Durch Blutprodukte übertragbare Erkrankungen• Infektionen

– Viren: HIV, HCV, HBV, CMV, Parvovirus B19, HAV, HTLV I………

– Bakterien: Bakteriämie, Toxine– Unklar z.B. vCJD Erreger

• Immunologische Unverträglichkeit– Akute hämolytische Transfusionsreaktion– Verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion– Febrile Transfusionsreaktionen– TRALI, PTP, TaGvHD, ……

• Physikalisch-chemische Komplikationen– Volumenüberladung– Kalium– Weichmacher– Luftembolie

Viren versus Bakterien

• Viren vermehren sich nicht in der Blutkonserve

• Kleine bis kleinste Mengen können aber infektiös sein__________________________________________

• Bakterien vermehren sich in der Blutkonserve

• Bakterien sind erst in größeren Mengen krankmachend

Transfusions assoziierte Infektionen -Bakterien

• Staphylococcus epidermidis, S aureus, Corynebacterium spp., Propionibacterium spp., Streptococcus spp.vermieden durch predonation sampling

• Yersinia spp., Serratia spp., other Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

• Treponema pallidum• Borrelia burgdorferi

• Rickettsia, Ehrlichia, Anaplasma, Coxiella, • Francisella

• Mycobacterium tuberculosis• Brucella abortus

Transfusionsreaktionen - Bakterienbestandteile

Einteilung humanpathogener Viren

• Wirtsspezifität: nur Mensch; Mensch und Tier; Mensch, Tier und Vektor

• Organotropismus: z.B. chronisch persistierende Hepatitis (HBV,HCV)

• Vorhandene Impfung wie Hepatitis B , Polio…

Einteilung humanpathogener Viren

Infektionen durch Blutprodukte: Viren

• Das Infektionsrisiko setzt sich zusammen aus:

• Prävalenz der Viren in der Bevölkerung

• Prävalenz der Viren in der Spenderpopulation

• Anreicherung/Abreicherung im Blutprodukt

• Häufigkeit neutralisierender Antikörper im Produkt

• Immunstatus des Patienten

• Sensitivität des Testverfahrens

• Diagnostisches Fenster

Infektion Erregernachweis Tod

KlinikDiagnostisches Fenster

Infektionen durch Blutprodukte: Viren

Transfusions assoziierte Infektionen

• inapparente InfektionenEpstein Barr virus, HHV-6B u. 7 (Drei-Tage Fieber), HHV-8, Polyomavirus JC and BK, GBV-C, Circovirus (TTV)

• relevante InfektionenHBV, HCV, HIV, HTLV-I, CMV, West-Nil-Virus, Parvovirus B19

• tödliche Infektionenkurzfristig: bakterielle Sepsis, West-Nil-Virus, Parvoviruslangfristig: chronische Infektionen (AIDS), Leber versagen bei Hepatitis, Induktion von Lymphomen

Human infektiöse Dosis für die Übertragung einer Infektion

_____________________________________________Virus Konzentration im Blut 1 HID

________________________________________________• HBV 107 /ml, 1011 möglich 30-100• HCV 107 /ml 103

• HIV 105 /ml 0.5 x 103

• rotavirus 103 /ml 1010 /ml feces 10• norovirus 103 /ml 1010 /ml feces 10• parvo B19 1014 /ml 10-102

• HAV 103-5 /ml 102-3

• influenzavirus 103

• EBV, CMV teilweise in Zellen, Dosis 102-6

• Papovavirus nur in Zellen – Lymphozyten• Alle Viren sind zeitweise in Makrophagen• Salmonella typhi 103 /ml 105/oral

Origin of HIVAnicet Kashamura: Famille, sexualité et culture. Payot 1973

Replikation des HIV

Pathogenese HIV

HIV – humanes Immunschwächevirus

• Retrovirus

• Testung von Blutspendern seit 1985: HIV-Antikörpertest

• Diagnostisches Fenster:• ca 40 Tage für Antikörperbildung• ca 11-22 Tage für Virämie

• Testen der HIV-RNA über NAT seit Mai 2004 (NAT-nucleic acid testing)

• Übertragene HIV Infektionen im Jahr 2007 über Blut <1 pro Jahr, privat ca 7 täglich

HIV-Nachweisverfahren PCR

• Wird als Pool-PCR durchgeführt, 20-100 Serumproben

• Diagnostisches Fenster ca 11 Tage• Restrisiko derzeit < 1:10 Millionen

Transfusionen• Einschränkung: nur HIV-1 wird erfasst

HIV-Übertragungen

• Patient 61 Jahre akute myeloische Leukämie. Infektion über Thrombozytenkonzentrat

• Verstorben an der AML• Patient 69 Jahre Plasmozytom (TK)• Nach 4 Wochen verstorben an

Grunderkrankung• Patient 74 Jahre aplastische Anämie (TK)• Nach 4 Monaten verstorben an

GrunderkrankungKopko et al. AJCP, 2001;116:

Hepatitis B Virus

• DNA Virus, sehr stabil• Nachweis HBs-Antigen• Diagnostisches Fenster: 1-4 Monate• PCR: 33-55 Tage, escape Mutanten nicht• Restrisiko über Transfusion in Deutschland:

1: 500.000Bevölkerung, gemeldete Fälle in 2005: 1215; in 2007: 1015

● „Surrogat Marker“: anti-HBc (Testung ab 2006)

Häufigkeit von Virusmarkern bei Blutspendern/100.000 Spendern

Infektionsmarker Häufigkeit beiErstspendern

Häufigkeit beiWiederholungs-spendern

Anti-HIV 4,2 0,5

Anti-HCV 143,0 7,3

HBs-Ag 173,9 2,7

Syphilis AK 32,2 2,5

Glück et al.1998, Infusther&Transfusmed;25:82-84

Hepatitis C Virus• RNA Virus

• Antikörper-Nachweis: diagnostisches Fenster Median 11 Wochen

• PCR Nachweis Median 3-5 Wochen

• Restrisiko vor AK-Test: 1:2.000 bis 20.000 ???• Nach AK Test: 1:40.000• Nach PCR Einführung: < 1:10 Millionen• Eine Infektion in 7 Jahren• Gemeldete Fälle in 2007: 6875

HCV

Ausbreitung eines „neuen“ VirusWest Nile Virus in den USA seit 1999

durch Stechmücken übertragenFieber, Enzephalitis

Affen Pocken in Africa 1970 -1986404 Fälle beim Menschen

Maßnahmen zur Erhöhung der Transfusionssicherheit

• Spender Auswahl

• Testung der Spender

• Plasma Inaktivierung• Plasma Filtration• Leukozyten-Depletion• Pathogen-Inaktivierung

zellulärer Blutprodukte

Regional AuswahlRisikoanamneseGesundheitscheckMehrfach-Spender

Hitze, Detergentien, UV 15 nm FilterLeukozyten FilterPsoralene und Licht

Virussicherheit

• Inaktivierung (keine Sterilisation)– Plasmaproteine

• Solvent-Detergent Verfahren– Plasma (Poolverfahren)

• Methylenblau (kanzerogen?)– Plasma

• Psoralene/interkalierende Substanzen– Plasma, Thrombozytenkonzentrate

Pathogeninaktivierungsverfahren

• Wie verändern diese Verfahren die Struktur der Proteine?

• Funktionsverlust besonders Enzyme• Neoepitope, Neo-Antigene• Induktion von Antikörpern• Induktion von Autoantikörpern• Beispiele: Thrombopoietin,

Virussicherheit

Quarantäne-Lagerung von Plasma

Spende Virusteste Verfall

mindestens 4 Monate höchstens 8 Monate

Measurements to increase transfusion safetytesting and prevention (incomplete)

• 1953 treponema pallidum antibodies• 1965 ALT transaminase, 2004 cancelled• 1968 hepatitis B virus antigen• 1976 bed side test for blood groups• 1984 defining risk groups (STD and drug users)• 1985 anti HIV ELISA/PAA• [1988 anti HTLV-1 testing in first time donors]• 1990 anti-HCV ELISA• 1999 HCV- NAT (nucleic acid testing)• 2001 deferral of residents from UK from 1986 to 1996• 2001 leukocyte depletion• 2003 deferral of visitors from North America for 4 weeks• 2004 HIV-1 NAT• 2006 anti-HBc; 200x HBV-NAT – parvovirus B19, HAV

Risiken der Bluttransfusion

• Tod durch Meteoriten 1: 1010

• HIV Übertragung: 1:13.000.000• HCV Übertragung: 1:12.000.000

• Tod durch Blitzschlag: 1: 8.000.000

• Bakterienübertragung: 1:150.000• Verwechslung Patient: 1: 30.000• Blut falsch beschriftet: 1: 1.000• Menschlicher Fehler 1: 100 bis 1.000

Transfusion associated infections – protozoaedeferral of travellers for 12 months

• Plasmodiummalariae, vivax, ovale, falciparum

• Leishmaniadonovani, major, minor, infantumchagas, mexicana

• Trypanosomabrucei rhodiense,gambiensecruzi

__________________________

• Toxoplasma gondii

vCJD transmission by blood – 2 cases in 2004

• possible transmission62 yr old patient, 1966 blood unit from a 24 yr old donor who developed vCJD 3.25 yr later and died in 20002002 (6.5yr later): recipient developed vCJD, type 2B prion protein, genotype M129M,Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RSG, Amar K, Cousens S, Mackenzie J, Will RG. Possible transmission of vCJD by blood transfusion. Lancet 2004; 363: 417-421

• proved transmissionin 1999 nonleucodepleted blood transfused from a donor with overt vCJD 18 months later. No neurological disorder, when death 5 yr later. Prp sc in spleen, cervical lymph node, not brain, not tonsils, genotype V129M

Peden AH, Head MW, Ritchie Dl, Bell JE, Ironside JW. Preclinical vCJD after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient. Lancet 2004; 364: 527-529

Transmission of prion by blood donation in UK 1996-2007: 4 cases Lancet 2006; 368: 2061-2067

Eurosurveillance 2007: 070118.asp#4

• Recipient 1 in Dec 2003• donor• recip• Recipient 2 in March 2004

• Recipient 3 in Sep 2006

• Recipient 4 in Jan 2007

3.5 yrs

6.5 yrs

1.5 yrs5yrs, died of other reason

6 +2.6 yrs, death1.8 yrs

1.4 yrs

8.5 yrs, still aliveDonor 3 infected recipient 3 and 4

production of vaccinia virus vaccine stopped 1979BSE - vCJD started in 1978

Look-back Verfahren

• Gesetzlich vorgeschrieben• Pflicht des transfundierenden Arztes• infizierter Spender: alle Patienten

finden, die Blutprodukte erhalten haben• Erkrankter Patient: alle Spender

ermitteln, von denen er Blutprodukte erhalten hat

Look-back Verfahren

• Grundvoraussetzung ist die Dokumentation:

• Produktbezogene Dokumentation: an welchen Patient ist das Produkt gegeben worden

• Patienten-bezogene Dokumentation: welche Blutprodukte hat der Patient erhalten?

Dokumentationspflichtige Blutprodukte

• Erythrozyten• Thrombozyten• Granulozyten• Stammzellen• Frischplasma• Gerinnungsfaktoren

– AT,PPSB, FVIII, FIX, FVII, Protein C, aProtein C• Immunglobuline

– i.v. IgG, Passiv-Impfstoffe, Rhesus-Prophylaxe• Humanalbumin, Plasma-Proteinlösung• Gewebekleber• etc

Look back Verfahren Spender infiziert

• Blutspendedienst unterrichten• Alle Spenden heraussuchen• Werdegang aller Blutspenden/Produkte ermitteln• Alle Empfänger ermitteln: Patienten, andere

Krankenhäuser und Industrie• Patienten: Krankenakten prüfen, Patient

einbestellen, nachtesten bis alle Empfänger aus 2 aufeinander folgenden Spenden negativ getestet werden

• Industrie: Pool nachprüfen, ggf. Pool und alle Produkte sperren 85 € x 10.000L

Look back VerfahrenPatient infiziert

• Transfusionsbeauftragten informieren• Transfusionsverantwortlichen

informieren• Blutspendedienst/Industrie informieren• Alle Spender ermitteln,

nachuntersuchen