ALGORITM DIAGNOSTIC GAMAPATII

MONOCLONALE

Dr.Claudia Nicorici

Gamapatiile monoclonale reprezinta proliferari ale unei singure clone de celule producatoare de imunoglobuline monoclonale

Imunoglobulina monoclonala se caracterizeaza printr-un singur tip de lant greu si un singur tip de lant usor.De multe ori este incompleta(numai lant greu/usor)

Prezenta unei Ig monoclonale este frecventa la persoanele in varsta ,fara a fi totdeauna expresia unei hemopatii limfoide B maligne

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance(MGUS)

Plasma Cell Myeloma Asymptomatic Smoldering Myeloma Symptomatic Multiple Myeloma Non-secretory Myeloma Plasma cell leukemia

Plasmacytoma Solitary plasmacytoma of bone Extraosseous (extramedullary) plasmacytoma

Immunoglobulin deposition diseases Primary amyloidosis Systemic light and heavy chain deposition disease

Osteosclerotic myeloma(POEMS syndrome)

1.Hypogammaglobulinemia o Manifested by encapsulated organism infections (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus sp., Haemophilus

influenzae) o Childhood (Bruton X-linked) o Young adults (common variable immunodeficiency)

2.Polyclonal gammopathy o Inflammatory (chronic infections) o Autoimmune o Associated with neoplasms o Liver disease (cirrhosis, chronic hepatitis)

3.Monoclonal gammopathies IgM type IgM MGUS (may also be biclonal) Smoldering Waldenstrm macroglobulinemia Waldenstrm macroglobulinemia Other (including lymphoma and IgM MM)

Non-IgM typeIg, IgA, , , etc. Non-IgM MGUS (may also be biclonal) SMM MM Plasma cell leukemia

Amyloidosis (AL)

Miscellaneous monoclonal gammopathyassociated conditions o Osteosclerotic MM with peripheral neuropathy o POEMS syndrome o Cryoglobulinemia o Peripheral neuropathy associated with MGUS o Fanconi syndrome o Castleman disease o Scleromyxedema o Necrobiotic xanthogranuloma o Systemic capillary leak syndrome o Angioimmunoblastic lymphadenopathy with monoclonal protein o Other

SCENARII CLINICE

Asimptomatic-accidental (majoritatea MGUS/SMM)

Clinic

Laborator

CLINIC

Astenie,fatigabilitate inexplicabile, slabire marcata in greutate, dureri de spate,fracturi pe osteoporoza / leziuni litice osoase, infectii recurente, simptome de uremie, afectare neurologica, cefalee, tulburari vizuale,episoade confuzive, hemoragii,etc.

LABORATOR Anemia inexplicabila HiperCalcemia Insuficienta Renala (acuta/cronica) CRAB

Electroforeza proteinelor serice ( M-spike) VSH accelerat Nivelul Ig (crestere,deficit) Hematii in fisicuri

ELECTROFOREZA PROTEINELOR

SERICE/URINARE

Metoda curenta pentru separarea proteinelor serice utilizata in laboratoarele de biochimie medicala este electroforeza. Se utilizeaza suporturi solide si pH alcalin, la care toate componentele proteice sunt incarcate negativ si migreaza spre polul pozitiv. Pe electroforegrama, dupa colorare, proteinele apar sub forma de benzi carora li se masoara densitatea optica, fiecare banda avand un maxim de absorbtie. Prin electroforeza, in conditiile amintite mai sus, se obtin cinci fractiuni: albumina serica, a1, a2, b, g globuline

3. Unele sisteme de electroforeza pot diferentia zona b in doua benzi distincte b1 si b2 rezultand astfel 6 fractiuni proteice in total.

Albumina, a1 si b apar sub forma unor benzi omogene, bine definite. a2, si g apar ca benzi difuze, iar fractiunea g prezinta in partea sa centrala o zona mai intens colorata2.

Albumina Scaderea albuminei serice (hipoalbuminemie) survine in stari patologice variate si are semnificatii diferite

(malnutritie, malabsorbtie, sindrom nefrotic, neoplazii). Cresteri ale albuminei apar in urma deshidratarilor. In cazuri speciale, in zona de migrare a albuminei se constata o banda suplimentara, datorata unor variatii genetice fara relevanta clinica (aloalbuminemie si bisalbuminemie).

Zona a1 reflecta in special concentratia serica de alfa1-antitripsina, astfel ca reducerea acestei fractiuni se intalneste in deficitul de alfa1-antitripsina asociat cu anumite boli pulmonare (emfizem cu debut precoce) si hepatice (hepatita neonatala). Cresteri se inregistreaza in toate reactiile inflamatorii (reactant de faza acuta). In cazuri rare, obtinerea unei benzi suplimentare largi in aceasta zona poate sugera prezenta alfa-fetoproteinei.

Zona a2 este constituita din 2 componente proteice: alfa2 macroglobulina si haptoglobina. Crestere de a2 apare in infectii acute, reumatism articular acut, arterita, sindrom nefrotic, diabet zaharat,

neoplazii; scaderea acestei fractiuni se poate intalni in pancreatite acute severe, leziuni hepatocelulare, sindroame de coagulare intravasculara diseminata, anemii hemolitice, anemii megaloblastice.

Zona b este alcatuita din 2 benzi distincte: b1 corespunzatoare transferinei si b2 care include fractiunile complementului C3 si C4. Al treilea component al acestei zone este beta-lipoproteina, a carei banda se poate suprapune pe cea a transferinei sau C3 sau poate fi situata in zona beta-gamma.

Nivelul seric de b globuline creste in anemia feripriva si ciroza biliara si scade in boli autoimune aflate in puseu activ (LES), nefroza, afectiuni hepatice, neoplazii, infectii acute si cronice. In unele cazuri de mielom multiplu de tip IgA se poate constata prezenta unui component monoclonal in aceasta zona.

Zona g Gamma-globulinele sunt globulinele cele mai importante. Din aceasta categorie fac parte imunoglobulinele (IgG, IgA, IgM, IgD si IgE). Anomaliile suferite de acestea se traduc fie prin diverse deficite, fie prin hipergamaglobulinemii policlonale sau monoclonale.

Procentul de g globuline scade in agamaglobulinemie, hipogamaglobulinemii si sindroame nefrotice. Hipogamaglobulinemia poate fi congenitala sau dobandita si poate fi usor detectata la electroforeza proteinelor serice atunci cand concentratiile principalelor 3 clase de imunoglobuline sunt scazute (IgG, IgA si IgM). Prezenta hipogamaglobulinemiei la adult impune continuarea investigatiilor in vederea depistarii unei posibile boli limfoproliferative (mielom cu lanturi usoare, leucemie limfatica cronica, limfoame).

Cresterile policlonale de gamaglobuline indica un proces imunologic cronic asociat cu afectiuni hepatice (hepatita cronica activa, ciroza), boli de colagen (LES, poliartrita reumatoida), neoplazii (ex. boala Hodgkin), leucemie mielo-monocitara cronica. In aceste cazuri, hipergamaglobulinemia se datoreaza activarii unui numar mare de clone plasmocitare care elibereaza imunoglobuline. Trebuie mentionat aspectul caracteristic cirozei alcoolice de punte beta-gama, vizualizat pe gel ca o zona intens colorata intre zonele beta si gamma.

Uneori, in zona gamma se pot observa cateva benzi mici, inguste, denumite oligoclonale, intalnite la pacienti cu hepatita, boli ale complexelor imune, sindromul imunodeficientei dobandite, limfomul angioimunoblastic.

Gamapatiile monoclonale includ un numar mare de conditii clinice si biologice asociate de obicei cu afectiuni maligne (mielom multiplu, boala Waldenstrm, amiloidoza, limfoame) dar si cu unele afectiuni benigne sau chiar cu absenta unei modificari patologice (gamapatii monoclonale cu semnificatie nedeterminata). In aceste cazuri, se depisteaza la electroforeza proteinelor un component monoclonal (banda M), rezultat ca urmare a proliferararii unei singure clone plasmocitare. Pe gel, componentele monoclonale apar sub forma unor benzi inguste, net definite, iar dupa scanarea densitometrica, se obtin varfuri (peak-uri) caracteristice, ce pot fi intalnite oriunde intre zonele alfa si gamma, datorita mobilitatii electroforetice variabile, cel mai frecvent insa in zona gamma.

Proteina circulanta monoclonala poate sa fie Ig intacta,doar lant usor,sau,mai rar doar lant greu.

La SPEP apare o banda intensa, ingusta,bine delimitata,cel mai adesea in zona si mai putin frecvent intre si globuline si mai rar in regiunea si 2

In general IgA,IgG si IgM nu se regasesc in fractiunea 2.Aceste protteine compun fractiunea 1, 2 si

Totusi rar IgG din MM pot migra de la fractiunea la 2

M proteina in bandarea 2 este raportata in cateva cazuri de MMIgA

Foarte rar,1%,gamapatia este biclonala sau triclonala ( 2 proteine cu mobilitate diferita continand 2 lanturi grele monoclonale diferite cu lanturile lor usoare/2 lanturi grele din aceeasi clasa si 2 lanturi usoare de acelasi tip)

Imunofixarea electroforezei

Limite si interferente

Variatii fiziologice: in sarcina scade albumina si cresc alfa2, beta- si gamaglobulinele (IgG); valori mai scazute ale gamaglobulinelor pot fi intalnite la varstnici.

Medicamente

Albumina (scaderi): acid valproic, allopurinol, asparaginaza, azatioprina, clorpropamid, cisplatin, contraceptive orale, dapsona, dextran, estrogeni, fenitoin, ibuprofen, izoniazida, nitrofurantoin, prednison (doze mari), sargramostim.

Alfa1-globuline (cresteri): testosteron.

Alfa2-globuline: estrogeni, contraceptive orale, fenitoin (cresteri), asparaginaza (scaderi).

Beta-globuline: estrogeni, contraceptive orale (cresteri); asparaginaza (scaderi).

Gamma-globuline: tratament citostatic sau imunosupresor (scaderi)

Interferente analitice:

-o crestere usoara a largimii benzii de albumina poate fi datorata legarii unor medicamente (penicilina) sau a bilirubinei (pacienti cu icter);

-bisalbuminemia tranzitorie (non-ereditara) poate fi intalnita ca rezultat al unui tratament medicamentos sau unei perturbari metabolice severe (ex. pancreatita)

-vizualizarea este dificila in cazul in care banda monoclonala se suprapune peste o banda normala (ex. banda monoclonala in zona beta1 va migra in aceeasi pozitie ca si transferina)

Rezultate fals pozitive

Benzi monoclonale false pot fi date de: hemoglobina libera, in cazul unui ser hemolizat sau a unei hemolize intravasculare (banda in zona alfa2 beta); proteina C reactiva in cantitate mare; lizozim crescut, fibrinogen ( dac se adaug trombin i se repet electroforeza, bandarea dispare) (la pacientii tratati cu anticoagulante; in coagulopatii, daca sangele a fost centrifugat inainte de a coagula complet); alfa-fetoproteina in concentratii mari, seruri vechi.

Bandare n a complexului Hb-haptoglobin.

Bandare n zona a transferinei n concentraie mare n anemia cu deficien de fier.

Bandri n i n sindromul nefrotic. Bandri n a creterilor nespecifice a reactanilor de faz acut sau a hiperlipoproteinemiei. Rezultate fals negative Valori normale ale proteinemiei totale, electroforezei i ale imunoglobulinelor n boala lanurilor grele , datorit polimerizrii sau a coninutului glucidic n boala lanurilor grele apar bandri late, heterogene. n boala lanurilor grele apare rar bandare Proteina monoclonal apare ca un model policlonal cnd : - complexeaz cu alte componente plasmatice; - exist polimeri de IgA, agregate de IgG, dimeri i pentameri de IgM. Unele mieloame IgD cu protein monoclonal foarte mic

SPEP este utila ca procedura de screening pentru proteina M,dar cu doua neajunsuri:

Nu e la fel de senzitiva cand M proteina e in cantitate redusa.Poate scapa sau aspectul aparent monoclonal sa fie o crestere policlonala a Ig sau alta proteina

Daca proteina monoclonala e prezenta,clasa Ig cu lant greu si usor nu poate fi determinata prin SPEP

Deci confirmarea prezentei M-proteinei si determinarea tipului ei impune IFE

Senzitivitate :

SPEP 500-2000 mg/L

sIFE 150-500 mg/L ( de 10X mai senzitiva)

sFLC

Urine Studies Patients with monoclonal proteins in the

serum are also likely to have monoclonal proteins in the urine. Although both heavy and light chains may be excreted, only light chains are common in the urine. Traditionally, the excretion of light chains in the urine has been referred to as Bence Jones proteinuria. If patients have measurable monoclonal Ig (usually 10 g/L) in the serum or if MM or AL is suspected, urine should be collected for determining protein excretion. A timed 24-hour collection is best. For patients in whom this is done for the first time, immunofixation is also recommended to characterize fully the monoclonal protein present. Immunofixation is also recommended if no monoclonal protein is detected with UPEP.

Generally, the amount of monoclonal light chain in the urine reflects the tumor mass of the patient. However, the presence of Bence Jones proteinuria alone does not necessarily indicate a diagnosis of MM, as it also occurs in up to 30% of patients with MGUS. Patients with a pattern of nonselective proteinuria (i.e., albumin predominance) are more likely to have AL with kidney involvement

ELECTROFOREZA

PROTEINELOR

SERICE/URINARE CU

IMUNOFIXARE

rezultate

Principiul metodei se bazeaza pe vizualizarea pe gel a benzilor corespunzatoare proteinelor specifice, prin formarea complexului antigen-anticorp, dupa separarea fractiilor prin electroforeza.

Stripurile de IFE sunt din gel agar si au sase picioruse: primul este alocat proteinelor totale care se separa in urma migrarii electroforetice, celelalte sunt tratate cu antiseruri care se leaga specific de imunoglobulinele umane IgG, IgA, IgM lanturi grele, si k, l lanturi usoare2.

Valori de referinta

Probele de ser/ urina normale nu contin componenta monoclonala.

Un component monoclonal produce pe gel o banda distincta ingusta tipic unei gamapatii monoclonale in timp ce imunoglobulinele policlonale formeaza o zona difuza de precipitare cu antiserurile specifice.

In cazul gamapatiilor oligoclonale se obtin cel putin trei benzi inguste (o banda discreta corespunzatoare unui lant greu si doua benzi corespunzatoare ambelor tipuri de lanturi usoare)

Se compara locatia benzilor imunofixate cu banda de referinta de pe piciorusul corespunzator proteinelor totale, putand fi identificata proteina specifica.

Interpretarea rezultatelor

Prezenta unei proteine monoclonale in ser sau urina sugereaza de obicei un proces malign, desi componente monoclonale pot sa apara si in diverse conditii benigne sau chiar in absenta unei modificari patologice ( gamapatie monoclonala cu semnificatie nedeterminata, care necesita monitorizare periodica pentru a verifica stabilitatea componentului monoclonal ).

Imunofixarea identific:

Clonalitatea (tipul) proteinelor monoclonale reale.

Tipeaz proteina monoclonal nedectat pe electroforez.

Tipeaz gamapatiile bi- sau triclonale care prezint doar un pick, celelalte fiind omise.

Difereniaz gamapatiile monoclonale de cele policlonale.

LANTURILE USOARE LIBERE SERICE

Masurarea lanturilor usoare libere si din ser si raportul / FLC

VN lant =3,3-19,4mg/l lant =5,7-26,3mg/l / ratio=0,25-1,6

FLC /1,65=GM

La persoanele sanatoase, majoritatea lanturilor usoare din ser exista sub forma legata. Cu toate acestea, un nivel plasmatic redus de lanturi usoare libere poate fi detectat in serul persoanelor normale din cauza supraproductiei si secretiei de lanturi usoare de la nivelul plasmocitelor. In ser, lantul usor liber kappa exista in principal ca monomer (greutate moleculara de 22.5 kDa), iar lantul usor liber lambda ca dimer legat covalent, cu o greutate moleculara de aproximativ 45 kDa. Acest lucru va conduce la o rata de filtrare glomerulara diferentiata pentru formele libere k si si poate explica valoarea raportului : de 0.625 in ser in comparatie cu raportul formelor legate care este de 2.0

Lanturile usoare sunt, de obicei, filtrate la nivelul glomerulilor renali si apoi reabsorbite in tubii proximali, astfel incat concentratia urinara este foarte mica sau nedetectabila. Productia unor cantitati mari de lanturi usoare monoclonale poate depasi insa capacitatea de reabsorbtie a rinichilor si acestea pot fi cuantificate cu usurinta in urina. Evidentierea lanturilor usoare monoclonale urinare (proteinurie Bence Jones) a fost folosita ca marker de diagnostic pentru mielomul multiplu inca din 1847, cand a fost descris de Dr. H. Bence Jones.

Detectarea gamapatiilor monoclonale sau a discraziilor plasmocitelor implica, de obicei, electroforeza proteinelor serice si imunoelectroforeza atat in ser cat si in urina. Cu toate acestea, bolile monoclonale cu lanturi usoare (LCMM, AL, LCDD) si NSMM nu au de cele mai multe ori proteine serice monoclonale in concentratie suficient de mare pentru a fi detectate si cuantificate de electroforeza. De aceea a fost descrisa o metoda imunonefelometrica specifica pentru lanturile usoare libere, care nu identifica si formele legate de lanturile grele. Acest test este mai sensibil decat electroforeza pentru detectarea lanturilor usoare libere monoclonale. La unii pacienti cu NSMM, AL sau LCDD testul ofera o identificare pozitiva a unui lant usor monoclonal in ser atunci cand IFE este negativa. In plus, cuantificarea lanturilor usoare libere a fost corelata cu activitatea bolii la pacientii cu NSMM si AL.

Studiile au demonstrat ca determinarea in ser a lanturilor usoare libere ofera un management mai bun al pacientilor in comparatie cu alte teste, astfel:

prezinta o sensibilitate superioara in diagnosticul gamapatiilor monoclonale, in special al bolilor cu lanturi usoare monoclonale (amiloidoza primara, LCCD);

ofera o evaluare a riscului de progresie a MGUS catre MM; impreuna cu tipul si marimea proteinei monoclonale M permite stratificarea pacientilor in functie de riscul scazut sau crescut; pacientii cu un raport k: anormal prezinta un risc de progresie catre mielom de 2.5 ori mai mare;

permite monitorizarea evolutiei bolii la pacientii al caror component monoclonal nu poate fi masurat electroforetic reducand astfel numarul procedurilor invazive (biopsii seriate de maduva osoasa);

Masurarea periodica a sFLC in monitorizarea pacientilor poate indica la concentratii crescute posibila afectare renala si riscul de IR

Monitorizarea nivelului sFLC monoclonale important ca marker timpuriu de raspuns la tratament (timp de injumatatire mai redus comparativ cu Ig intacta)

In evolutie poate sa apara schimbarea PM produse ( light chain escape)

prezinta sensibilitate superioara in comparatie cu testele urinare.

UPE SI uIFE sunt tehnici mai senzitive decat tehnicile electroforetice serice in detectarea FLC monoclonale ( sunt detectate concentratii de cel putin 20mg/L in urina;40-50 mg/L) In ciuda plusului de senzitivitate ca aplicatie practica UPE si uIFE au limite importante:

1.nivelul FLC trebuie sa creasca semnificativinainte ca mecanismele de resorbtie a tubilor proximali sa fie depasite si FLC sa apara in urina (nivelul mediu de sFLC necesar aparitiei proteinuriei BJ aste de 113mg/L si 278 mg/L pentru K respectiv ).Deci nivele reduse de sFLC monoclonale pot sa nu fie detectate in urina si deci PBJ nu este o reflectie directa a ratei de productie mFLC

2.Ca practica clinica este importanta intarzierea asociata cu obtinerea unui rezultat pozitiv la PBJ : detectare timpuriedg prompttratament instituit mai rapid evolutie clinica imbunatatita

3.Interpretarea subiectiva a rezultatelor electroforetice in special la nivele scazute

Ghidurile internationale recomanda ca sFLC sa inlocuiasca electroforeza urinara in dg GM !

Interpretarea rezultatelor Daca lanturile usoare si in ser si raportul : sunt normale, iar electroforeza nu indica component

monoclonal, diagnosticul de gamapatie monoclonala este exclus cu mare probabilitate. Modificari ale raportului k: sustin diagnosticul de gamapatie monoclonala, dar este nevoie de o biopsie

tisulara pentru confirmarea diagnosticului. Valori crescute aflate la limita superioara a intervalului de referinta pot indica o insuficienta renala si pot

necesita teste corespunzatoare functiei renale. Concentratii scazute de lanturi usoare de tip , sau ambele indica deprecierea functiei maduvei osoase. Valori crescute ale nivelului de lanturi usoare de tip sau , cu raport k: normal pot fi din cauzate de: insuficienta renala; supraproductie de lanturi usoare policlonale in conditii inflamatorii; gamapatii de diferite tipuri. Concentratii serice mari atat de lanturi usoare de tip cat si cu un raport : anormal sunt determinate de

o combinatie de gamapatie monoclonala si insuficienta renala2. Evaluarea cantitativa a lanturilor usoare monoclonale este utila pentru monitorizarea evolutiei bolii.

Modificari in cuantificarea lanturilor usoare libere reflecta schimbari in marimea populatiei monoclonale de plasmocite. Orice modificare mai mare de 25% sau modificari in aceeasi directie la testari multiple sunt semnificative pentru evolutia bolii.

Prezenta unei proteine monoclonale in ser sau urina sugereaza de obicei un proces malign, desi componente monoclonale pot sa apara si in diverse conditii benigne sau chiar in absenta unei modificari patologice (gamapatie monoclonala cu semnificatie nedeterminata, care necesita monitorizare periodica pentru a verifica stabilitatea componentului monoclonal)2;6.

In mielomul multiplu, 99% din pacienti prezinta o proteina monoclonala in ser sau urina. Boala Waldenstrm se caracterizeaza prin prezenta obligatorie in ser a unei proteine monoclonale de tip

IgM. La aproximativ 75% din pacientii cu mielom multiplu sau boala Waldenstrm se depisteaza in urina un lant

usor monoclonal (proteina Bence-Jones). In urina pacientilor cu mielom multiplu sau amiloidoza se pot gasi atat lanturi usoare libere cat si

fragmente de lanturi grele. Un nivel ridicat de lanturi usoare libere policlonale se intalneste in bolile autoimune, cum ar fi lupusul

eritematos sistemic

Limite si interferente Concentratii crescute de lanturi usoare kappa sau lambda pot aparea ca urmare a

hipergamaglobulinemiei policlonale sau a clearance-ului renal insuficient. Lipemia moderata sau marcata poate interfera cu capacitatea de a efectua acest test

In anumite conditii benigne (dereglari imune si disfunctii renale) nivelul SFLC poate fi anormal,dar numai in afectiunile monoclonale ale plasmocitelor SFLC ratio e anormal

Masurarea SFLC este indicata in special in: *monitorizarea pacientului cu AL amiloidoza *mielom oligosecretor/nesecretor *mielom cu IR in care proteina BJ nu se poate determina *MM cu lanturi usoare *LCDD *WM Peste 2/3 din pacientii considerati anterior nonsecretori au avut proteina detectabila la

masurarea SFLC Nu toti pacientii cu GM au / ratio anormal; numai 1/3 din pacientii cu MGUS au,si

acestia sunt cu riscul cel mai mare de progresie spre malignitate. / ratio e normala la pac. cu MM cu imunoglobulina intreaga(5%-10%) / ratio anormal fara alta evidenta de PM MM cu lanturi usoare amiloidoza primara MGUS lant usoare LCDD

/ ratio anormal in % variabil la pacienti cu LLC sau Limfom mlg.

SFLC ratio utilizat ca factor de prognostic independent in MGUS,SMM si MM

Ca si criterii de raspuns la tratament se indica utilizarea diferentei dintre valorile lanturilor usoare implicate tumoral si neimplicate

raspuns complet stringent serum FLC ratio normal

boala masurabila serum FLC ratio anormal si lanturi usoare 100mg/l

raspuns partial 50% descrestere in diferenta dintre nivelul FLC implicate si neimplicate

boala progresiva cresterea cu25% fata de nivelul de baza a diferentei dintre nivelul FLC implicate si neimplicate si cresterea absoluta 100 mg/l

Utilizarea SPEP si sFLC ca metode de screening in dg initial sunt eficiente,iar examinarile urinare si sIFE pot fi cerute mai selectiv

In AL amiloidoza si LCDD determinarea sFLc se recomanda ca test aditional

intr-o IRA inexplicabila ghidurile recomanda ca prima prioritate determinarea FLC monoclonale fie prin sFLC fie prin uIFE,dar avand in vedere limitele analizelor urinare descrise,ramane de prima intentie sFLC; nivelul de 500 mg/L este considerat cutoff pentru considerarea tubulopatiei mielomatoase ca patologie probabila

Serum PEL Serum IFE Urine PEL/ IFE

MM

WM

SMM

MGUS

Plasmocytoma

POEMS

AL

LCDD

Serum FLC

Leucocitele : VN / leucopenie 1/3 din cazuri/limfocitoza relativa este obisnuit prezenta /uneori eozinofilie/tablou leucoeritroblastic poate fi prezent/in rare cazuri in stadiile terminale plasmablastii ci celulele plasmocitare pot reprezenta si 50% din leucocitele sg periferic

Trombocitopenie/afectarea functiei trombocitare

Dozarea imunoglobulinelor normale imunopareza

Albumina hipoalbuminemia este corelata cu prognostic prost

Inhibarea factorilor de coagulare

Cresterea fbg si F VIIItendinta la tromboze (scurtarea factorilor de coagulare)

LDH masura a agresiunii tumorale; crescut in mielomul plasmablastic

Proteina C reactiva surogat al IL6 ,corelata agresivitatea tumorala

Acid uric poate fi crescut IR

Fosfatul

Fosfataza alcalina

Ex sumar de urina proteinuria

hipervascozitate

Este prezenta in momentul diagnosticului la doua treimi din pacienti

Hg100mm/h) la >90% din cazuri

Hematii in fisicuri la concentratii crescute serice de Ig,cu colorarea albastruie a fundalului datorita cresterii cantitatii de proteine

Mecanism :

infiltrarea mo si inlocuirea celulelor normale, cu insuficienta medulara

Corelare cu % celulelor mielomatoase in faza S,sugerand ca mediul citokinelor mo permisiv pentru proliferarea celulelor mielomatoase,nu este favorabil eritropoiezei eficiente

Citokinele (TNF, IL-1) inhiba eritropoieza

Apoptoza eritrocitara este crescuta

Deficienta de eritropoetina datorata insuficientei renale

Hemoliza (AHAI cu atc la cald/rece)

Deficit de fier in HD

In evolutia bolii aproape toti pacientii dezvolta anemie

--EPO ANEMIA

ERITROPOIEZA

HEMODILUTIE HEMOLIZA AIH

Hematii in fisicuri

este o proteina cu masa moleculara de 11,8 kDa, ce constituie lantul usor al antigenelor complexului major de histocompatibilitate (HLA) clasa I, fiind, prin urmare, prezenta in membrana tuturor celulelor nucleate. La persoanele sanatoase, beta 2 microglobulina este sintetizata la o rata relativ constanta in timpul proceselor de regenerare celulara, principala sursa de producere fiind limfocitul. Rinichiul reprezinta calea esentiala de eliminarea a 2-M, la acest nivel avand loc filtrarea glomerulara si reabsorbtia tubulara. Timpul de injumatatire la persoanele sanatoase este de 40 minute

Deoarece limfocitul este principala sursa de sinteza, toate afectiunile caracterizate prin proliferare limfocitara, cum ar fi: infectiile virale, bolile imune, mielomul multiplu, leucemiile limfocitare cronice, limfoamele Hodgkin si non Hodgkin sunt asociate cu cresteri ale nivelului plasmatic de 2-M. In afectiunile ce asociaza o activare exagerata a raspunsului imun celular ca bolile autoimune, mononucleoza infectioasa, episoadele de reject de transplant se inregistreaza, de asemenea, valori ridicate ale 2-M.

Beta 2 microglobulina (2-M)

Concentratia plasmatica a 2-M poate creste in infectiile acute sau reactivate cu citomegalovirus, ca urmare a activarii limfocitelor T supresoare sau citotoxice.

Pacientii cu SIDA, in special cei cu infectii oportuniste, prezinta o valoare ridicata a 2-M in ser.

in mielomul multiplu 2-M este valoros factor prognostic disponibil de rutina, fiind inclus in sistemul international de stadializare a acestei afectiuni.

SISTEMUL DE STADIALIZARE INTERNATIONAL ISS

se bazeaza pe valoarea serica a 2 microglobulinei si albuminei,indiferent de varsta, origine,tratament standard sau transplant de m.o.

std I 2 microglobulina

Hipercalcemia apare la 18 to 30% din pacienti. Aproximativ 13% au concentratii >11 mg/dl. Rata hipercalcemiei la prezentare a descrescut in ultimele decade , posibil datorita diagnosticarii timpurii a pacientilor

Simptomatologie: fatigabilitate, constipatie, dureri abdominale, greturi, anorexie sau confuzie, tulburari de comportament,HTA ,etc. Calciu poate precipita in rinichi si sa agraveze insuficienta renala Phosphatul anorganic e rar decreascut, exceptand cazurile de syndrome Fanconi dobandit

Mecanism:

Intensificarea resorbtiei osoase

IR

PLASMOCITE

Corpusculi Russell

MM

Celule Flame cu citoplasma colorata in rosu stralucitor si contine cantitati crescute de glicogen sau depozite intracelulare de materie amorfa

PM

IgG/ IgA nonIgM

IgM

Light chain

Malign

MM

WM IgM MM

Light Chain MM

Premalignitate cu risc scazut

Premalignitate cu risc crescut

Non IgM

MGUS

IgM MGUS

Light Chain MGUS

Smoldering MM

Smoldering WM

Idiopathic Bence Jones proteinuria