pression de leurs gènes cibles en présence ouen l’absence de la triiodothyronine (T3). Pourexercer cette activité transcriptionnelle, commeles autres récepteurs nucléaires, les TR inter-agissent avec de multiples cofacteurs nucléaires :les corépresseurs, qui inhibent leur action enl’absence de T3, et les coactivateurs, qui la stimulent en sa présence.✎ Les hormones thyroïdiennes exercent desactions en dehors du noyau. La T3 influence labiologie mitochondriale en partie par l’inter-médiaire d’un récepteur spécifique, la protéinep43, présente dans la matrice mitochondrialeet correspondant à une forme tronquée codéepar le gène TRα. La protéine p43 se comportecomme un facteur transcriptionnel inductiblepar la T3 et contrôle ainsi l’expression de gènesdu génome mitochondrial. La T4 influence cer-taines voies de transduction intracellulaire dessignaux en favorisant la phosphorylationd’une kinase. Cette action serait relayée spéci-fiquement par un récepteur membranaire quipourrait appartenir à la famille des récepteurscouplés aux protéines G.

✎ Les modèles murins d’inactivation géniquesuggèrent que le rétrocontrôle exercé par leshormones thyroïdiennes sur le complexe hypo-thalamo-hypophysaire et leur action positive sur lamaturation auditive et rétinienne sont principa-lement véhiculés par les produits du gène TRβ.Les isoformes TRα sont plutôt impliquées dans lemaintien de la température corporelle, la matu-ration intestinale, la maturation osseuse et le fonc-tionnement musculaire (muscle strié et myocarde).✎ La résistance aux hormones thyroïdiennes(RHT) est une affection héréditaire autosomiquedominante, spécifiquement liée à une anomaliedu gène TRβ. Elle est caractérisée par la présenced’un goitre, de stigmates plus ou moins intensesd’hypo- et d’hyperthyroïdie et par l’associationd’une hyperhormonémie thyroïdienne et detaux normaux ou élevés de TSH.✎ Le métabolite actif de l’amiodarone, ladeséthylamiodarone, lie les TR et antagonisel’action nucléaire de la T3 en inhibant la forma-tion du complexe T3/TR ainsi que l’interactionentre les TR et certains coactivateurs.✎ Plusieurs études ont impliqué des anomaliesd’expression ou de séquence des TR dans certainscancers (sein, estomac, foie, thyroïde). On ne saitpas, pour l’instant, si ces anomalies en constituentune cause ou une conséquence et si elles s’ac-compagnent d’une signification pronostique.Plus déterminante semble la description de muta-tions des récepteurs thyroïdiens, en particulierde l’isoforme TRβ2, dans les adénomes hypo-physaires thyréotropes, rendus de ce faitinsensibles à l’hyperhormonémie thyroïdienne.

* Clinique Marc-Linquette, service de médecineinterne et d’endocrinologie, CHRU de Lille.

Les récepteurs des hormones thyroïdiennes : implications en physiologie et pathologieV. Vlaeminck-Guillem*, J.L. Wémeau*


sites nucléotidiques en amont des gènescibles. Il se comporte ainsi comme un inhi-biteur compétitif de l’activité transcription-nelle de la T3. D’autres variants issus dugène TRα ont été identifiés chez la souris :TR∆α1 et TR∆α2. Ils sont issus de l’utilisa-tion d’un promoteur accessoire situé dansl’intron 7 du gène. Ils correspondent respec-tivement à des formes tronquées et nonfonctionnelles des isoformes TRα1 et TRα2(7). Les récepteurs TRβ1, TRβ2 et TRβ3– cette dernière isoforme récemment identifiéechez le rat (8) – diffèrent par leur extrémitéN-terminale. Le gène TRβ code aussi uneisoforme tronquée de TRβ3, TR∆β3, quin’est pas fonctionnelle et se comporteraitcomme un antagoniste des véritables récep-teurs des hormones thyroïdiennes (8).

Mode d’action des récepteursdes hormones thyroïdiennesLes récepteurs des hormones thyroïdiennesappartiennent à la superfamille des récep-teurs nucléaires, qui comprend également

les récepteurs des stéroïdes, de la vitamineD ou encore de l’acide rétinoïque. Cesrécepteurs sont fonctionnels dans le noyau,où ils lient leur ligand spécifique et contrô-lent, ainsi liés, l’expression de gènes cibles.Les récepteurs nucléaires ont en communune organisation en plusieurs domaines plusou moins conservés, notés, de l’extrémitéN-terminale vers l’extrémité C-terminale,de A à F (figure 1). Ces domaines corres-pondent à des propriétés fonctionnelles spé-cifiques, comme la reconnaissance duligand portée par le domaine E/F C-terminal.Ce domaine permet également aux récep-teurs nucléaires de constituer des dimères,forme habituelle de liaison à l’ADN. Laliaison à l’ADN est assurée par le domaineC central, que les isoformes tronquées nonfonctionnelles, TR∆α1,TR∆α2 et TR∆β3,ne possèdent pas. Par le domaine de liaisonà l’ADN, les récepteurs nucléaires recon-naissent des séquences nucléotidiques spécifiques situées en amont des gènes : leséléments de réponse à l’hormone. Le

domaine D constitue une charnière entre lesdomaines C et E/F ; il participe à la fois à laliaison du ligand et de l’ADN. Le domaineA/B, quant à lui, module l’activité transcrip-tionnelle du récepteur.Les TR agissent habituellement sous laforme de dimères TR/RXR, où les RXRsont les récepteurs de l’acide rétinoïque(figure 2). En l’absence de ligand, l’activitétranscriptionnelle intrinsèque des hétéro-dimères TR/RXR est réprimée par le recru-tement de cofacteurs nucléaires inhibiteurs :les corépresseurs. La fixation des coré-presseurs inhibe la transcription par l’asso-ciation à un complexe enzymatique multi-protéique dont le rôle principal est demaintenir la chromatine de l’ADN dans uneconformation fermée et inadaptée à la fixa-tion des composants de la machinerie trans-criptionnelle de base (figure 2). La liaisondu ligand se fait dans une poche ménagée à l’intérieur du domaine de liaison de l’hormone. Elle induit un changementconformationnel dans ce domaine, libérantle corépresseur et permettant la fixation decofacteurs nucléaires activateurs : les coactivateurs. Un nouveau complexe multi-protéique fait alors le pont, par l’intermé-diaire des coactivateurs, entre le dimère derécepteurs et la machinerie transcriptionnellede base.

Les récepteurs thyroïdiens extranucléairesQuelques travaux ont montré que les hor-mones thyroïdiennes pouvaient exercer denombreuses activités en dehors du noyau(9). Il faut insister, par opposition aux effetsnucléaires, sur le fait que la T3 ne constituepas la seule hormone thyroïdienne active :la T4 et même les autres métabolites iodésproduits par la glande thyroïde, comme lesformes reverses (rT3, rT4) ou acétiques(acides triiodo- ou tetraiodo-acétiques :Triac et Tetrac), sont actifs. La plupart de cesactivités résultent d’une action directe deshormones thyroïdiennes sur des cibles pro-téiques situées sur la membrane cellulaireou sur l’une des organelles intracellulaires

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Figure 1. Structure des isoformes protéiques issues des gènes TRαα et TRββ.


(protéines du cytosquelette, canaux ioniques,enzymes de la membrane cellulaire ou de lamembrane du réticulum endoplasmique,etc.). Certaines de ces activités semblenttoutefois véhiculées par des récepteurs thyroï-diens spécifiques. C’est le cas de certainesactions des hormones thyroïdiennes sur lamitochondrie ou sur les voies intracellu-laires de transduction des signaux.La transduction intracellulaire des signauxvéhiculés par les récepteurs membranairesutilise des voies multiples caractérisées parune cascade de phosphorylation : lorsqu’unsignal est intercepté par un récepteur mem-branaire, des kinases sont activées et acti-vent, successivement, par phosphorylation,d’autres enzymes, qui à leur tour se com-portent comme des kinases activatrices. À la

fin de la chaîne, un facteur transcriptionnelnucléaire est activé et contrôle l’expressionde gènes cibles. Les hormones thyroïdiennesinfluencent des voies de transduction intra-cellulaire des signaux reçus par certainsrécepteurs membranaires. Dans des cellulesen culture, la T4 mais aussi la rT3 potentia-lisent ainsi la cascade de phosphorylationqui accompagne la fixation de l’interféron γ(IFNγ) sur son récepteur membranaire (10).Cette action passe par l’activation, par phos-phorylation, d’une kinase impliquée dans lavoie de transduction du signal IFNγ : laMAPK (mitogen-activated protein kinase)(11). L’action de la T4 est inhibée par letraitement conjoint des cellules par la toxinecholérique, qui interfère avec le fonctionne-ment des récepteurs membranaires couplés

aux protéines G. Dans le modèle proposé, laT4 reconnaîtrait un récepteur thyroïdienmembranaire spécifique, couplé à une pro-téine G, et dont l’activation aboutirait à laphosphorylation activatrice de la MAPK(11). La voie IFNγ n’est pas la seuleinfluencée par les hormones thyroïdiennes :selon le même mécanisme, la T4 moduleraitd’autres voies de signalisation comme cellesqui aboutissent à la phosphorylation de laprotéine p53 (12) ou du récepteur TRβ1 (13).La phosphorylation des récepteurs thyroï-diens, en complément de la fixation de la T3,est en effet nécessaire à leur pleine activitétranscriptionnelle et participerait au change-ment conformationnel qui permet aux TRde libérer le corépresseur et de lier le coacti-vateur (14). La T4, en activant la MAPK,favorise la phosphorylation de l’isoformeTRβ1 et sa dissociation d’un corépresseur,la protéine SMRT (13).L’intervention des hormones thyroïdiennesdans la biologie de la mitochondrie est bienconnue (15). Certaines actions sont extrê-mement rapides et sous-entendent uneaction directe des hormones thyroïdiennessur des cibles protéiques enzymatiques de lamembrane et de la matrice mitochondriales.D’autres sont très lentes et impliquent la sti-mulation, dans le noyau, de l’expression degènes codant des protéines qui seront finale-ment et lentement acheminées vers la mito-chondrie. Il existe aussi des actions intermé-diaires qui consistent en la stimulation, parles hormones thyroïdiennes, de l’expressiondu génome mitochondrial. Ce type d’actionest véhiculé par au moins un récepteur thy-roïdien spécifique de la mitochondrie, uneprotéine de 43 kDa appelée la p43 (16). Cetteprotéine est issue du gène TRα et correspondà une forme tronquée de l’isoforme TRα1,dépourvue du domaine A/B N-terminal. Saséquence exacte n’est pas connue. De même,on ignore quels sont les mécanismes quipermettent son expression à partir du gèneTRα (promoteur spécifique ?) et quellessont ses relations éventuelles avec les autresisoformes, fonctionnelles ou non, produitespar ce gène. On sait toutefois qu’elle estexprimée dans la matrice mitochondriale (et

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Figure 2. Mode d’action des récepteurs thyroïdiens. Les récepteurs thyroïdiens se lient sur l’ADN sous la formede dimères, leur partenaire de dimérisation habituel étant le récepteur RXR de l’acide rétinoïque. En l’absencede ligand (A), le récepteur nucléaire recrute des corépresseurs (exemple : NcoR) et un complexe de protéines àactivité histone désacétylase (exemples : Sin3, HDAC) qui maintiennent la chromatine de l’ADN en conformationfermée et inhibent la transcription des gènes cibles. En présence du ligand (B), le récepteur nucléaire recrute descoactivateurs (exemples : SRC-1, CBP/p300, pCAF), dont certains possèdent une activité histone acétylase.L’acétylation des histones (Ac) ouvre la chromatine et favorise la liaison des multiples facteurs de la machinerietranscriptionnelle de base (exemples : TBP ou TATA binding protein, TAF ou TBP associated factors, RNA polymérase II).


accessoirement dans la membrane internede la mitochondrie) et que les isoformesfonctionnelles des TRα et β n’y sont pasprésentes (17). Dans la matrice mitochon-driale, la p43, capable de lier la T3, contrôlespécifiquement l’expression de gènes mito-chondriaux en liant, dans leurs séquencesrégulatrices, des séquences d’ADN simi-laires aux éléments de réponse à la T3 desgènes du génome nucléaire (16, 17). Le rôlepropre de la p43 in vivo n’a pas été abordédans les différents modèles murins qui ontétudié les spécificités fonctionnelles des iso-formes de TR nucléaires.

Spécificités fonctionnelles des isoformes de TR : l’apportdes modèles murins

Expression des isoformes de TRLes trois isoformes fonctionnelles des TR,TRα1, TRβ1 et TRβ2, présentent de nom-breuses homologies structurales, et les étudesréalisées in vitro n’ont pas montré de diffé-rences marquantes entre elles. Leur conser-vation phylogénétique suggère cependantque chacune exerce un rôle qui ne peut êtretenu avec la même efficacité ou spécificitépar les autres. Le premier élément de dis-tinction (tableau I) concerne les spécificitésd’expression tissulaire (18, 19). L’isoformeTRα1 est exprimée de façon ubiquitaire,comme l’isoforme non fonctionnelle TRα2,et paraît prédominante dans le cerveau fœtalet adulte, le foie fœtal, le muscle strié, lemyocarde et l’intestin. Les isoformes tron-quées TR∆α1 et TR∆α2 ont une expressionrestreinte au cerveau, aux poumons et à l’in-testin (7). L’isoforme TRβ1 est ubiquitaire,d’expression plus modérée dans le cerveaufœtal et adulte, le muscle strié, le myocardeet l’intestin, et prédominante dans le foieadulte et l’os. Chez le rat, l’expression deTRβ2 est restreinte au cerveau : hypophyse,neurorétine et noyaux de substance griseimpliqués dans l’audition. De même, lerécepteur TRβ3 de rat est exprimé majoritai-

rement dans le rein, le foie et le poumon (8).Son isoforme tronquée, TR∆β3, a été clonéedans le poumon et la rate (8).

Les modèles murins d’inactivation des TREn fait, ce sont surtout les modèles murinsd’inactivation génique qui ont apporté desrenseignements précieux sur la spécificitéfonctionnelle des isoformes de TR (5). Plu-sieurs équipes ont en effet réalisé chez lasouris l’inactivation par recombinaisonhomologue d’un ou de plusieurs des gènescodant les récepteurs thyroïdiens. Chacunedes actions des hormones thyroïdiennes aainsi fait l’objet d’études spécifiques(tableau II). Par exemple, le rétrocontrôlequ’elles exercent sur le complexe hypotha-lamo-hypophysaire est maintenant bienexpliqué. Les souris dépourvues de récep-teurs TRβ présentent des taux élevés deTSH (20). Cette anomalie persiste lorsque

le seul récepteur TRβ2 a été inactivé (21),suggérant que l’inhibition de la TSH parles hormones thyroïdiennes utilise essen-tiellement les produits du gène TRββ, et enparticulier l’isoforme TRββ2. Les produitsdu gène TRα, surtout l’isoforme TRα2, pour-raient également intervenir, en contrecarrantl’action répressive véhiculée par le coupleT3/TRβ2. La sécrétion accrue de TRH chezles souris dépourvues du récepteur TRβ2suggère que le rétrocontrôle exercé par les hormones thyroïdiennes sur l’hypo-thalamus utilise également cette isoforme(22).Les autres actions des hormones thyroï-diennes sur le cerveau sont moins claire-ment définies, puisque les souris dépourvuesdes récepteurs TRα et/ou TRβ n’ont pas demalformation évidente du système nerveuxcentral ni même d’anomalie du comporte-ment. Elles présentent, par contre, des déficitssensoriels. Si les souris dépourvues de

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Isoformes Expression tissulaire

TRαα1 Expression ubiquitaire et similaire des deux isoformes. En particulier :et – expression diffuse et intense dans le cerveau fœtal et adulteTRαα2 – expression cochléaire et vestibulaire dans l’oreille interne

– prédominance dans le foie fœtal– prédominance dans le muscle strié, le myocarde et l’intestin– expression moindre dans le tissu osseux

TR∆∆αα1 Expression restreinte :et – poumonTR∆∆αα2 – intestin

– cerveau

TRββ1 Expression ubiquitaire. En particulier :– expression diffuse et modérée dans le cerveau fœtal et adulte– expression restreinte à la cochlée dans l’oreille interne– prédominance dans le foie adulte et l’os– expression moindre dans le muscle strié, le myocarde et l’intestin

TRββ2 Expression restreinte :– expression dans le cerveau adulte restreinte à l’hypophyse et aux noyaux impliqués dans l’audition– prédominance dans la neurorétine– expression moindre dans le muscle strié, le myocarde et l’intestin

TRββ3 Expression majoritaire dans :– le rein– le foie– les poumons

TR∆∆ββ3 Identification dans :– la rate– les poumons

Tableau I. Expression tissulaire des isoformes des récepteurs thyroïdiens chez les rongeurs.


récepteurs TRα n’ont pas d’anomalie auditive,les souris sans récepteurs TRβ présententune surdité (23). Les souris dépourvues duseul récepteur TRβ2 n’ont pas cette anomalie(21), suggérant que l’isoforme TRββ1 joueun rôle primordial dans la maturationauditive. Les souris sans récepteur TRβ2 pré-sentent des dysfonctionnements de la visiondes couleurs, en rapport avec une anomaliede différenciation de certains cônes réti-niens (24). L’isoforme TRββ2 intervientplutôt dans la maturation rétinienne.Les produits du gène TRα, quant à eux,semblent plutôt impliqués dans le main-tien de la température corporelle, lamaturation intestinale, la maturationosseuse et le fonctionnement musculaire(muscle strié et myocarde) (tableau II).Dans tous ces processus, le récepteur TRα1joue un rôle primordial, mais les isoformesnon fonctionnelles TRα2, TR∆α1 et TR∆α2semblent également intervenir en modulant

l’action de TRα1 dans un sens positif ou, leplus souvent, négatif (25). Le modèle de lamaturation intestinale paraît le plus perti-nent pour montrer ces interactions (25, 26).Les souris sans récepteur TRβ2 ne présen-tent pas d’anomalie digestive (20), alors queles souris qui n’expriment pas les isoformesTRα1 et TRα2, mais qui expriment encoreleurs isoformes tronquées (TR∆α1 et TR∆α2),ont un retard de maturation intestinale (27).Cette anomalie disparaît si l’on supprimel’expression des isoformes tronquées TR∆α1et TR∆α2 (26). Ces isoformes antagonisentdonc l’effet positif de TRα1 sur la matura-tion intestinale. Cet effet antagoniste estconfirmé in vitro (28) et s’étend à d’autresfacteurs transcriptionnels que le TRα1 :TR∆α1 et TR∆α2 inhibent aussi des voiesde différenciation intestinale indépendantesdes hormones thyroïdiennes (26). Si ellen’est pas prouvée à l’heure actuelle, l’inter-vention des isoformes non fonctionnelles

produites par le gène TRα dans d’autresvoies d’action des hormones thyroïdiennesest fortement suspectée (29), par exempledans la maturation osseuse (25).

Les anomalies innées des récep-teurs thyroïdiens : la résistanceaux hormones thyroïdiennes

Définition et classification des états de résistance aux hormones thyroïdiennesDe telles approches expérimentales sontbien sûr impossibles chez l’homme. L’importance des récepteurs thyroïdiens enphysiologie humaine est cependant souli-gnée par un modèle pathologique particuliè-rement pertinent : la résistance aux hor-mones thyroïdiennes (RHT). Familiale, detransmission habituellement autosomiquedominante, la RHT est en effet liée à uneanomalie du gène TRβ. Elle est relativementrare, avec environ 700 cas décrits dans la littérature internationale. Sa fréquence estcependant probablement sous-estimée,puisque la RHT peut être pauci- ou asymp-tomatique et découverte de façon fortuitesur un bilan biologique. Sa prévalence réelleest évaluée à 1 pour 50 000 naissancesvivantes (30).Classiquement, on distingue trois types deRHT selon la présentation clinique et lemécanisme physiopathologique sous-jacent(tableau III) (31) : la résistance généralisée,qui correspond à une insensibilité partiellede l’ensemble des tissus périphériques, ycompris hypophysaire, à l’action de la T3 ;la résistance hypophysaire, où seul le tissuhypophysaire paraît résistant aux hormonesthyroïdiennes ; et la résistance périphé-rique, où l’insensibilité hormonale est restreinte aux tissus cibles périphériques,l’hypophyse étant normalement régulée.Cette classification tend toutefois à disparaître.La résistance périphérique reste discutée :un seul cas a été rapporté (32), l’étude de lasensibilité tissulaire aux hormones thyroï-

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Situation Résistance Résistance Résistancenormale généralisée à prédominance périphérique

hypophysaire

Thyroïde normale goitre goitre normale

État métabolique euthyroïdie euthyroïdie hypermétabolisme hypométabolisme

Hormonémie thyroïdienne normale augmentée augmentée normale

TSH normale normale ou augmentée normale ou augmentée normale

Tableau III. Classification des états de résistance aux hormones thyroïdiennes.

Action des hormones thyroïdiennes Isoforme(s) majoritairement impliquée(s)

Rétrocontrôle sur la sécrétion hypophysaire de TSH TRβ2 (rôle de TRα2 ?)

Rétrocontrôle sur la sécrétion hypothalamique de TRH TRβ2

Maturation auditive TRβ1

Maturation rétinienne TRβ2

Température corporelle TRα1 (rôle de TRα2 ?)

Maturation intestinale TRα1 (rôle positif)TR∆α1 et TR∆α2 (rôle négatif)TRβ (rôle positif dans l’iléon)

Maturation osseuse TRα1(rôle des isoformes non fonctionnelles de TRα ?)

Muscle cardiaque et strié TRα1

Tableau II. Rôle des isoformes des récepteurs des hormones thyroïdiennes dans la médiation des actionsde ces hormones chez la souris.


diennes n’a pas été réalisée et aucune anomalie génétique n’a été identifiée (33). Surtout, si l’état métabolique des patientsatteints de résistance généralisée est globa-lement celui de l’euthyroïdie, une sympto-matologie subtile d’hypométabolisme(retard staturo-pondéral, épiphyses ponc-tuées, surdi-mutité, retard mental, etc.) oud’hypermétabolisme (tachycardie, nervosité,etc.) peut être détectée (31). De la mêmefaçon, des signes d’hypométabolisme tissu-laire peuvent être présents dans la résistancehypophysaire (31). La RHT se manifestedonc de façon très variable chez un mêmeindividu d’un tissu à l’autre. Cette variabilités’exprime également au cours du temps :des sujets globalement thyrotoxiques, classésrésistants hypophysaires, ont vu disparaîtreles signes d’hypermétabolisme (avec nor-malisation du poids et de la fréquence car-diaque) par le seul effet d’un placebo (34) !Au sein d’une même famille, alors quel’anomalie génétique est la même, certainsindividus peuvent présenter un état globale-ment euthyroïdien alors que d’autres sont en

thyrotoxicose. Formes généralisée et hypo-physaire représentent donc plutôt deuxformes d’expression d’une même maladie.

Diagnostic positifQuelle que soit la forme, la symptomatologied’appel est généralement peu marquée. Legoitre, souvent isolé, est le signe le plus fré-quent. Les autres manifestations (tableau IV)comprennent, à des degrés divers, des stig-mates d’hypométabolisme (retard de crois-sance et de maturation osseuse, retard mentalavec difficultés d’apprentissage et troublesdu langage, surdité de transmission et/ou deperception) et d’hypermétabolisme (tachy-cardie, nervosité, hyperactivité avec déficitde l’attention) (31, 34-37). Accessoirement,des anomalies morphologiques mineuresont été décrites (faciès d’oiseau, craniosté-nose, hypoplasie mandibulaire, déforma-tions thoraciques, déformations vertébrales,décollement des omoplates, brièveté du quatrième métacarpien, etc.), même si on ne

sait pas si elles sont spécifiques de la RHT(31). Le diagnostic de la RHT repose surtout surla mise en évidence d’anomalies biolo-giques : augmentation des formes libres deshormones thyroïdiennes avec une TSH élevée ou normale, inadaptée à l’hyperhor-monémie thyroïdienne. Les marqueurs tissulaires d’imprégnation hormonale sonthabituellement normaux ou discrètementperturbés, même dans la forme à prédo-minance hypophysaire, où la conservationd’une certaine sensibilité aux hormones thyroïdiennes peut induire un hypermétabo-lisme relatif (34) : métabolisme de base,achilléoréflexogramme, cholestérolémie,taux de CPK (créatine phospho-kinase), deSBP (sex binding protein), de ferritine,d’ostéocalcine… La normalité des protéinesde transport des hormones thyroïdiennes(TBG ou thyroid hormone binding globulin,transthyrétine ou T4-binding-pre-albuminou TBPA) permet d’éliminer les fausseshyperhormonémies thyroïdiennes par anomalie de transport des hormones. Demême, on doit s’assurer de l’absence d’auto-anticorps anti-T4 ou anti-TSH. L’axe hypo-thalamo-hypophysaire conserve une activitéphysiologique, comme le montre la normalitédu test à la TRH et du rapport sous-unitéα/TSH entière. La constatation d’une mor-phologie hypophysaire normale au scannerou en IRM renforce encore le diagnosticdifférentiel avec le très rare adénome hypo-physaire thyréotrope.

GénétiqueLe mécanisme moléculaire de la RHT estconnu depuis 1989 (4). Il concerne lesacteurs centraux de la transduction du signalinduit par les hormones thyroïdiennes : lesrécepteurs thyroïdiens et, plus précisément,les produits du gène TRβ. Dans la premièrefamille, décrite par Refetoff et al., lesenfants atteints étaient issus d’un mariageconsanguin, suggérant une transmissionautosomique récessive de la résistance hor-monale (38). En fait, tous les cas familiauxde RHT suffisamment documentés sont en

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Symptomatologie Fréquence dans Fréquence dansla forme généralisée la forme hypophysaire

Goitre 100 % 96 %

Tachycardie 75 % 93 %

Nervosité 60 % 88 %

Retard de croissance fréquent (enfant) ?

Retard mental QI < 85 dans 25 % des cas ?QI < 60 dans 3 % des cas

Trouble d’hyperactivité avec déficit antécédent de THADA chez : 88 %de l’attention (THADA) • 50 % des adultes atteints

• 70 % des enfants atteints

Troubles anxio-dépressifs fréquents ?

Troubles auditifs hypoacousie audiométrique : 21 % ?

Troubles du langage 35 % ?

Anomalies morphologiques mineures* fortuites ? ?

Autres signes d’hypermétabolisme** très rares rares

* Faciès d’oiseau, craniosténose, hypoplasie mandibulaire, déformation thoracique, déformation vertébrale (scoliose), décol-lement des omoplates, brièveté du IVe métacarpien.

** Amaigrissement, tremblements, diarrhée, thermophobie, insomnie, anxiété, exagération des réflexes ostéo-tendineux.

Tableau IV. Caractéristiques phénotypiques des états de résistance aux hormones thyroïdiennes (31, 34-37).


faveur d’une transmission autosomiquedominante, et l’identification de l’anomaliegénétique a confirmé cette transmission.Depuis 1989, plus de 80 anomalies géné-tiques différentes ont été publiées dans plusde 100 familles différentes. Elles correspon-dent à des mutations ponctuelles, des délé-tions ponctuelles, des délétions C-termi-nales ou des insertions nucléotidiques (39).Un seul des deux allèles du gène TRβ esthabituellement affecté par l’anomalie géné-tique, ce qui est compatible avec la trans-mission autosomique dominante. Uneexception est toutefois représentée par lafamille princeps (38), où la transmission estautosomique récessive. Dans cette famille,l’anomalie, une délétion complète de laséquence codante du TRβ, était présente àl’état hétérozygote chez les parents (de phé-notype normal) et à l’état homozygote chezles enfants (40).Les anomalies du gène TRβ sont situéesdans la région qui code le domaine D(exons 7 et 8) et le domaine E (exons 9 et10). Les résidus concernés sont regroupésdans trois régions spécifiques (“clusters”) :un cluster correspondant aux exons 7 et 8,un cluster correspondant à l’exon 9 et uncluster correspondant à l’exon 10. Cesrégions sont communes aux isoformes TRβ1 et TRβ2 (et TRβ3 si cette isoformeidentifiée chez le rat est exprimée et fonc-tionnelle chez l’homme) produites par legène muté, et l’anomalie est donc portée parles deux (ou trois) types de Rβ. Les anomaliesidentifiées dans les cas de RHT affectentainsi de manière sélective les régions desrécepteurs TRβ impliquées dans la liaison àla T3. L’affinité du récepteur muté pour laT3 est alors fortement réduite. Le domaineC de liaison à l’ADN n’est jamais affecté.Conservant ainsi sa capacité de liaison àl’ADN, le récepteur muté joue, vis-à-vis desTR restés normaux, le rôle d’un antagonistecompétitif sur les éléments de réponse spé-cifiques. Il inhibe ainsi l’action des TR nor-maux, activité inhibitrice qui est appeléedominance négative.

La résistance aux hormones thyroïdiennes sans anomalie du gène TRβLa constatation d’un gène TRβ normal,malgré un phénotype évocateur d’une RHT,a été rapportée par quelques auteurs. Plu-sieurs de ces cas sont sporadiques, et lesbases moléculaires de ces formes restent dedéterminisme imprécis. Il existe surtout septfamilles de RHT chez lesquelles une anomalie du gène TRβ a pu être formelle-ment éliminée (41-43). La symptomatologieclinique ou biologique n’est pas différentedes cas avec anomalie identifiée du gèneTRβ, associant au goitre (constant) dessignes d’hypothyroïdie (retard mental oustaturo-pondéral) et d’hyperthyroïdie(tachycardie, tremblements, thermophobie,nervosité, hyperactivité, sueurs). Dans cettesituation, l’hypothèse d’une anomalie enaval du récepteur thyroïdien paraît fortséduisante. L’un des nombreux cofacteursnucléaires qui interagissent avec les récep-teurs thyroïdiens pourrait être responsabledu phénotype.

Les anomalies acquises des récepteurs thyroïdiens : TR, amiodarone et tumorigenèse

Amiodarone et TRL’amiodarone, utilisée dans le traitement destroubles du rythme cardiaque, a de multipleseffets thyroïdiens indésirables liés à sa richesseen iode, des propriétés anti-adrénergiques quiatténuent l’effet métabolique périphériquedes hormones thyroïdiennes et une analogiestructurale avec la T4 (44). Son influence surla voie thyréotrope peut s’exprimer à chacundes étages régulant la fonction thyroïdienneet, notamment, au niveau périphérique. Dansles tissus cibles, entre autres actions contre-carrant l’effet des hormones thyroïdiennes,l’amiodarone – ou, plutôt, son métaboliteactif, la deséthylamiodarone (DEA) – interfèreavec l’action du couple T3/TR. La DEA

inhibe ainsi la liaison de la T3 sur le TRα1 etle TRβ1 (45, 46). Le mode d’action sembledifférent selon les isoformes de TR : la DEAse fixe sur les deux isoformes, mais se com-porte comme un inhibiteur compétitif de laliaison de la T3 sur le TRα et comme un inhi-biteur non compétitif pour le TRβ (45, 46).L’utilisation de récepteurs TRβ1 mutés a per-mis de localiser précisément le site de liaisonde la DEA sur cette isoforme : la DEA ne liepas la poche dans laquelle la T3 se fixe, maisreconnaît plutôt une région regroupant lessites de liaison des coactivateurs et des coré-presseurs (47). Elle gêne ainsi l’interactionentre le récepteur et le coactivateur GRIP1(47). En conjonction avec d’autres méca-nismes (par exemple, diminution de la bio-disponibilité intracellulaire de la forme activepar inhibition de la conversion de la T4 enT3), les phénomènes moléculaires qui met-tent en jeu les TR (inhibition de la liaison dela T3 et interruption de l’interaction avec lescoactivateurs) entraînent un véritable état derésistance à l’action de la T3. Ils expliquentprobablement les effets antagonistes desactions des hormones thyroïdiennes observésin vivo chez les patients traités au long courspar amiodarone.

TR et cancersEn 1986, le gène TRα a été identifié chez lepoulet sur la base de son homologie avec ungène viral, le gène v-erbA (2, 3). Ce gène faitpartie du génome du virus de l’érythroblastoseaviaire, un virus qui entraîne, chez les oiseaux,une leucémie érythroïde. La protéine codéepar le gène v-erbA diffère du récepteur thyroï-dien par plusieurs mutations et microdélétionsportant majoritairement sur le domaine deliaison de la T3. La protéine v-erbA n’a doncpas la capacité de lier l’hormone. Mais ellepeut lier l’ADN sur les sites de reconnais-sance des TR et, de la sorte, exercer à leurencontre une activité inhibitrice dominantenégative, similaire à celle des récepteurs TRβmutés identifiés dans la RHT. Surtout, la pro-téine v-erbA est directement impliquée dansle déclenchement de la leucémie aviaire. Sasurexpression chez la souris provoque l’ap-

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parition (seulement chez les mâles) d’unhépatocarcinome dans les 9 mois qui suiventla naissance (48). Le gène v-erbA peut doncêtre considéré comme un oncogène, c’est-à-dire comme un gène favorisant la survenued’un cancer. Par extension, le gène TRα nor-mal est considéré comme un proto-oncogène,c’est-à-dire comme un gène qui peut, sousréserve d’une activation spécifique, devenirun oncogène. C’est sous-entendre que l’onattribue un rôle oncogénique potentiel auxrécepteurs thyroïdiens et, de fait, des travauxrécents ont impliqué des anomalies d’expres-sion ou de séquences des gènes codant les TRdans certains cancers.Des anomalies de séquence du gène TRα ontété ainsi mises en évidence dans 19 cancersgastriques sur 39 étudiés (49 %) (49). La pré-sence de telles anomalies paraissait corréléeà celle de métastases viscérales à distance,suggérant un rôle pronostique, qu’il convientencore de confirmer. Des anomalies deséquence ont aussi été identifiées dans descancers papillaires de la thyroïde (50). Ellesportaient sur le gène TRα (10 cancers sur 16), mais aussi, et surtout, sur le gène TRβ(15 échantillons sur 16). La plupart des ano-malies détectées entraînaient une perte del’activité transcriptionnelle et l’apparitiond’une activité inhibitrice dominante négativesur les TR restés fonctionnels (50). Parmi lesanomalies d’expression identifiées dans descancers, on peut signaler la surexpression del’isoforme non fonctionnelle TRα2 dans lecarcinome nasopharyngien avec, là encore,un rôle pronostique potentiel puisque cettesurexpression semble plus fréquente dans lestumeurs récidivées (62,5 %) que dans lestumeurs primaires (18,5 %) (51). Dans deslignées d’hépatocarcinome ou de cancer thy-roïdien, c’est le gène TRβ qui est surexprimé(52, 53). À l’inverse, une étude récente aidentifié une perte de l’expression de ce gènedans les 11 échantillons de cancer du seinétudiés (54). La signification exacte des anomalies des gènes codant les TR dans lasurvenue ou l’entretien des cancers ainsi testés reste à déterminer. Les anomaliesdécouvertes sont-elles à l’origine de la trans-

formation néoplasique ou ne sont-elles quesymptomatiques des multiples altérationsgénétiques qui émaillent l’évolution cancé-reuse ?

TR et adénomes hypophysairesPlus conforme aux exigences d’une signifi-cation physiopathologique est la découverted’anomalies des gènes codant les TR dansdes adénomes hypophysaires thyréotropes(55, 56). Chez ces patients comme chez ceuxatteints de RHT, les taux de TSH restent élevésmalgré l’hyperhormonémie thyroïdienne,suggérant que l’adénome thyréotrope, auto-nome, a perdu sa sensibilité aux hormonesthyroïdiennes. Cela peut théoriquement s’ex-pliquer par des anomalies des TR et, de fait,les TR semblent peu exprimés dans cestumeurs (55). Dans un adénome thyréotropehypophysaire, une anomalie de l’épissage aconduit à un récepteur TRβ2 anormal,capable d’exercer une activité inhibitricedominante négative sur les TR restés fonc-tionnels (56). L’implication de TRβ2 danscette situation n’est pas sans rappeler lesrésultats obtenus dans les modèles murinsd’inactivation génique, qui ont souligné sonrôle principal dans le contrôle de la sécrétionhypophysaire de TSH (21, 22).Le rôle des TR dans le développement d’adé-nomes hypophysaires ne se résume peut-êtrepas aux seuls adénomes thyréotropes. Une diminution d’expression (57) ou desmutations des gènes TRα et TRβ (58) ontégalement été mises en évidence dans desadénomes non fonctionnels, pouvant poten-tiellement être rendues responsables de laproduction accrue de la sous-unité α com-mune aux hormones glycoprotéiques hypo-physaires (57, 58).

ConclusionQuinze ans après l’identification des récep-teurs thyroïdiens, le bilan des avancées dansla compréhension du mécanisme d’action des

hormones thyroïdiennes est plus que positif.Les modèles murins d’inactivation géniqueont constitué des outils particulièrement pré-cieux, permettant d’étudier l’un après l’autreles effets de la suppression des différentsproduits des gènes codant les TR. Ils se sontrévélés des compléments utiles à l’étude phé-notypique et génotypique des patients atteintsdu syndrome humain de résistance aux hor-mones thyroïdiennes. Du rôle spécifique decertaines des isoformes découle actuellementune intense activité de recherche pour identi-fier des agonistes ou des antagonistes propresà chacune. L’enjeu est potentiellement impor-tant. Un agoniste spécifique des isoformesTRβ constituerait un apport essentiel chez lespatients atteints de RHT. Ce syndrome, par-fois invalidant, reste de traitement difficile,d’autant que les espoirs suscités par l’utilisa-tion de la forme dextrogyre de la lévothy-roxine se sont éteints avec l’interruption de sacommercialisation (59). Parmi les moléculescandidates, le GC-1, un agoniste de synthèsede la T3, est le produit le plus abouti (60),même si son utilisation chez l’homme resteencore hypothétique.Une autre voie active de recherche explore lepotentiel oncogénique des récepteurs thyroï-diens. Il s’agit d’une démarche relativementnouvelle, d’ailleurs étendue aux autres récep-teurs nucléaires. Ces récepteurs, par opposi-tion aux autres familles de facteurs transcrip-tionnels semblent, en effet, se comportercomme des agents inducteurs de la différen-ciation cellulaire et non pas comme desacteurs favorisant la prolifération. Dans cettefamille, les récepteurs thyroïdiens constituentvraisemblablement des molécules phares,étant donné l’implication très large des hor-mones thyroïdiennes dans les processus dedifférenciation au cours de l’oncogenèse.

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1. Vrai ou faux ?Les récepteurs thyroïdiens sont desrécepteurs membranaires qui activentdes facteurs transcriptionnels nucléairesvia une cascade de phosphorylation.

2. Vrai ou faux ?Il existe deux gènes codant des récep-teurs thyroïdiens. Leurs produits nesont pas tous des récepteurs fonc-tionnels de la T3.

3. Vrai ou faux ?Le contrôle de la sécrétion hypophy-saire de TSH par les hormones thyroï-diennes est véhiculé principalementpar le récepteur TRα1.

4. Vrai ou faux ?La résistance aux hormones thyroï-diennes résulte de la transmissionautosomique récessive d'une anomaliedu gène TRβ.

5. Vrai ou faux ?Le métabolite actif de l'amiodarone,la deséthylamiodarone, est capablede lier les récepteurs thyroïdiens.

6. Vrai ou faux ?Des anomalies des gènes codant les TRexpliqueraient l'insensibilité de certainsadénomes hypophysaires thyréotropesà l'hyperhormonémie thyroïdienne.

Résultats:1.Vrai et faux. Classiquement, les récepteurs thyroïdiens sont des récepteursnucléaires. Ils se comportent eux-mêmes comme des facteurs transcriptionnels. Leur par-ticularité est d'être inductibles par la fixation du ligand. Les hormones thyroïdiennes pour-raient aussi exercer certaines de leurs actions extranucléaires via un récepteur membranaire.2.Vrai. Seules les isoformes TRα1, TRβ1et TRβ2 sont de véritables récepteurs thyroïdiens.Les isoformes TRα2, TR∆α1, TR∆α2et TR∆β3se comportent plutôt comme des inhibiteursdes véritables récepteurs thyroïdiens.3.Faux. Ce contrôle est principalement véhiculé par l'isoforme TRβ2.4.Faux. L'anomalie du gèneTRβest transmise sur un mode autosomique dominant.Il existetoutefois une exception: dans la première famille décrite, l'anomalie génétique (délétionde toute la région codante du gène TRβ) est transmise sur un mode récessif.5.Vrai. Elle se comporte ainsi comme un inhibiteur de la liaison de la T3 sur ses récepteurs.6.Vrai.

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