REFERATE

DUREREA NEUROPATICĂ. STRATEGII TERAPEUTICE ACTUALE

CORINA ROMAN-FILIP

Clinica de Neurologie Sibiu

Rezumat: Durerea neuropată este generată de disfuncţii ale nervilor periferici şi mai puţin frecvent de alterarea funcţionalităţii sistemului nervos central. Cele mai frecvente cauze ale durerii neuro-pate sunt: diabetul, infecţia cu virusul zoster, infecţii cu HIV, leziunile demielinizante ale SNC (scleroza multipla), patologia vasulara cerebrală (stroke-ul), compresiunile mecanice asupra nervilor, neoplasmele, etc. Actualmente există o plajă largă de metode farmacologice şi nefarmacologice acceptate în tratamentul durerii neuropate. Terapia farmacologică a durerii neuropatice include: antidepresive, anticonvulsivante, opioizi, şi medicamente cu acţiune topică. Cuvinte cheie: durere neuropată, tratament, terapie combinatăAbstract: Neuropathic pain results from a dysfunction of the peripheral nerves or, less commonly, of the central nervous system. Common causes include diabetes, herpes zoster, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), demyelinating lesions, vascular pathology, and mechanical pressure on the nerve body (ex. compression and entrapment syndromes), neoplasms, etc. An increasing number of drug treatments is becoming available for neuropathic pain. Current treatments for neuropathic pain are: antidepressants, anticonvulsants, opioids, topical drugs, and non-pharmacological therapies. Keywords: neuropathic pain, pharmacological treatment, combination therapy

Date recente din literatură estimează că 1, 5-8% din populaţia generală suferă de durere neuropatică(1). Prezintă numeroase cauze: diabetul, alcoolismul, post-chimioterapia, infecţia HIV si cu virusul herpes zoster, nevralgia trigeminală, scleroza multiplă s. a. Diabetul este cea mai frecventă cauză a durerii neuropatice(1). Jumătate din pacienţii diabetici dezvoltă o anumită formă de neuropatie diabetică. Prevalenţa acesteia creşte cu vârsta şi vechimea diabetului. Durerea apare adesea la debutul neuropatiei diabetice.

Durerea neuropatică se diferenţiază fundamental de durerea nociceptivă prin aceea că leziunile care o determină sunt localizate pe căile nervoase (centrale şi/sau periferice) care conduc în mod normal această

forma de sensibilitate. Durerea nociceptivă presupune activarea de către stimulii nociceptivi a căilor nervoase ale durerii, care nu sunt lezate. Managementul durerii neuropatice

Tratamentul durerii neuropate implică utilizarea unei largi game de agenţi terapeutici, incluzând: antidepresivele, anticonvulsivantele, opioizii, agenţii topici şi alte metode nefarmacologice. Jumătate din pacienţii cu durere neuropatică, nu răspund la tratamentul corect condus (2). La pacienţii cu durere neuropatică refractară, se poate încerca terapia combinată între agenţi cu mecanisme sinergice (3) sau implantarea de dispozitive de neuromodulaţie, stimulatori medulari sau pompe intratecale cu eliberare de medicaţie topică(4).

AntidepresiveleDatele din literatură susţin ca antidepresivele

sunt cele mai eficiente droguri în durerea neuropatică (5). Antidepresivele triciclice, (amitriptilina, nortriptilina, desipamina, chlomipramina, imipramina si maprotilina ) în doze de 30-200 mg, sunt cele mai eficiente în nevralgia postherpetica si neuropatia diabetica (5). Aceste droguri, utilizate de mulţi ani în durerea neuropatică, actioneaza blocând recaptarea noradrenalinei în sinapse, pe calea descendentă a durerii. Deşi antidepresivele tricilclice sunt eficiente în durerea neuropatică, totuşi utilizarea lor pe scara largă, este limitată, având în vedere reacţiile secundare, de tip anticolinergic, şi tolerabilitatea scazută, la numeroşi pacienţi, în special la vârstnici Astfel aceste droguri pot produce, mai ales la vârstnici: ameţeală, sedare, hipotensiune ortostatică, uscăciunea gurii, constipaţie. Sunt contraindicate la pacienţii cu: glaucom, hipertrofie de prostată, tulburări de conducere cardiacă. Dacă se utilizează totuşi la vârstnici, dozele medii recomandate sunt de 25 mg/zi(6. ).

Inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei şi norepinefrinei, (SNRI), s-au dovedit mai eficienţi decât inhibitorii de recaptare ai serotoninei(SSRI), în tratamentul durerii neuropate. Cele mai eficiente din această clasă sunt Venlafaxina 225 mg/zi, respectiv Duloxetina 60 mg/zi. Ghidul European de terapie a durerii neuropate recomandă antidepresivele SNRI ca a doua linie de tratament(2), având în vedere eficienţa lor, în ciuda profilului de siguranţă, mai bun faţă de antidepresivele triciclice.

AMT, vol II, nr.2, 2008, pag. 107

REFERATE

AnticonvulsivanteleAlături de antidepresive, unele anticonvulsivante

sunt considerate de primă intenţie în tratamentul durerii neuropatice. Carbamazepina, al cărei mecanism principal de acţiune este scăderea conductanţei canalelor de natriu şi inhibarea descărcărilor ectopice, a fost primul antiepileptic folosit în tratamentul durerii neuropatice. Carbamazepina s-a dovedit eficientă de-a lungul timpului în tratamentul nevragiei trigeminale, în durerea din “membrul fantomă” fiind mai puţin eficientă în neuropatiile dureroase generalizate. Gabapentinul, un analog al GABA, folosit iniţial în tratamentul crizelor parţiale complexe, actual se utilizează în tratamentul durerii neuropatice; are un profil farmacocinetic neliniar, necesită titrare lentă dozele, iniţiale fiind de 300mg/zi(sau mai reduse la vârstnici), putându-se ajunge la doze de 900-3600mg/zi, în funcţie de reactivitatea individuală a pacientului. Pregabalinul, ca si gabapentinul, modulează subunitaţile α2-δ ale canalelor de calciu, reducând eliberarea de glutamat, noradrenalină şi substanţa P, fiind un drog cu multiple acţiuni-anticonvulsivant, anxiolitic şi analgezic în durerea neuropatică. Având o farmacocinetică liniară, titrarea se poate face rapid, doza eficientă în durerea neuropată - ca fiind între 300-600 mg/zi, prin efectul anxiolitic îmbunătăţeşte somnul şi implicit calitatea vieţii pacienţilor.

OpioiziiTratamentul cu opioizi al durerii neuropatice

apare controversat în ultimii 10-15 ani. Ghidurile europene recomandă utilizarea lor ca a doua linie de tratament. Principalele dezavantaje ale opioizilor sunt scăderea tolerabilităţii la utilizarea lor pe perioade lungi şi apariţia fenomenului de adicţie (dependenţă). Cele mai folosite droguri din clasa opioizilor eficiente în durerea neuropatică sunt: Tramadolul şi Oxycodona (2007).

Tramadolul acţionează inhibând recaptarea norepinefrinei şi eliberarea serotoninei în fanta sinaptică (asemănător cu antidepresivele triciclice). Metabolitul său activ (+) M1 se leagă de receptorii μ-opioizi. Efectul benefic al Tramadolului în durerea neuropatică este atribuit modulării serotoninergice, din transmiterea durerii. Este bine tolerat, dar poate avea efecte secundare: somnolenţă, constipaţia, cefalea şi hipotensiunea ortostatică. Trebuie folosit cu prudenţa în asociere cu medicamente care cresc nivelul serotoninei, existând riscul de apariţie a sindromului serotoninergic. Tratamentul se începe cu 50mg/zi, cu creşterea treptată a dozei, la doza medie de 150-200 mg/zi. Maximum de eficienţă se va obţine la 1-2 săptămâni de la iniţierea terapiei. Efectul opioid este redus, nu dezvoltă toleranţă, putându-se folosi în tratamentul cronic.

Oxycodona este un opioid semisintetic, derivat din thebaină este un agonist puternic pe receptorii μ-opioizi. Există preparate orale cu eliberare prelungită, doza eficientă în durerea neuropatică fiind de 40 mg/zi. (2007). Cele mai frecvente efecte secundare la opioizi sunt: greaţa, constipaţia, ameţeala, somnolenţa.

Agentii topici Capsaicina sub formă de unguent, aplicată topic

acţionează, eliberând substanţa P de la nivelul fibrelor senzoriale. S-a dovedit eficienţa prin aplicaţii locale în nevralgia postherpetică şi neuropatia diabetică. Dezavantajul este că generează senzaţia de arsură la locul aplicaţiei, mai ales în prima saptămână de tratament. Aplicaţia topică, sub formă de plasturi de lidocaină 5 %, s-a dovedit eficientă în nevralgia postherpetică şi în alte neuropatii focale dureroase(7).

Terapia combinatăStudii recente au dovedit efectul benefic al

terapiei combinate, între clase de medicamente cu efecte sinergice. Cea mai benefică pare a fi combinaţia între gabapentin şi un opioid (oxycodona). Analgezia obţinută prin combinaţia celor 2 medicamente a fost mai bună decât cea obţinută prin monoterapie cu unul din ele. Aceste constatări clinice sunt susţinute de mecanismele de acţiune a acestor medicamente. Studiile farmacologice au demonstrat că gabapentinul stimulează sinteza receptorilor κ si µ opioizi, la nivel spinal(2). Oxycodona acţionează pe receptorii κ, efectul antinociceptiv fiind mai exprimat pe receptorii µ opioizi spinali. Astfel se justifică efectul benefic al asocierii acestor medicamente în durerea neuropatică.

Terapia non-farmacologică a durerii neuropaticeLa ora actualăă sunt descrise cîteva metode non-

farmacologice de tratament al durerii neuropatice. Stimularea electrică nervoasă transcutană (TENS) poate fi utilă în unele forme de durere neuropatică. Alte metode de stimulare electrică nervoasă, respectiv stimularea neuronală electromagnetică, sunt în faza experimentală. În cazul pacienţilor care nu răspund la tratamentul clasic medicametos în durerea neuropatică, se poate încerca implantarea de neuromodulatori sau stimulatori la nivel spinal sau a nervilor periferici.

CONCLUZII• La ora actuală există o creştere a numărului de

medicamente aprobate în tratamentul durerii neuropatice,

• Terapia combinată între un agent opioid (oxycodona) si gabapentin, pare să fie cea mai eficientă. Această observaţie este susţinută de studii clinice largi, efectuate pe pacienţii cu durere neuropatică refractară la monoterapie cu diferite clase de medicamente.

• Pacienţii cu durere neuropată sunt expuşi unei multitudini de tulburări de tip cronic, comorbidităţi, abuzului de medicamente antialgice, ce determină costuri de îngijire substanţial crescute faţă de pacienţii cu alte tipuri de simptome dureroase. Durerea neuropată are un impact profund asupra calităţii vieţii pacienţilor, determinând sechele secundare de tipul depresiei, tulburărilor de somn, deteriorarea funcţiilor fizice şi psihologice.

AMT, vol II, nr.2, 2008, pag. 108

REFERATE

BIBLIOGRAFIE1. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, et al. ”The

epidemiology of chronic pain of predomi-Nantly neuropathic origin. Results from general population survey”, Eur J Pain, 2006; 7:281-289.

2. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M et. al, ”EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain”, Eur J Neurol, 2006;13:1-17.

3. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropa- thic pain N Eng J Med, 2005;352:1324-1334.

4. Taylor RS, Spinal cord stimulation în complex regional pain syndrome and refractory neuropathicback and leg pain :results of systemic review and meta-analysis, J Pain SymPtom Manage 2006, 31 Supp 4, S 13-19.

5. Finnerup NB, Otto M, Mc Quay HJ, et al, Algorithm for neuropathic pain management:An evidence based propusal, Pain , 2005, 118:289-305.

6. Berger A, Dukes EM, Edelsberg J, et al ,Use of tricyclic antidepressants în older patients With painful neuropathies. Eur J Cli Pharmacol , 2006, 62:757-767

7. Cruccu G, Treatment of painful neuropathy Curr Opin Neurology, 2007, 20:531-535.

AMT, vol II, nr.2, 2008, pag. 109