Dr C.Fallet-BiancoDr C.Fallet-Bianco

Paris – FranceParis – France

Dr C.Fallet-BiancoDr C.Fallet-Bianco

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Hétérotopies, Hétérotopies, Pachygyries et LissencéphaliesPachygyries et Lissencéphalies

Hétérotopies, Hétérotopies, Pachygyries et LissencéphaliesPachygyries et Lissencéphalies

Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010 Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010

HétérotopieHétérotopiessHétérotopieHétérotopiess

Neurones en position ectopique, anormale/position habituelleNeurones en position ectopique, anormale/position habituelle

Localisation:Localisation: - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex- Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Cervelet et tronc cérébral- Cervelet et tronc cérébral

Résultent d’une anomalie de la migrationRésultent d’une anomalie de la migration

Isolées ou associées à d’autres anomalies cérébralesIsolées ou associées à d’autres anomalies cérébrales

Pathologies génétiques et environnementales diverses Pathologies génétiques et environnementales diverses (ischémie, infections…..)(ischémie, infections…..)

Pathologies génétiquesPathologies génétiques Pathologies génétiquesPathologies génétiques

Hétérotopies PériventriculairesHétérotopies PériventriculairesHétérotopies PériventriculairesHétérotopies Périventriculaires

• Ilôts nodulaires de substanceIlôts nodulaires de substance grise bordant les ventriculesgrise bordant les ventricules

• Uni ou bilatérauxUni ou bilatéraux

• Isolés ou associés à d’autres Isolés ou associés à d’autres anomalies cérébralesanomalies cérébrales

• entité observée chez des sujets de sexe fémininentité observée chez des sujets de sexe féminin• Signes neurologiques : Signes neurologiques :

retard mental absent ou discretretard mental absent ou discret

épilepsie contrôlée par le traitementépilepsie contrôlée par le traitement

• Gène Gène FLNAFLNA fortement exprimé au cours de fortement exprimé au cours de

l’embryogenèse de façon diffusel’embryogenèse de façon diffuse

la neurogenèse et de la migrationla neurogenèse et de la migration

protéine associée à l’actine: rôle protéine associée à l’actine: rôle

important dans la migrationimportant dans la migration

probable létalité masculine précoceprobable létalité masculine précoce

notion de FCS précoces, répétées++ notion de FCS précoces, répétées++

Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesHétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesGène Filamine (FLNA) Xq28Gène Filamine (FLNA) Xq28

Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesHétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesGène Filamine (FLNA) Xq28Gène Filamine (FLNA) Xq28

Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires avec Microcéphalie Autosomique Récessiveavec Microcéphalie Autosomique Récessive Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2

Tableau clinique sévère:Tableau clinique sévère:

Microcéphalie congénitaleMicrocéphalie congénitale Retard psychomoteur majeur Retard psychomoteur majeur Mouvements anormaux Mouvements anormaux Infections à répétitionInfections à répétition

Gène ARFGEF2Gène ARFGEF2

ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 Homozygote, hérédité ARHomozygote, hérédité AR

Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à d’autres anomalies associées à d’autres anomalies Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à d’autres anomalies associées à d’autres anomalies

HNP avec hypoplasie cérébelleuseHNP avec hypoplasie cérébelleuseHNP avec agénésie du corps calleuxHNP avec agénésie du corps calleux syndrome d’Aicardisyndrome d’AicardiHNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec autres anomalies…/…HNP avec autres anomalies…/…

HNP avec hydrocéphalieHNP avec hydrocéphalie

HNP avec polymicrogyrieHNP avec polymicrogyrie

Hétérotopies sous-corticalesHétérotopies sous-corticalesHétérotopies sous-corticalesHétérotopies sous-corticales

Bandes de substance grise hétérotopiques,Bandes de substance grise hétérotopiques,

situées sous le cortex, séparées par une situées sous le cortex, séparées par une bande de substance blanchebande de substance blanche uni ou bilatéralesuni ou bilatérales focales ou diffusesfocales ou diffuses

Hétérotopies sous-corticales focalesHétérotopies sous-corticales focales associées à d’autres anomalies associées à d’autres anomalies cérébralescérébrales

Hétérotopies laminaires sous-corticalesHétérotopies laminaires sous-corticales associées aux mutations de DCXassociées aux mutations de DCX spectre des lissencéphaliesspectre des lissencéphalies

LissencéphaliesLissencéphalies

Agyrie-PachygyrieAgyrie-Pachygyrie

LissencéphaliesLissencéphalies

Agyrie-PachygyrieAgyrie-Pachygyrie

Lissencéphalie - Agyrie - PachygyrieLissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie Lissencéphalie - Agyrie - PachygyrieLissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie

LissencéphalieLissencéphalie terme descriptif désignant un cortex « lisse »terme descriptif désignant un cortex « lisse »

dépourvu de sillons et circonvolutions: dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie»« agyrie» rares sillons et circonvolutions grossières: rares sillons et circonvolutions grossières:

« pachyrie »« pachyrie »

Résultant, Résultant, dans la majorité des cas, d’une anomalie de la dans la majorité des cas, d’une anomalie de la migration migration

Classiquement 2 types:Classiquement 2 types:

lissencéphalie de type I ou « classique »lissencéphalie de type I ou « classique » lissencéphalie de type II ou « cobblestone »lissencéphalie de type II ou « cobblestone »

Ces 2 types de lissencéphalies:Ces 2 types de lissencéphalies:

Mécanismes physiopathogéniques très différents ++Mécanismes physiopathogéniques très différents ++ Gènes actuellement connusGènes actuellement connus

Imagerie et Biologie moléculaire:Imagerie et Biologie moléculaire:

Identification de nouvelles entitésIdentification de nouvelles entités cliniques, radiologiques et moléculairescliniques, radiologiques et moléculaires

Lissencéphalies « classiques »Lissencéphalies « classiques »

(de type 1)(de type 1)

Lissencéphalies « classiques »Lissencéphalies « classiques »

(de type 1)(de type 1)

Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus fréquentesfréquentes

Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus fréquentesfréquentes

1)1) Lissencéphalies associées à mutations/délétions Lissencéphalies associées à mutations/délétions de LIS1de LIS1

- Syndrome de Miller-Dieker (MD)- Syndrome de Miller-Dieker (MD)

- Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)- Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)

2)2) Lissencéphalies associées à des mutations du Lissencéphalies associées à des mutations du gène DCXgène DCX

-- Lissencéphalie liée à l’XLissencéphalie liée à l’X

- Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC) - Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC)

Lissencéphalies Lis1 et DCXLissencéphalies Lis1 et DCXExpression phénotypique Expression phénotypique

procheproche

Lissencéphalies Lis1 et DCXLissencéphalies Lis1 et DCXExpression phénotypique Expression phénotypique

procheproche

Pronostic sévère:Pronostic sévère:– épilepsie sévère pharmaco-épilepsie sévère pharmaco-

résistanterésistante– retard mental profondretard mental profond

AgyrieAgyrieAgyrieAgyrie

Agyrie ou pachygyrieAgyrie ou pachygyriePas d’operculisation de la vallée sylviennePas d’operculisation de la vallée sylvienne

Microcéphalie ante ou postnataleMicrocéphalie ante ou postnatale

PachygyriePachygyriePachygyriePachygyrie

Cortex Cortex anormalement épaisanormalement épais

Diminution du volumeDiminution du volume de la substance blanchede la substance blanche

Témoin 40sTémoin 40sTémoin 40sTémoin 40s40 semaines40 semaines40 semaines40 semaines

6 mois6 mois6 mois6 mois Témoin 6 moisTémoin 6 moisTémoin 6 moisTémoin 6 mois

Hétérotopies olivaires dans le bulbeHétérotopies olivaires dans le bulbe(11-13 semaines(11-13 semaines))

Hétérotopies olivaires dans le bulbeHétérotopies olivaires dans le bulbe(11-13 semaines(11-13 semaines))

IIIIII

IIIIII

IVIV

I : couche moléculaireI : couche moléculaireII : couches V et VI du cortex normalII : couches V et VI du cortex normalIII: couche peu cellulaireIII: couche peu cellulaireIV : épaisse bande de neurones IV : épaisse bande de neurones hétérotopiqueshétérotopiques

Cortex à 4-couches, caractéristiqueCortex à 4-couches, caractéristiqueCortex à 4-couches, caractéristiqueCortex à 4-couches, caractéristique

Lissencéphalies associées au gène LIS1Lissencéphalies associées au gène LIS1 Lissencéphalies associées au gène LIS1Lissencéphalies associées au gène LIS1

• Dysmorphie faciale typiqueDysmorphie faciale typique rétrécissement bitemporalrétrécissement bitemporal nez petit à racines anteversées nez petit à racines anteversées

lèvre supérieure fine, lèvre supérieure fine, micrognathiemicrognathie

• Syndrome de « gènes contigus »Syndrome de « gènes contigus »• DDélétion : 17p13.3( Dobyns 1983)élétion : 17p13.3( Dobyns 1983)• concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) + autres gènes situés sur le même locus+ autres gènes situés sur le même locus

Agyrie complèteAgyrie complèteAgyrie complèteAgyrie complète

Syndrome de Miller-Dieker (MD)Syndrome de Miller-Dieker (MD)Syndrome de Miller-Dieker (MD)Syndrome de Miller-Dieker (MD)

Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)

Agyrie diffuseAgyrie diffuse

Lésions plus sévères Lésions plus sévères dans les régions dans les régions postérieures++postérieures++

Agyrie/PachygyrieAgyrie/Pachygyrie

Lissencéphalies associées à DCX Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Double-Cortine (Xq28)

Lissencéphalies associées à DCX Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Double-Cortine (Xq28)

Expression phénotypique différente selon le sexe:Expression phénotypique différente selon le sexe:

Sujets masculins: Sujets masculins: Lissencéphalie « classique »Lissencéphalie « classique »

Sujets féminins : Sujets féminins : Hétérotopies laminaires Hétérotopies laminaires sous corticales (HLSC) « sous corticales (HLSC) « Double-cortexDouble-cortex » »

Inactivation de l’X++ dans le sexe fémininInactivation de l’X++ dans le sexe féminin

Lissencéphalies DCXLissencéphalies DCXLissencéphalies DCXLissencéphalies DCX

• garçons exclusivementgarçons exclusivement• pas de dysmorphiepas de dysmorphie

• agyrie-pachygyrie plus sévère agyrie-pachygyrie plus sévère dans les régions antérieuresdans les régions antérieures

Lis 1 et DCX : phénotype cortical différentLis 1 et DCX : phénotype cortical différentLis 1 et DCX : phénotype cortical différentLis 1 et DCX : phénotype cortical différent

Cortex normalCortex normal LIS1LIS1 DCXDCX

II IIII

IIIIIIIVIV

VVVIVI

II

IIII

IIIIII

IVIV

Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont elles sont la forme la moins sévère elles sont la forme la moins sévère

Hétérotopies laminaires sous corticales Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » « Double cortex »

Hétérotopies laminaires sous corticales Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » « Double cortex »

• Observées essentiellementObservées essentiellementmais non exclusivement chezmais non exclusivement chezdes femmesdes femmes

• Dépistées en IRMDépistées en IRM

• Clinique :Clinique :Epilepsie de sévérité variableEpilepsie de sévérité variable Retard mental absent Retard mental absent à modéré à modéré

diffusediffuse focalefocale

Lissencéphalies « cobblestone »Lissencéphalies « cobblestone »

(de type 2)(de type 2)

Lissencéphalies « cobblestone »Lissencéphalies « cobblestone »

(de type 2)(de type 2)

Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) plusieurs syndromesplusieurs syndromes

Divers degrésDivers degrés

LissencéphalieLissencéphalie

Dystrophie Musculaire Dystrophie Musculaire CongénitaleCongénitale

Malformations Malformations oculairesoculaires

Syndrome de Walker-Warburg Syndrome de Walker-Warburg (WWS)(WWS) le plus fréquent en Europe et Amériquele plus fréquent en Europe et Amérique• phénotype cérébral le plus sévèrephénotype cérébral le plus sévère

Muscle-Eye-Brain Muscle-Eye-Brain (MEB)(MEB)• essentiellement Finlandeessentiellement Finlande• phénotype phénotype proche du proche du WWSWWS

Dystrophie Musculaire Congénitale Dystrophie Musculaire Congénitale de Fukuyama (DMCF)de Fukuyama (DMCF)• 2ème cause de DMC2ème cause de DMC• au Japonau Japon• Phénotype cérébral moins sévèrePhénotype cérébral moins sévère

• Volume normal ou augmentéVolume normal ou augmenté• Agyrie / Pachygyrie, Agyrie / Pachygyrie, • Vallée Sylvienne non Vallée Sylvienne non operculiséeoperculisée

28 S28 S

Aspect macroscopique Aspect macroscopique très caractéristiquetrès caractéristique

41 S41 S

Fusion interhémisphériqueFusion interhémisphérique

Hydrocéphalie constante : Hydrocéphalie constante : signe d’appel en diagnostic antenatalsigne d’appel en diagnostic antenatal

Hydrocéphalie Hydrocéphalie sévère : sévère : disparition des disparition des structures médianesstructures médianes

corps corps calleux calleux présentprésent

Anomalies cérébelleuses constantesAnomalies cérébelleuses constantes

Agénésie vermienne Agénésie vermienne partielle ou totalepartielle ou totale

Hypoplasie Hypoplasie Cérébelleuse Cérébelleuse globaleglobale

« Dandy-Walker-like »« Dandy-Walker-like »

Aspect très typique de la plaque corticaleAspect très typique de la plaque corticale• migration massive dans migration massive dans

les les espaces leptoméningésespaces leptoméningés

• fusion fusion

interhémisphériqueinterhémisphérique

VimentineVimentine

vaisseaux méningés dans le vaisseaux méningés dans le cortexcortex

dysgénésie dysgénésie hippocampehippocampe

Migration massive base du tronc cérébral Migration massive base du tronc cérébral

Sévère perturbation de la Sévère perturbation de la cytoarchitectonie cérébelleusecytoarchitectonie cérébelleuse

Obstruction des espaces sous arachnoïdiensObstruction des espaces sous arachnoïdiens

HydrocéphalieHydrocéphalie

Anomalies oculairesAnomalies oculaires

microphtalmimicrophtalmiee

Dysplasie rétinienneDysplasie rétinienne

Dystrophie musculaireDystrophie musculaire congénitalecongénitale

Apparition des lésions, plusApparition des lésions, plustardive dans WWStardive dans WWS

ααDDGG

β DGDG

2Man2Man SerSerThréThré--SiaSiaαα33 ------ NAcGlcNAcGlc3GAL3GALββ

11--

POMT1POMT1

WWSWWS

POMGnT1POMGnT1

MEBMEBDMC FDMC F

FukutiFukutinn

??

CC

NN

DystrophineDystrophine

actineactine

intégrinesintégrines

lamininelaminine

perlecanperlecan

Dans le muscleDans le muscle

Hypoglycosylation de l’Hypoglycosylation de l’-dystroglycan : intégrité de la membrane++-dystroglycan : intégrité de la membrane++Hypoglycosylation de l’Hypoglycosylation de l’-dystroglycan : intégrité de la membrane++-dystroglycan : intégrité de la membrane++

ProtéineProtéine sérinesérinethréoninethréonine2-Man2-ManNAcNAcββ1Glc1Glc3Gal3Galββ

11SiaSiaαα33

POMT1POMT1POMGnT1POMGnT1ββ4GALTs4GALTsST3GALsST3GALs

WWSWWSMEBMEB

Gènes impliqués dans la glycosylationGènes impliqués dans la glycosylation des protéinesdes protéinesGènes impliqués dans la glycosylationGènes impliqués dans la glycosylation des protéinesdes protéines

Fukutine (Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) FKRP (Brockington et al , 2001) FKRP (Brockington et al , 2001) POMGnT1 POMGnT1 (Yoshida et al , 2001) (Yoshida et al , 2001) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005)POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) LARGELARGE

dystroglycandystroglycan

NormalNormal LissencéphalieLissencéphalie

Absence de glycosylation Absence de glycosylation de l’de l’ - dystroglycan - dystroglycan

Absence d’interaction avec Absence d’interaction avec lamininelaminine

Défect glie limitansDéfect glie limitans

Migration massive dansMigration massive dans

les espaces sous-arachnoïdiensles espaces sous-arachnoïdiens

glie limitansglie limitans

-dystroglycan fortement exprimé dans le SNC-dystroglycan fortement exprimé dans le SNC

Absence de glycosylation de l’Absence de glycosylation de l’αα- - DGDG Fortement exprimé Fortement exprimé

dansdans• hippocampe et hippocampe et cerveletcervelet• œil œil • musclemuscle

Dysgénésie Dysgénésie hippocampehippocampe

Sévères Sévères perturbations de la perturbations de la cytoarchitectoniecytoarchitectoniedu cortex du cortex cérébelleux cérébelleux

Dysplasie rétinienneDysplasie rétinienne

Autres lissencéphaliesAutres lissencéphaliesAutres lissencéphaliesAutres lissencéphalies

• Lissencéphalies proches de la lissencéphalie Lissencéphalies proches de la lissencéphalie “classique”“classique”

• Microcéphalie congénitale Microcéphalie congénitale • Anomalies du cervelet, corps calleux, hippocampeAnomalies du cervelet, corps calleux, hippocampe

Lissencéphalies variantesLissencéphalies variantes (Dobyns 1999)(Dobyns 1999)

Lissencéphalies variantesLissencéphalies variantes (Dobyns 1999)(Dobyns 1999)

• 6 sous-groupes:6 sous-groupes: sévérité de la lissencéphaliesévérité de la lissencéphalie atteinte du cerveletatteinte du cervelet• différents modes de différents modes de

transmissiontransmission

Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC) (LHC) Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC) (LHC)

• LHCb (AR): LHCb (AR): mutation du gène Reelin (RELN)mutation du gène Reelin (RELN)

Pas d’étude neuropathologiquePas d’étude neuropathologique humainehumaine

Reeline : cellules de Cajal-Reeline : cellules de Cajal-RetziusRetzius

contrôle de la mise en place contrôle de la mise en place

“inside-out” des neurones“inside-out” des neurones

cellules Cajal-cellules Cajal-RetziusRetzius

II

VVZZ

SSPP

IIIIIIIIIIIVIVVVVIVI

NormalNormal

SPSP

ReelerReeler

Mutation Mutation RELN (souris reeler)RELN (souris reeler)

Inversion des couches du cortexInversion des couches du cortex

Lissencéphalie Lissencéphalie et mutations de RELNet mutations de RELN

Lissencéphalie Lissencéphalie et mutations de RELNet mutations de RELN

Lissencéphalie X-LAGLissencéphalie X-LAG(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)

Lissencéphalie X-LAGLissencéphalie X-LAG(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)

• Sujets de sexeSujets de sexe masculinmasculin, , Hypoplasie OGEHypoplasie OGE • Tableau neurologique sévère dès la naissanceTableau neurologique sévère dès la naissance

épilepsie sévèreépilepsie sévère pharmacorésistante ( pharmacorésistante (in in uteroutero)) hypotonie sévère++, aréactivitéhypotonie sévère++, aréactivité

accès hypothermiquesaccès hypothermiquesdécès précoce néonataldécès précoce néonatal

• Femmes apparentées aux sujets atteintsFemmes apparentées aux sujets atteintsépilepsie, parfois retard mentalépilepsie, parfois retard mentalagénésie du corps calleux symptomatique ou agénésie du corps calleux symptomatique ou

nonnon

1)1) Lissencéphalie : Lissencéphalie : ++ régions postérieures++ régions postérieures

TémoinTémoin

Neuropathologie : 5 éléments évocateursNeuropathologie : 5 éléments évocateursNeuropathologie : 5 éléments évocateursNeuropathologie : 5 éléments évocateurs

2)2) Agénésie Agénésie complète complète

du corps calleuxdu corps calleux

4) Anomalies de la substance blanche 4) Anomalies de la substance blanche

3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex

« 3 couches »« 3 couches »

- - Nombreux neurones pyramidaux Nombreux neurones pyramidaux - Absence d’interneurones GABAergiques- Absence d’interneurones GABAergiques dans toutes les couchesdans toutes les couches

MAPMAP

5) Noyaux gris 5) Noyaux gris hypoplasiqueshypoplasiqueset absence d’ hypothalamuset absence d’ hypothalamus

Absence Absence d’anomalies cérébelleuses++d’anomalies cérébelleuses++

EpilepsieEpilepsie

Accès hypothermiquesAccès hypothermiques

• Gène Gène ARXARX• Rôle important dans la différenciation, migration et Rôle important dans la différenciation, migration et fonctionfonction des interneurones GABAergiquesdes interneurones GABAergiques

• Souris KO Souris KO ARX-ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain /y phénotype identique à X-LAG humain (Kimamura (Kimamura 2002)2002)

• Mutations ARX : affections neurologiques liées à l’XMutations ARX : affections neurologiques liées à l’X retard mental et épilepsieretard mental et épilepsie sans malformation visible du SNCsans malformation visible du SNC

Mutations du gène ARX (Xp22.13) Mutations du gène ARX (Xp22.13) Mutations du gène ARX (Xp22.13) Mutations du gène ARX (Xp22.13)

Lissencéphalies et autres dysgénésies corticalesLissencéphalies et autres dysgénésies corticales

associées aux mutations des gènes de la Tubulineassociées aux mutations des gènes de la Tubuline

Lissencéphalies et autres dysgénésies corticalesLissencéphalies et autres dysgénésies corticales

associées aux mutations des gènes de la Tubulineassociées aux mutations des gènes de la Tubuline

Lissencéphalies TUBA 1ALissencéphalies TUBA 1A(Keas et al , Poirier et al , 2007)(Keas et al , Poirier et al , 2007)

Lissencéphalies TUBA 1ALissencéphalies TUBA 1A(Keas et al , Poirier et al , 2007)(Keas et al , Poirier et al , 2007)

Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : - microcéphalie - microcéphalie - retard mental de sévérité variable- retard mental de sévérité variable - diplégie spastique - diplégie spastique - inconstamment, épilepsie - inconstamment, épilepsie Gène Gène TUBA1A TUBA1A - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours de l’embryogenèsede l’embryogenèse - - mutations mutations dominantes, dominantes, s’exprimant à l’état s’exprimant à l’état hétérozygotehétérozygote

Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline alpha 1alpha 1

IRM : large spectre++IRM : large spectre++

• Forme modérée avec hétérotopies Forme modérée avec hétérotopies laminaires laminaires forme sévère avec forme sévère avec agyrie-agyrie-pachygyrie, pachygyrie, • de façon constante, des anomaliesde façon constante, des anomalies

du corps calleuxdu corps calleux du cervelet et du tronc cérébraldu cervelet et du tronc cérébral des noyaux gris.des noyaux gris.

Mutations retrouvées chez des fœtus :Mutations retrouvées chez des fœtus : - - Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, hippocampiques et cérébelleuseshippocampiques et cérébelleuses - sans mutation des gènes - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX LIS1, DCX et ARX

Description du phénotype neuropathologique:Description du phénotype neuropathologique: - Vaste spectre lésionnel++- Vaste spectre lésionnel++ - Anomalies affectant constamment- Anomalies affectant constamment

cortex cortex lissencéphalie lissencéphalie hippocampehippocampe corps calleuxcorps calleux cervelet et tronc cérébralcervelet et tronc cérébral

1)1) Anomalies corticales sévères de différents Anomalies corticales sévères de différents types types

1)1) Anomalies corticales sévères de différents Anomalies corticales sévères de différents types types

35 s35 s

lissencéphalielissencéphalie

Cortex 4-couchesCortex 4-couches

24s24sCortex 2-couchesCortex 2-couches

2) Anomalies constantes2) Anomalies constantesde l’hippocampe de l’hippocampe 2) Anomalies constantes2) Anomalies constantesde l’hippocampe de l’hippocampe

TémoinTémoin

3)3) Anomalies du corps calleux et de la Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale voie corticospinale 3)3) Anomalies du corps calleux et de la Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale voie corticospinale

Agénésie CCAgénésie CC CC court et épaisCC court et épais

4) Anomalies du cervelet 4) Anomalies du cervelet 4) Anomalies du cervelet 4) Anomalies du cervelet

témointémoin

Hypoplasie vermienneHypoplasie vermienne

Hypoplasie globale Hypoplasie globale

5) Anomalies du tronc cérébral5) Anomalies du tronc cérébral5) Anomalies du tronc cérébral5) Anomalies du tronc cérébral

Rôle de la superfamille des tubulines Rôle de la superfamille des tubulines dans de nombreuses fonctions cellulairesdans de nombreuses fonctions cellulaires

Rôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébralesRôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébrales

Etude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubulineEtude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubuline

Sujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticalesSujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticales

Sans diagnostic moléculaire Sans diagnostic moléculaire

Lissencéphalie TUB B2B Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009)(Jaglin et al, 2009)

Lissencéphalie TUB B2B Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009)(Jaglin et al, 2009)

Mutations hétérozygotes de TUB B2B Mutations hétérozygotes de TUB B2B chez des enfantschez des enfants

Aspect de polymicrogyrie bilatérale Aspect de polymicrogyrie bilatérale asymétrique du cortex péri-sylvienasymétrique du cortex péri-sylvien Anomalie du corps calleuxAnomalie du corps calleux Anomalie des noyaux grisAnomalie des noyaux gris Hypoplasie du tronc cérébral et Hypoplasie du tronc cérébral et cerveletcervelet

Mutation TUB B2B chez un fœtus Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologiqueDescription du phénotype neuropathologique

Mutation TUB B2B chez un fœtus Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologiqueDescription du phénotype neuropathologique

• Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies desPolymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des fibres gliales radiairesfibres gliales radiaires• Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux • Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampiqueAnomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique• Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuseAspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse

Lissencéphalie TUBA 8Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009)(Abdollahi, et al, 2009)Lissencéphalie TUBA 8Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009)(Abdollahi, et al, 2009)

• Enfants issus de 2 familles Enfants issus de 2 familles consanguines, consanguines, Retard psychomoteur, hypotonieRetard psychomoteur, hypotonie EpilepsieEpilepsie Anomalie du nerf optiqueAnomalie du nerf optique

• Imagerie:Imagerie: Polymicrogyrie diffusePolymicrogyrie diffuse Agénésie (hypoplasie) du corps calleuxAgénésie (hypoplasie) du corps calleux Dysmorphie du tronc cérébralDysmorphie du tronc cérébral (jonction (jonction pont –mésencéphale)pont –mésencéphale)

Pas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiques

Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++

Lissencéphalie TUB B3Lissencéphalie TUB B3(Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010) (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010)

Mutations hétérozygotes de Mutations hétérozygotes de TUB B3TUB B31 cas homozygote1 cas homozygote• Enfants présentant divers degrés de Enfants présentant divers degrés de Retard mental,Retard mental, Hypotonie axialeHypotonie axiale Diplégie faciale, tétraplégieDiplégie faciale, tétraplégie StrabismeStrabisme

• Imagerie:Imagerie: Gyration simplifiéeGyration simplifiée ou ou microgyriemicrogyrie Anomalies du corps calleuxAnomalies du corps calleux (agénésie, (agénésie, hypoplasie)hypoplasie) Dysmorphie des noyaux gris, Dysmorphie des noyaux gris, Anomalie de la voie corticospinaleAnomalie de la voie corticospinale Hypoplasie vermienneHypoplasie vermienne

Mutations de TUB B3 Mutations de TUB B3 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomiqueVaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique

Mutations de TUB B3 Mutations de TUB B3 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomiqueVaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique

Forme majeure Forme majeure chez un fœtus avec microcéphalie sévèrechez un fœtus avec microcéphalie sévère microlissencéphalie avecmicrolissencéphalie avec

- Agénésie olfactive et calleuseAgénésie olfactive et calleuse- Absence de noyaux gris et d’hippocampeAbsence de noyaux gris et d’hippocampe- Faisceaux anormauxFaisceaux anormaux- Hypoplasie sévère du TC et cerveletHypoplasie sévère du TC et cervelet témointémoin

témointémoin témointémoin

Forme mineure : Forme mineure : retard mental modéré retard mental modéré microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux grismicrogyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris

Polymicrogyrie Bi Fronto PariétalePolymicrogyrie Bi Fronto Pariétale(BFPP)(BFPP)

• Anomalie du développement cortical affectantAnomalie du développement cortical affectant de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux

• Mutations Mutations homozygotes du homozygotes du gène gène GPR56 (16q12.2-21)GPR56 (16q12.2-21)

• CliniqueClinique

Hypotonie néonatale, retard psychomoteurHypotonie néonatale, retard psychomoteur Retard mental, langage limité à quelques motsRetard mental, langage limité à quelques mots Signes pyramidaux, strabismeSignes pyramidaux, strabisme EpilepsieEpilepsie

anomalies corticales fronto-pariétales évoquant anomalies corticales fronto-pariétales évoquant une polymicrogyrieune polymicrogyrie signaux anormaux dans la substance blanchesignaux anormaux dans la substance blanche tronc cérébral et cervelet hypoplasiquestronc cérébral et cervelet hypoplasiques

BFPP: diagnostic radiologiqueBFPP: diagnostic radiologiqueBFPP: diagnostic radiologiqueBFPP: diagnostic radiologique

Piao et al, 2002Piao et al, 2002

Famille consanguine originaire du PakistanFamille consanguine originaire du Pakistan

1 FCS(1991): pas de diagnostic1 FCS(1991): pas de diagnostic IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie du cortexdu cortex IMG (1994): hydrocéphalieIMG (1994): hydrocéphalie

Lissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-WarburgLissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-Warburg

1 enfant normal (1997) 1 enfant normal (1997) 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental, mental, 77èmeème grossesse (2002): grossesse (2002):

« hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse »« hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse »

Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!

Analyse des données cliniques et d’imagerie Analyse des données cliniques et d’imagerie des 2 enfants vivantsdes 2 enfants vivants

Clinique: Clinique: Retard mental, langage limité à quelques motsRetard mental, langage limité à quelques mots Strabisme, signes pyramidauxStrabisme, signes pyramidaux Épilepsie à 2Épilepsie à 21/2 1/2 ans et 5 ansans et 5 ans

Imagerie:Imagerie:

Etude moléculaire: Etude moléculaire: mutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetusmutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetus

OvermigrationOvermigration

PolymicrogyriaPolymicrogyria

GPR 56 - BFPPGPR 56 - BFPP

HippocampusHippocampusindemneindemne Vermis ++Vermis ++

Analyse du phénotype neuropathologiqueAnalyse du phénotype neuropathologique

“ “Cobblestone”: Walker-Warburg Cobblestone”: Walker-Warburg

Hippocampe Hippocampe désorganisédésorganisé

Dysplasie diffuseDysplasie diffuse

overmigrationovermigration

Analyse des données d’imagerie et neuropathologiquesAnalyse des données d’imagerie et neuropathologiques

Polymicrogyrie Bi fronto PariétalePolymicrogyrie Bi fronto Pariétale

Dysgénésie corticale s’exprime dans un large spectreDysgénésie corticale s’exprime dans un large spectre

Polymicrogyrie Polymicrogyrie lissencéphalie « cobblestone-like » lissencéphalie « cobblestone-like »

Dans les formes les plus sévèresDans les formes les plus sévères