Drogen als bedenkliche Rezeptursubstanzen bzw. problematische Arzneimittel

Vortrag im Rahmen des Seminars „biogene Arzneistoffe“

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Bedenkliche Rezepturarzneimittel

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Das Arzneimittelgesetz verbietet es, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder am Menschen anzuwenden (AMG Paragraf 5 Absatz 1)

Bedenklichkeit ist gegeben, wenn der begründete Verdacht besteht, dass nach bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen auftreten können, die über ein vertretbares Maß hinausgehen

Apotheker/innen sind dazu verpflichtet die Abgabe dieser Arzneimittel zu verweigern!

Gerade in der Rezeptur entsteht häufig Unsicherheit bei der Beurteilung des herzustellenden Arzneimittels

Einschätzung von bedenklichen Rezepturarzneimitteln

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Hilfestellung: AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln

Am Ende ist aber der Apotheker/die Apothekerin selbst verantwortlich: eigene Plausibilitätsprüfung individuelle Nutzen-Risiko-

Abschätzung für den Patienten

Drogen als bedenkliche Rezeptursubstanzen

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Im DAC wird eine Liste mit aktuellen als bedenklich eingestuften Rezepturbestandteilen geführt

Auch mit problematischen Drogen in der Rezeptur Kriterien für diese Einstufung: Eine maßgebliche Zulassungsbehörde hat die

Droge/Zubereitung als bedenklich eingestuft Die Zulassung entsprechender Fertigarzneimittel wurde

widerrufen oder als bedenklich eingestuft Nach dem aktuellen Stand der Erkenntnisse ist die Anwendung

auf Grund von Risiken bedenklich bzw. nicht vertretbar

Bedenkliche Drogen als Rezepturbestandteil

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Arnikablüten zum Einnehmen (<D4) Schöllkraut Immergrünkraut (<D2) Rauschpfeffer (Kava-Kava) Verschiedene Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen Aristolochiasäure haltige Drogen (<D10) Jaborandiblätter (<D3) Bittermandelwasser Und einige andere im Überblick

Arnica montana L.

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Arnikablüten

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Stammpflanze: Arnica montana (Echte Arnika, Bergwohlverleih)

Familie: Asteraceae

Droge: Arnicae flos Getrocknete Blütenkörbchen

Habitus: 60 cm hohe Staude, grundständige, gegenständige Blätter, gelbe Röhren- und Zungenblüten, Pappus in der Blütendroge

Mikroskopisch: Zwillingshaare

Vorkommen: Bergregion in Süd- und Mitteleuropa

Hauptwirkstoffe (Sesquiterpene): Helenalin- und Dihydrohelenalin-Ester

Entzündungshemmend, antiseptisch

Anwendung

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Einsatz: nur äußerlich an stumpfen Wunden, wie Prellungen, Quetschungen… + bei Entzündungen der

Haut und Schleimhäute, rheumatische Beschwerden

Anwendung als wässriger Auszug oder als Salbe, Gele …

Äußerliche Anwendung: Gefahr der Sensibilisierung (Allergie)

Arnikablüten zum Einnehmen (ausgenommen Homöopathika ab D4)

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Risiko: Dyspnoe, Tachykardie und Kollaps, Gastroenteritis, Cardiotoxizität

Akute Toxizität: Todesfälle nach Einnahme von 70 g Arnika-Tinktur Helenaline: Gewünschter Effekt

Hemmung des NFƙB- Signaltransduktion und so verminderte proinflammatorische Faktor-Bildung

Unerwünschter Effekt Cyclopentenon-Ring und exocyclische Doppelbindung Reaktive Struktur die systemisch in höheren Dosen Schäden verursacht

Chelidonium majus L.

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Schöllkraut

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Stammpflanze Chelidonium majus L.

Familie: Papaveraceae

Droge: Chelidonii herba (auch Chelidonii radix) Getrocknete, ganze oder

geschnittene oberirdische Teile

Habitus: Bis 1 m hoch, ausdauernde Ruderalpflanze , gelber Milchsaft in gegliederten Milchröhren, Schote

Vorkommen: Europa sowie Mittel- und Nordasien

Mindestgehalt an Alkaloiden: 0,6 % (berechnet als Chelidonin)

Hauptwirkstoffe (Alkaloide): Benzylisochinolinderivate: Berberin, Coptisin, Chelidonin

Chelidonin

Anwendung

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Bei Leberfunktionsstörungen

Zusammensetzung: 10 g Tropfen enthalten: Carduus marianus Urtinktur 5,04 g

Chelidonium D3 2,42 g

Taraxacum D3 2,54 g

Sonstige Bestandteile: Enthält 57 Vol.-% Alkohol.

Dosierung : 1-3x täglich 5-10 Tropfen

Unerwünschte Wirkungen: Anstieg der Transaminasen, Bilirubins bis hin zu einer arzneimittelbedingten Gelbsucht (medikamentös-toxische Hepatitis)

CAVE: Wenn Tageshöchstdosis von > 2,5 mg Gesamtalkaloiden (ber. als Chelidonin) Hepatotoxizität

Vinca minor

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Gemeines Immergrün

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Stammpflanze: Vinca minor Familie: Apocynaceae

Droge: Vinca minoris herba

Habitus: Halbstrauch, bis 60 cm, Laubblätter ledrig, immergrün, oberseits glänzend. Die mit Vinca minor nahe verwandte Vinca major besitzt größere Blätter und Blüten.

Vorkommen: Europa, Kaukasusländer, Iran

Hauptwirkstoffe: Indolalkaloide (Vincamin)

blutdrucksenkend, beruhigend und fördert die Gehirndurchblutung

Vincamin

Anwendung

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Anwendungsgebiete: nässendes Ekzem, Schleimhautblutung und Gerinnungsstörungen

Verwendet werden die frischen, oberirdischen Teile blühender Pflanzen mit anhängenden, faserigen Wurzeln

Immergrünkraut (Vinca minoris herba) ausgenommen Homöopathika ab D2

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Risiko: Verdacht auf Blutbildschäden bei nicht belegter Wirksamkeit

Bewertung von Vinca-Kraut: Früher: bei Durchblutungsstörungen(insb. des Gehirns), Gedächtnisschwäche und

zur Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit Verwendung des Krautes als Heil- oder Arzneipflanze ist jedoch nicht vertretbar

Wirksamkeit ist nicht genügend belegt ausreichende Plasmaspiegel an Vincamin werden nicht erreicht

Im Tierversuch: Leukozytopenien, Lymphozytopenien, Erniedrigung des Globulingehaltes im Blut beobachtet Begleitstoffe des Vincamins

Vertriebsverbot, außer: Vincamin-Fertigpräparate und homöopathische Präparate

Vom BfArM negativ beurteilt

Kava-Kava

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Stammpflanze: Piper methysticum G.FORST.

Familie: Piperaceae (Pfeffergewächse)

Droge: Piperis methystici rhizoma getrocknetes Rhizom des

Rauschpfeffers Vorkommen: Pazifische

Inseln (Neu-Guinea) Habitus: immergrüner

Strauch, bis zu 3m Wuchshöhe, Blattgröße bis zu 20cm

Kava – Kava

Kava – Kava -Inhaltsstoffe

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Gemischte Polyketide Kava-Lactone u. Kavapyrone: Enolidtyp (Struktur 1-4) Dienolidtyp (Struktur 5-6)

Chalkone

Flavanone

Zimtsäurederivate

Sigmasterol

Stärke

1.Kavain 2.Dihydrokavain

3.Methysticin 4.Dihydromethysticin

5.Yangonin 6.Desmethoxyangonin

Kava-Kava

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Kava-Getränk Kultiviert zur Gewinnung von Zubereitungen anlässlich für rituelle Zwecke (Zeremonialgetränk) und in der Medizin im westpazifischen Raum

Wirkungen (ähnlich den Benzodiazepinen): Anxiolytisch Muskelrelaxierend Antikonvulsiv

Wirkmechanismus (in Diskussion): GABAA-Rezeptor (Neurotransmitter-Level)

Indikation Angststörungen Spannungs- und Unruhezustände

Pharmazeutische Anwendung: als pflanzliche Anxiolytika früher lange Zeit ein Bestandteil von FAM Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen bei langfristiger Anwendung von

relativ hohen Dosen führten zum Verbot Kava-haltiger Arzneimittel Ausnahmen: Homöopathika ab D4

Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen

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Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen

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ca. 300 Pyrrolizidin-Alkaloide in ca. 6000 Arten enthalten Verbreitungsschwerpunkt: Asteraceae, Boraginaceae, Fabaceae

Senecionin

Tussilagin

Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen

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Die Mehrzahl der Verbindungen sind Diester und 1,2-ungesättigt Hydroxypyrrolizidinkomponente = Necine [Biosynthese aus L-

Arginin] Säurekomponente des Esteralkaloids = Necinsäure [Biosynthese

aus verzweigten Aminosäuren] Häufig: Necindiol bildet mit einer Necindicarbonsäure einen

Diester mit einer Ringgröße von ca. 11 - 14 C-Atomen (z.B. Senecionin im Pestwurzwurzelstock)

Ausnahmen: Fehlen der OH-Gruppe an C7 und Fehlen der Doppelbindung C1-C2 (z.B. Tussilagin in Huflattichblätter)

Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen

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Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide: Umwandlung in der Leber zu hochaktiven Alkylanzien Einfache/Zweifache Substitutionsreaktion mit OH, SH, NH2-Gruppen von

Proteinen o. Nukleinsäuren Irreversible Vernetzung der DNA-Doppelstränge Folge: Prozess der Mitose wird gehemmt Endothel- und

Leberparenchymzellen gehen zugrunde Leberschaden

Chronische Vergiftung: Nach Latenzzeit von Wochen o. Monate:

Appetitlosigkeit / Nausea / Abmagerung / Diarrhöe / Schwäche / Aszites / Ödeme

Starke Leberveränderungen bis zur Leberzirrhose Tod tritt oft erst nach Jahren ein [Problem des Rückschlusses der Ursache

der Lebererkrankung ]

Huflattich

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Stammpflanze: Tussilago farfara L.

Familie: Asteraceae

Droge: Huflattichblätter

Inhaltsstoffe: Schleimstoffe, in Spuren

Pyrrolidinalkaloide

Indikation: Atemwegserkrankung

Hinweis: Eine Verwendung von selbst gesammelten Huflattichblättern ist abzuraten.

Weitere Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen

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Beinwellkraut und –wurzel Stammpflanze: Symphytum officinale L. Familie: Boraginaceae Indikation: Gelenk- und Rückenschmerzen Prellungen, Quetschungen Hinweis: (1) Nur zugelassene FAM anwenden, die nahezu Alkaloid-freie Drogenextrakte enthalten. (2) Nicht auf die verletzte Haut auftragen! Pestwurzblätter Stammpflanze: Petasites hybridus (L.) GAERTN. Familie: Asteraceae Indikation: Harnwegserkrankungen, Kopfschmerz Hinweis: Nur FAM einsetzten, die Pyrrolizidinalkaloid-freie Extrakte enthalten!

Weitere Drogen

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Aristolochiasäure-haltige Drogen

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Familie: Aristolochiaceae Gattung: Aristolochia, Asarum

Ursache für Vergiftungen: Verwechslung von Stephania tetranda (Menispermaceae) Akebia quinata (Lardizabalaceae) Clematis armandii (Ranunculaceae) mit Aristolochia-Arten

Toxische Bedeutung: Aristolochiasäuren Redution der Nitrogruppe zur Aminogruppe Lactambildung intermediär auftretendes N-Acylnitronium-Ion bildet Addukte mit

der DNA Cancerogenes Risiko

O

OH

ON

+

O-

O

O

R1 R

2

O

OH

NH2O

O

R1 R

2

O

O

R2

R1

NH

O

Aristolochiasäure I R1 = OCH3 R2 = H Aristolochiasäure II R1 = R2 = H Aristolochiasäure III R1 = H R2 = OCH3

Aristolochiasäure-haltige Drogen

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Bittermandelwasser (Aqua Amydalarum amararum)

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Stammpflanze: Amygdalus communis var. amara Familie: Rosaceae Inhaltstoffe: Amygdalin, Mandelonitril

Toxische Bedeutung: Blausäure-Bildung durch enzymatischen Abbau

Blausäurevergiftung: Blockade der Cytochromoxidase durch Komplexbildung des Fe3+-Zentralatoms in der

Atmungskette der Mitochondrien Blockade der Atmungskette

Symptome: Krämpfe, Erbrechen, Bewusstlosigkeit, Bittermandelgeruch der Ausatemluft

Antidot: 4-Dimethylaminophenol →Umwandlung Hämoglobin in Methämoglobin →Bindung von

Cyanidionen mit höherer Affinität Natriumthiosulfat → Förderung der körpereigenen Entgiftung zu Rhodanid Hydroxycobalamin →Bindung von Cyanidionen mit hoher Affinität ►Ausscheidung von

Cyanocobalamin über Niere

Jaborandiblätter <D3

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Stammpflanze: Pilocarpus pennatifolius, Pilocarpus jaborandi und andere Pilocarpus-Arten

Familie: Rutaceae Inhaltstoffe: Hauptalkaloid Pilocarpin Pilocarpidin, Pilosin Wirkung: parasympathomimetisch, Verwendung: Pilocarpin als Reinsubstanz in

Fertigarzneimitteln zur Glaukombehandlung Überdosierung: LD = 60mg (Erwachsene), besonders

gefährdet sind Herz- und Gefäßkranke Symptome einer Vergiftung: starke Speichel- und

Schweißsekretion, Miosis, Koliken, Bronchiospasmus, Bradikardie, Blutdruckabfall, Kollaps, bis zum Herzstillstand

heute teilweise durch α2-Agonisten (z.B. Clonidin) ersetzt

Weitere Drogen im Überblick

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Bärenklau • Heracleum, Apiaceae • Furanocumarine (Cumarinderivate mit am Benzenring anneliertem Furanring) • Einlagerung in die DANN-Doppelhelix tierischer Zellen und unter Einwirkung von UV-

Strahlen kovalente Bindung am Pyrimidinbasen

Sadebaum • Juniperus sabinae, Cupressaceae • Ätherisches Öl (Monoterpene) toxisch: nierenschädigend (Hämaturie) und allg. organtoxisch • Früher angewendet als Abtreibungsmittel

Echte Färberröte • Rubia tinctorum, Rubiaceae (Rubia = rot, Wurzel färben intensiv rot) • Enthält Anthracenderivate; diese bilden mit Ca2+ wasserlösliche Komplexe und wurden zur

Rezidivprophylaxe bei Harnstein eingesetzt • Inhaltsstoffe möglicherweise genotoxisch, deshalb keine Anwendung mehr

Reinfarnkraut,-blühte und –öl • Tanacetum vulgare, Asteraceae • Chemotaxonomisches Merkmal der Asteraceae: Sesquiterpenlactone (vgl. Arnika) • Wirkt allergisierend aufgrund der Sesquiterpene (Kontaktallergene)

Quellen

33

http://www.heilkraeuter.de/lexikon/gross/huflattich-gr-03.jpg http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Kava http://www.uni-

graz.at/pharmazie/phgwww/script_4/BioASII_Teil_8.pdf http://www.imago-natura.de/data/picture/detail/745.jpg http://i.onmeda.de/gesund/beinwell_wurzel.jpg http://www.giftpflanzen.com/Copyright_giftpflanzen.com/tussilagin.gif http://www.naturepacific.com/contents/media/kava-

piper_methysticum1.jpg http://equapio.com/de/gesundheit/kava-kava-heilpflanze-ein-

natuerliches-beruhigungsmittel/ http://de.wikipedia.org/wiki/Kavain http://flexikon.doccheck.com/de/Bittermandel (Bild) http://www.hofapotheke-augsburg.de/jaborandiblaetter-folia-

jaborandi/apotheke-augsburg bild teedroge http://de.wikipedia.org/wiki/Paraguay-Jaborandi

Quellen II

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Kleines Arzneipflanzenlexikon (Universität Greifswald) (29.06.14) http://pharm1.pharmazie.uni-greifswald.de/systematik/1_ti_reg/schstart.htm

http://www.medizinalpflanzen.de/systematik/6_droge/chelid-h.htm (30.06.2014) http://www.hevert.com/market-de/de/arzneimittel/arzneimittel_von_a-

z/produkt/hepar_hevert_lebertropfen (30.06.2014) http://www.awl.ch/heilpflanzen/vinca_minor/immergruen.htm (30.06.2014) http://www.pharmazie.uni-

frankfurt.de/Neuer_Senckenbergischer_Arzneipflanzengarten/Reinstoffe/Vinca.html (30.06.2014)

Biogene Arzneimittel – Lehrbuch der Pharmazeutischen Biologie; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 7.Auflage 2012; Teuscher, Melzig, Lindequist

Arzneidrogen 322 Karteikarten; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2014 ; Melzig, Kummer

DAC (Stand 06.2014) Skript zur Ringvorlesung, SS 2014, Prof. Dr. Melzig Skript zur Ringvorlesung, SS 2014, Prof. Dr. Kolodziej