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Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Direktor: Prof. Dr. med. Fritz Hohagen
Effekt von CPAP-Therapie auf Cortisol-Tagesprofile bei Patienten mit
schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Medizinischen Fakultät -
vorgelegt von
André Schmoller
aus Lübeck
Lübeck 2009
1. Berichterstatterin: Prof. Dr. med. Kerstin M. Oltmanns
2. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Morten Schütt
Tag der mündlichen Prüfung: 22.06.2009
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 22.06.2009
gez. Prof. Dr. med. Werner Solbach- Dekan der Medizinischen Fakultät -
1
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)
Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI)
Anzahl der Entsättigungen (Number Of Desaturations = NOD)
Arbeitsgesellschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)
Body-Mass-Index (BMI)
Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)
Corticotropin-Freisetzungshormon (Corticotropin-releasing Hormone = CRH)
Elektroenzephalografie (EEG)
Elektrokardiografie (EKG)
Evidence-Based Medicine (EBM)
Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve = AUC)
Glukosetransporter (GLUT)
Hypophysenhinterlappen (HHL)
Hypophysenvorderlappen (HVL)
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achse
International Classification of Sleep Disorders (ICSD)
Mittlere Sauerstoffsättigung (Mean Oxygen Saturation = MOS)
Mittlerer Standardfehler (Standard Error of Mean = SEM)
Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS)
Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM)
Rapid Eye Movement (REM)
Sauerstoff-Entsättigungsindex (Oxygen Desaturation Index = ODI)
Mittlere pulsoxymetrische Sauerstoffsättigung (mSpO2)
Sympathisches Nervensystem (SNS)
Taille-Hüft-Verhältnis (THV)
Varianzanalyse (Analysis Of Variance = ANOVA)
Wachstumshormon (Growth Hormone = GH)
2
INHALTSVERZEICHNIS
.......................................................Kapitel 1 – Einleitung und Fragestellung 3.........................1.1 Einteilung schlafbezogener Atmungsstörungen 4
...................................................1.1.1 Intrinsische Dyssomnien 4.....................................................................1.1.2 Parasomnien 6
......1.2 Physiologische Grundlagen und Pathophysiologie des OSAS 6...............................................1.2.1 Physiologische Grundlagen 6...............................................1.2.2 Pathophysiologie des OSAS 8
.................................................................1.3 Diagnostik des OSAS 9..................................................................1.4 Therapie des OSAS 11
........................................................1.4.1 Apparative Therapie 12....................................1.4.2 Weitere therapeutische Verfahren 13
......................................................................1.5 Stress und OSAS 14...............................1.5.1 Endokrine Stress-Systeme und OSAS 14...............................1.5.2 Cortisol und Metabolisches Syndrom 16
...........................................................1.5.3 OSAS und Cortisol 17.....................................................1.6 Relevanz und Fragestellung 18.................................................................Kapitel 2 – Material und Methoden 20
...................................................................2.1 Studienteilnehmer 20.........................................2.2 Einwilligung und ethische Hinweise 20
......................................................................2.3 Studienprotokoll 21................................................................2.4 Laborbestimmungen 24
.......................................................2.5 Statistische Berechnungen 24...........................................................................................Kapitel 3 – Ergebnisse 26
....................................3.1 Kardiorespiratorische Polysomnografie 26.......................................................................3.2 Speichelcortisol 27..........................................................................................Kapitel 4 - Diskussion 32
.........................................................................4.1 Cortisol-Nadir 32.....................................................4.2 Amplitude des Tagesprofils 33
.............................................4.3 Cortisol und Nahrungsaufnahme 34......................................................................4.4 Morgen-Cortisol 35
............................................................4.5 Resümee und Ausblick 38.................................................................................................Zusammenfassung 41...............................................................................................Literaturverzeichnis 42
.........................................................................................................Danksagungen 54..................................................................................................................Lebenslauf 55.................................................................................................................Publikation 56
3
KAPITEL 1 – EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG
Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) ist eine schlafbezogene
Atmungsstörung, bei der die oberen Atemwege im Schlaf mehrmals
stündlich kollabieren und die suffiziente Oxygenierung des Blutes sowie
das Abatmen von Kohlendioxid gestört werden. Der damit verbundene
hypoxische Stress stellt eine massive Belastung für den Gesamtorganismus
dar. Neben den nächtlichen Ereignissen treten tagsüber häufig Müdigkeit,
Schwindel, Kopfschmerzen und Konzentrationsstörungen auf, die die
Lebensqualität der Patienten gravierend mindern [1].
Obwohl das OSAS erst seit Anfang der 1980er Jahre diagnostiziert wird,
hat es zunehmend eine gesundheitsökonomische Bedeutung bekommen.
Die Prävalenz des OSAS in der Gesamtbevölkerung liegt bei etwa 1-2 % der
Frauen und 3-4 % der Männer [2-4], bei älteren Menschen deutlich höher
[5, 6]. Die Kosten für das Gesundheitssystem in Deutschland beliefen sich
im Jahr 1997 allein für die Diagnostik und Therapie des OSAS auf
umgerechnet etwa 176 Millionen Euro [7]. Folgeerscheinungen und
Erkrankungen, die eng mit dem OSAS assoziiert sind (wie das Metabolische
Syndrom [8], kardiovaskuläre Erkrankungen [9] und Depressionen [1]),
waren in diesem Bericht noch nicht mit berücksichtigt.
Bemerkenswerterweise sind 60 bis 90 % aller Patienten mit einem OSAS
übergewichtig [10], und bei Gesunden ist eine Zunahme des
Körpergewichts um 10 % mit einem sechsfach höheren Risiko für die
Entwicklung eines OSAS verbunden [11]. Die steigende Prävalenz des
4
Übergewichtes in westlichen Gesellschaften macht somit auch das OSAS
zum wachsenden sozioökonomischen Problem [12, 13].
Eine wirksame kausale Therapie des OSAS ist bislang nicht verfügbar,
jedoch steht mit der Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)-Therapie
eine effektive Therapie des OSAS zur Verfügung, mit der die nächtlichen
Apnoe- und Hypopnoephasen in den meisten Fällen umgehend
unterbunden werden können [14].
1.1 EINTEILUNG SCHLAFBEZOGENER ATMUNGSSTÖRUNGEN
Das OSAS gehört als schlafbezogene Atmungsstörung zur Gruppe der
intrinsischen Schlafstörungen. Alle Arten der Schlafstörung werden unter
dem Begriff der Dyssomnien zusammengefasst und nach der revidierten
internationalen Klassifikation für Schlafstörungen (International
Classification of Sleep Disorders = ICSD) der American Sleep Disorders
Association von 1997 eingeteilt [15]. Innerhalb der Dyssomnien treten
folgende schlafbezogene Atmungsstörungen auf: Intrinsische Dyssomnien,
die im Körper selbst ausschließlich während des Schlafs und unabhängig
vom Schlafstadium entstehen, Parasomnien, die episodenhaft im Schlaf
auftreten und symptomatische Schlafstörungen mit einer internistischen
oder anderen organischen Erkrankungen als Ursache.
1.1.1 Intrinsische Dyssomnien
Neben dem OSAS mit seinen wiederholten nächtlichen Apnoephasen von
mindestens 10 Sekunden Dauer werden auch das zentrale Schlafapnoe-
Syndrom und das zentrale alveoläre Hypoventilations-Syndrom zu den
5
schlafbezogenen Atmungsstörungen innerhalb der intrinsischen
Dyssomnien gerechnet. Das zentrale Schlafapnoe-Syndrom ist ebenfalls
gekennzeichnet durch wiederholtes Sistieren der Atmung, gewöhnlich
verbunden mit einer Sauerstoffentsättigung. Ein Grenzwert für eine
kritische Zahl von zentralen Apnoen ist, anders als beim OSAS, für das
Vorliegen eines zentralen Schlafapnoesyndroms nicht bekannt. Die
Symptome ähneln denen des obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms [16],
dennoch ist die Pathogenese der zentralen Schlafapnoe eine andere. Am
häufigsten kommen sie in Form einer periodischen Atmung bei zerebral-
und/oder herzkreislaufinsuffizienten Patienten vor. Erweiterte klinische
Definitionen des zentralen Schlafapnoesyndroms sind über ein
verbessertes Verständnis der zentralnervösen Pathomechanismen zu
erwarten. Bei einigen Formen wird über therapeutische Erfolge mit der
CPAP-Therapie berichtet [17].
Demgegenüber ist das zentrale alveoläre Hypoventilations-Syndrom
gekennzeichnet durch eine ventilatorische Beeinträchtigung bei fehlendem
zentralen Atemantrieb, so z.B. bei der primären alveolären
Hypoventilation, beim Undine-Syndrom oder durch Erschöpfung der
Atemmuskelpumpe in Form der sekundären Hypoventilation, z.B. bei
Poliomyelitis, bei Skoliose oder Lungenparenchymerkrankungen, die zu
einer lang anhaltenden Minderbelüftung mit arterieller
Sauerstoffentsättigung führen, ohne dass Apnoen hierfür primär ursächlich
sind [18].
6
1.1.2 Parasomnien
Parasomnien sind Störungen des Schlafes, die beim Erwachen oder beim
Schlafstadienwechsel auftreten und den Schlafprozess unterbrechen. Unter
den Parasomnien ist das primäre Schnarchen das prominenteste
Erscheinungsbild. Es ist definiert als einfaches Schnarchen ohne
Schlafapnoe und ohne die Symptome und Folgeerscheinungen des OSAS.
Als Symptom wird häufig morgendliche Mundtrockenheit berichtet. Der
weit überwiegende Teil der schnarchenden Menschen weist das primäre
Schnarchen auf, so beispielsweise 50 % aller 50-jährigen Männer [19].
1.2 PHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN UND PATHOPHYSIOLOGIE DES OSAS
1.2.1 Physiologische Grundlagen
Für das Verständnis der Pathophysiologie des OSAS sind sowohl die
anatomischen Gegebenheiten der Atemwege als auch die zentrale
Steuerung der Atmung und ihre komplexe Interaktion entscheidend. Mit
dem Übergang vom Wachzustand zum Schlaf verändern sich die
Druckverhältnisse im Pharynx, und der Tonus der pharyngealen
Muskulatur nimmt ab. Diese physiologischen Veränderungen begünstigen
damit das Kollabieren der oberen Atemwege im Schlaf. So werden auch bei
Gesunden im Schlaf bis zu fünf kurze Unterbrechungen des Atemrhythmus
pro Stunde beobachtet, die jedoch keinen Krankheitswert besitzen. Das
komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren, die die Atemwege
öffnen oder verschließen, ist in Abb. 1 und Abb. 2 dargestellt.
7
Abb 1: Schematische Darstellung der Faktoren, die die Luftwege öffnen oder schließen
(übersetzt und modifiziert nach Saunders und Sullivan [20]).
Abb. 2: Faktoren der Atemwegsverlegung und –öffnung. Als Ursache für die vermehrte
Kollabilität des Pharynx wird eine strukturelle Verengung des pharyngealen Lumens
angenommen. Chirurgische Maßnahmen mit Entfernung von Bindegewebe und Dehnung
der umliegenden Strukturen führen oft zumindest zu einer Teilremission [21], was eine
räumliche Enge als Ursache für Apnoen nahelegt (modifiziert nach Davies et al. [22]).
Faktoren der Atemwegsverlegung
Faktoren der Atemwegsöffnung
Negativer inspiratorischer Druck
Erhöhter extraluminaler DruckFetteinlagerungKleine Mandibula
Kontraktion des pharyngeal dilatierenden Muskels (M. genioglossus)
Lungenvolumen
8
Die zentrale Atmungskontrolle steuert den inspiratorischen Atemantrieb
und den Tonus der oberen Atemwege. Neben dieser zentral vermittelten
Kontrolle existieren auch lokale Steuerungsmechanismen, die im Falle
einer systemischen Hypoxie oder Hyperkapnie eine Dilatation des Pharynx
bewirken [23].
1.2.2 Pathophysiologie des OSAS
Das OSAS ist gekennzeichnet durch wiederholte Tonusverluste der
quergestreiften pharyngealen Muskulatur [24]. Risikofaktoren für die
Entwicklung eines OSAS, deren Bedeutung und mögliche Mechanismen
sind in Tabelle 1 aufgezeigt. Die genaue Pathogenese der Obstruktion der
oberen Atemwege ist jedoch bis heute nicht vollständig geklärt [25].
Im Bereich der oberen Atemwege wirken verschiedene Faktoren, die einen
Kollaps oder die Öffnung der Atemwege begünstigen (Abb. 1 und 2).
Apnoen und Hypopnoen treten dann auf, wenn der inspiratorische
transpharyngeale Druck die Muskelkraft der den Pharynx öffnenden
Muskulatur übersteigt [26, 27]. Ein erhöhter extraluminaler Druck fördert,
Tabelle 1 (nach Malhotra et al., 2002): Risikofaktoren und deren Bedeutung beim OSASTabelle 1 (nach Malhotra et al., 2002): Risikofaktoren und deren Bedeutung beim OSASTabelle 1 (nach Malhotra et al., 2002): Risikofaktoren und deren Bedeutung beim OSAS
Risikofaktor Bedeutung Möglicher Mechanismus
Männliches Geschlecht ++ Anatomie, Kontrolle der VentilationAlter ++ Anatomie, Beeinträchtigung der neuralen ReflexeÜbergewicht +++ Anatomie, Stabilität der LüftungskontrolleMenopause + Unbekannt, möglicherweise AnatomieSchwarze Rasse + Unbekannt, möglicherweise AnatomieAlkohol ++ Beeinträchtigte dilatierende MuskelaktivitätRauchen + Atemwegsentzündung, Ödem oder beides
9
z.B. durch Fetteinlagerungen und eine kleine Mandibula hervorgerufen, die
Verlegbarkeit der Atemwege, wohingegen der longitudinale Zug im Bereich
des Thorax und der verminderte intrathorakale Druck während der
Inspiration die Öffnung der Atemwege erleichtert [28]. Kollabieren die
pharyngealen Atemwege, so ist eine ausreichende pulmonale Ventilation
nicht mehr gewährleistet. Es kommt zu einem Abfall der
Sauerstoffsättigung des Blutes und einer Hyperkapnie, die beide als starker
respiratorischer Reiz an Chemorezeptoren in der Medulla oblongata
wirken. Im Zuge dessen wird im Elektroenzephalogramm (EEG) eine
Aufwachreaktion sichtbar, und die pharyngeale Muskulatur wird vermehrt
tonisch aktiviert. Die nun wieder freien Atemwege erlauben eine
Reventilation der Lunge; die Sauerstoffentsättigung und Hyperkapnie
gehen zurück [20]. Bei einem schweren OSAS wiederholt sich dieser
Vorgang nachts mit einer Frequenz von 40/h und häufiger.
1.3 DIAGNOSTIK DES OSAS
Bei Verdacht auf Vorliegen eines OSAS sollte der Patient vom Hausarzt zur
diagnostischen Sicherung an ein Schlaflabor überwiesen werden.
Kardiorespiratorische Polysomnografien sind der Goldstandard in der
OSAS-Diagnostik und werden stationär durchgeführt (siehe Methodenteil).
Der apparative Aufwand umfasst dabei EEG-Ableitungen zur Erfassung von
Aufwachreaktionen, EKG-Ableitungen zur Überwachung von Herzrhythmus
und Frequenz, Pulsoxymetrie, Luftstrommessung, Elektromyografie,
Elektrookulografie, Blutdruckmessung sowie eine Ton-Videoaufzeichnung,
10
die im Verlauf einer Nacht erfasst werden und die Diagnose oder den
Ausschluss eines OSAS erlauben (Tabelle 2).
Der Apnoe-Hypopnoe-Index, der die Anzahl der nächtlich aufgetretenen
Apnoen und Hypopnoen pro Stunde angibt, ist der gebräuchlichste
Indikator für die Schwere des OSAS. Eine Apnoe ist definiert als
Atemstillstand von zehn oder mehr Sekunden. Für eine Hypopnoe muss
eine der folgenden Bedingungen erfüllt sein: Substanzielle Reduktion des
Luftstroms von mehr als 50 %, mäßige Reduktion des Luftstroms von
weniger als 50 % mit Verringerung der pulsoxymetrischen
Sauerstoffsättigung im Blut von mehr als 3 % oder mäßige Reduktion des
Luftstroms von weniger als 50 % mit elektroenzephalographisch
nachweisbarer Aufwachreaktion [29].
Tabelle 2: Polysomnografie - Apparative DiagnostikTabelle 2: Polysomnografie - Apparative Diagnostik
Methode Veränderung beim OSAS
Elektroenzephalografie Aufwachreaktionen
Elektrokardiografie Zyklische Herzfrequenzvariationen
Pulsoxymetrie Sauerstoffentsättigungen
Luftstrommessung Apnoen und Hypopnoen
Elektromyografie Periodische Bein-/Armbewegungen
Elektrookulografie Unterbrechungen im REM-Schlaf
Blutdruckmessung Blutdrucksteigerungen
Ton-/Videoaufzeichnung Schnarchen, hörbare Atemaussetzer
11
1.4 THERAPIE DES OSAS
Zur Behandlung des OSAS existieren Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF, http://
www.leitlinien.net, 01. Oktober 2008). Die hier genannten
Therapieoptionen stehen in Anlehnung an die Empfehlungen der AWMF.
Das Oxford Centre for Evidence-based Medicine (OCEBM) hat ein
einheitliches System entwickelt, das für bestimmte Therapien
Empfehlungsgrade vergibt und die wissenschaftliche Relevanz der
zugrunde liegenden Literatur anhand von Evidenzniveaus beurteilt (Tabelle
3).
Aus diesen Tabellen resultiert ein Empfehlungsgrad, wobei Grad A den
höchsten und D den niedrigsten Grad darstellt. Dieses System erleichtert
eine schnelle Beurteilung der verschiedenen therapeutischen Verfahren.
Tabelle 3 (nach AWMF/OCEBM, 1999): Einteilung der Therapie-EmpfehlungsgradeTabelle 3 (nach AWMF/OCEBM, 1999): Einteilung der Therapie-EmpfehlungsgradeTabelle 3 (nach AWMF/OCEBM, 1999): Einteilung der Therapie-Empfehlungsgrade
Empfehlungs-grad
Evidenz-niveau
Therapie/Prävention, Ätiologie/Schaden
A 1a Systematisches Review (mit Homogenität) von randomisierten kontrollierten Studien
A
1b Individuelle randomisierte kontrollierte Studie (mit engem Konfidenz-Intervall)
A
1c Alle oder keineB 2a Systematisches Review (mit Homogenität) von KohortenstudienB
2b Individuelle Kohortenstudie (einschließlich randomisierter kontrollierter Studien niedriger Qualität; z.B. < 80% follow-up)
B
2c “Ergebnis”-Forschung
B
3a Systematisches Review (mit Homogenität) von Fall-Kontroll-Studien
B
3b Individuelle Fall-Kontroll-StudienC 4 Fallberichte (und Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien
niedriger Qualität)D 5 Expertenmeinung ohne explizite kritische Bewertung oder
basierend auf Physiologie, Laborforschung oder Grundprinzipien
12
1.4.1 Apparative Therapie
Die CPAP-Therapie ist der Goldstandard zur Behandlung des OSAS [30]
(EBM Empfehlungsgrad A). Durch einen kontinuierlichen Überdruck, der
über eine luftdicht abschließende Maske über Mund und Nase des
Patienten appliziert wird, kann das Kollabieren der Atemwege in den
meisten Fällen verhindert werden (Abb. 3).
Abb. 3: Schematisierte Druckverhältnisse der kranialen und zervikalen Atemwege
während der Inspiration beim Gesunden (oben), bei OSAS (Mitte) und bei Behandlung mit
CPAP (unten). – bedeutet Druck < 0 bar, + bedeutet Druck > 0 bar. (aus http://
www.somnolab-berlin.de/html/cpap.html, 01. Oktober 2008)
Es handelt sich um eine rein symptomatische Behandlung, da die Apnoe-/
Hypopnoesymptomatik nach Absetzen der CPAP-Therapie unmittelbar
13
wieder auftritt [31]. Die CPAP-Therapie ist eine Behandlungsmethode mit
einer Erfolgsrate von 98 %, die auch bei schwerstem Übergewicht und
schwerer Apnoe zur Besserung oder Beseitigung von Tagesmüdigkeit,
Schnarchen und zu einem verringerten kardiovaskulären Risiko führt [32,
33]. Trotz der hervorragenden Wirksamkeit der CPAP-Therapie liegt die
Langzeitakzeptanz dieses Therapieregimes bei unter 70 % [34], wobei ein
subjektiver Therapieerfolg maßgeblich die Compliance verbessert [35].
1.4.2 Weitere therapeutische Verfahren
Nasale Hilfsmittel, Biss-Schienen und Elektrostimulation sind weitere
apparative Methoden zur Behandlung des OSAS, die jedoch weniger
effektiv sind und eher adjuvant zur CPAP-Therapie eingesetzt werden (EBM
Empfehlungsgrad B-C). Neben apparativen Verfahren gibt es multiple
chirurgische Eingriffe im Bereich der Nase [36], der Tonsillen [37], des
Gaumens [37], des Kiefers [38], des Larynx [39] und der Trachea [40]. Die
Tracheotomie war dabei das erste erfolgreiche Behandlungsverfahren des
OSAS und wird auch heute noch als ultima ratio in ausgewählten Fällen
eingesetzt [40]. Aufgrund verschiedener Nachteile der chirurgischen
Versorgung erhalten diese Verfahren EBM-Empfehlungsgrade zwischen B-
D und sind daher in den meisten Fällen weniger geeignet als die CPAP-
Therapie.
14
1.5 STRESS UND OSAS
1.5.1 Endokrine Stress-Systeme und OSAS
Der ursprüngliche Begriff „Stress“ wurde aus dem Englischen entlehnt und
umschreibt psychologische und physiologische Reaktionen eines
Organismus auf bestimmte äußere Reize, die als Stressoren bezeichnet
werden. Auch die subjektiv wahrgenommene Belastung auf einen Stressor
wird im Allgemeinen Stress genannt [41].
Beim OSAS entsteht durch die hochfrequenten Apnoen/Hypopnoen
oxidativer Stress für den Gesamtorganismus. Stress, gleich welcher Art,
wird auf neuroendokriner Ebene über zwei hormonelle Systeme vermittelt.
Auf der einen Seite steht das schnell aktivierbare sympathische
Nervensystem (SNS). Dem gegenüber steht das etwas träger reagierende
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HHN)-System [42], dessen
Wirkung länger anhält. Der Effekt eines Stressreizes auf das HHN-System
wird über eine Signalkette vermittelt, bei der im Hypothalamus das
Corticotropin-Freisetzungshormon (Corticotropin-releasing Hormone =
CRH) freigesetzt wird, das die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons
(ACTH) aus der Adenohypophyse in den Blutkreislauf stimuliert, was eine
erhöhte Cortisolausschüttung aus der Nebennierenrinde bewirkt.
In zahlreichen Studien konnte belegt werden, dass das OSAS mit seinen
nächtlichen hypoxischen Phasen und Aufwachreaktionen für die Patienten
einen Stressreiz darstellt, der zu einer Aktivierung des SNS führt [43, 44].
Diese Sympathikusaktivierung ist über die unmittelbaren nächtlichen
Apnoephasen hinaus auch am Tage nachzuweisen [45-48]. Somit handelt
15
es sich nicht nur um eine akute Aktivierung, bei der nach dem Ausbleiben
des Stressreizes die kurz wirksamen Katecholamine in ihrer
Plasmakonzentration absinken müssten, sondern auch um eine Erhöhung
des sympathischen Grundtonus, der auch in der apnoefreien Phase am
Tage nachweisbar ist. Die bei OSAS-Patienten erhöhte sympathische
Aktivität kann durch die CPAP-Therapie wieder auf ein normales Maß
reduziert werden [49], wodurch langfristige Folgeerkrankungen wie z.B.
ein arterieller Hypertonus verhindert oder reduziert werden können [43]. In
einer Studie von Phillips et al. konnte in diesem Zusammenhang gezeigt
werden, dass nach dem abrupten Absetzen der CPAP-Therapie bei OSAS-
Patienten der Anstieg der Noradrenalinkonzentrationen am Tage mit dem
Schweregrad der nächtlichen Hypoxien korreliert [31].
Die HHN-Achse als das zweite wichtige Stresshormon-System unterliegt
mit seinem Effektorhormon Cortisol einer zirkadianen Rhythmik mit den
höchsten Konzentrationen am Morgen, einem Mahlzeiten-assoziierten
Gipfel um die Mittagszeit und den niedrigsten Konzentrationen am späten
Abend und dem frühen Nachtschlaf [50]. Aus der Nebennierenrinde wird
das Cortisol an den Blutkreislauf abgegeben und wirkt so ubiquitär an
verschiedenen Organen. Cortisol wirkt an Hepatozyten gluconeogenetisch,
an Muskelzellen proteinolytisch, es wirkt vasokonstriktiv und damit
blutdrucksteigernd, im Fettgewebe lipolytisch, entzündungshemmend und
bewirkt einen Abbau der Knochenmasse [51]. Es vermittelt eine
homöostatische Anpassung des Gesamtorganismus auf einen starken, evtl.
lebensbedrohlichen Stressreiz durch Freisetzung von Energie (Effekte des
16
Cortisols auf Glukose- und Fettsäuremetabolismus), durch einen Schutz
gegen Schock-Bedingungen (Effekte auf die Hämodynamik und den
Flüssigkeitshaushalt) sowie durch die Verhinderung einer überschießenden
Immunantwort (immunsuppressiver Effekt des Cortisols) [52].
Eine gesteigerte Cortisolsekretion tritt jedoch nicht nur in
lebensbedrohlichen Situationen auf. Bereits eine physiologische
Nahrungsingestion stellt offenbar einen Stressreiz dar, der einen
(Mahlzeiten-assoziierten) Anstieg der Cortisolkonzentrationen bewirkt
[53]. Auch alleinige Störungen des Nachtschlafes scheinen einen Einfluss
auf die HHN-Achsenaktivität zu haben. Durch Untersuchungen an
gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass Unterbrechungen des
Nachtschlafes einen schnellen Anstieg der Plasma-Cortisolkonzentration
zur Folge haben, die Mittelwerte über die Nacht gesehen jedoch nicht
verändert sind [54]. Wie auch bei den anderen Schlafstörungen kommt es
beim OSAS durch wiederholte Apnoen und Hypopnoen zu
Aufwachreaktionen und zu Veränderungen der physiologischen
Schlafarchitektur [55].
1.5.2 Cortisol und Metabolisches Syndrom
Es wird angenommen, dass Veränderungen der Cortisolsekretion eine
pathogenetische Ursache des Metabolischen Syndroms sein könnten [56].
Das Metabolische Syndrom [57] zeigt eine neunfach erhöhte Prävalenz in
der Gruppe der Patienten mit OSAS [58]. Es besteht nach den Kriterien der
International Diabetes Foundation aus Adipositas und mindestens zwei
weiteren Risikofaktoren (Typ 2 Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörung
17
und arterielle Hypertonie). Es führt zu erhöhter Morbidität und Mortalität
im betroffenen Patientenkollektiv [59], und es finden sich Hinweise, dass
Übergewicht und eine Gewichtszunahme das Risiko, an OSAS zu
erkranken, deutlich erhöhen [10, 11]. Entgegen der Vermutung, dass das
gesteigerte Risiko für kardiovaskuläre Folgeschäden beim OSAS durch das
Metabolische Syndrom vermittelt wird, konnte gezeigt werden, dass das
OSAS unabhängig vom Metabolischen Syndrom kardiovaskuläre
Langzeitschäden (z.B. Arteriosklerose, Herzinfarkt) hervorruft [9, 60].
Möglicherweise könnten erhöhte Cortisolkonzentrationen jedoch eine Rolle
bei der Entstehung des Metabolischen Syndroms im Rahmen einer OSAS-
Erkrankung spielen.
1.5.3 OSAS und Cortisol
In mehreren internationalen Studien wird über Cortisolkonzentrationen bei
Patienten mit OSAS entweder im Vergleich vor und nach CPAP-Therapie
oder gegenüber Kontrollpersonen ohne OSAS berichtet. Die Ergebnisse
sind hierbei inkonsistent. Es fällt dabei auf, dass die
Cortisolkonzentrationen jeweils zu einzelnen Zeitpunkten bestimmt
wurden, die zum großen Teil auf definierte Uhrzeiten (z.B. 8 Uhr morgens)
festgelegt waren [61-63]. Der Großteil dieser Studien [62, 64-68] berichtet
keine Änderungen der Cortisolkonzentrationen beim OSAS verglichen mit
gesunden Kontrollpersonen oder im Vergleich vor und nach effektiver
CPAP-Therapie. Eine weitere Studie fand im Vergleich zu gesunden
Probanden keine Veränderungen in den Cortisolkonzentrationen während
eines Cortisol-Tagesprofils mit festen, zweistündlichen
18
Cortisolbestimmungen [64]. Einzig Bratel et al. fanden eine signifikante
Erhöhung der 08.00 Uhr Serum-Cortisolkonzentration bei OSAS-Patienten
verglichen mit gesunden Kontrollen [63]. Letztere Untersuchung kann
hinsichtlich der Wirkung des OSAS auf die Cortisol-Sekretion nicht
eindeutig beurteilt werden, da die Parameter des Metabolischen Syndroms
[57] hier nicht ausreichend berücksichtigt wurden.
Wenngleich eine Aktivierung des SNS durch das OSAS mehrfach gezeigt
werden konnte, steht der eindeutige Nachweis von Veränderungen der
HHN-Achse aufgrund dieser Erkrankung noch aus. Die bisherigen Studien
zeigen hier widersprüchliche Ergebnisse und ergeben keinen eindeutigen
Nachweis, dass potenzielle Veränderungen der Cortisol-Tagesrhythmik bei
OSAS-Patienten durch eine effektive Therapie mit CPAP reversibel sind
oder sich zumindest verringern lassen.
1.6 RELEVANZ UND FRAGESTELLUNG
Die vorliegende Arbeit behandelt die Frage, ob eine effektive Therapie mit
CPAP die Konzentrationen des Stresshormons Cortisol während des
Tagesverlaufes bei Patienten mit schwerem OSAS senkt. Die Hypothese
lautete, dass der wiederholte oxidative Stress, dem Patienten mit
schwerem OSAS in der Nacht ausgesetzt sind, auch die
Cortisolkonzentrationen im Tagesverlauf erhöht und dass dies durch eine
effektive CPAP-Therapie reversibel ist. Sowohl eine Aktivierung des SNS als
hormonelle Stressreaktion auf das OSAS sowie eine Verringerung der
sympathischen Aktivität nach CPAP-Therapie sind gut belegt. Frühere
19
Studien, in denen die HHN-Achsenaktivität bei OSAS-Patienten untersucht
wurde, geben keinen Aufschluss über die Veränderungen des Cortisol-
Tagesrhythmus durch eine effektive CPAP-Therapie. Auch wichtige
Einflussgrößen wie das Metabolische Syndrom wurden bisher
vernachlässigt [63]. Abschließende Aussagen, ob das OSAS einen Effekt auf
die HHN-Achse hat und ob dies durch CPAP-Therapie reversibel ist, sind
aufgrund der bisherigen Datenlage nicht möglich. Daher soll mit dieser
Studie untersucht werden, ob durch eine Anpassung der Cortisol-
Bestimmungen an den Zeitpunkt des Erwachens, die Mahlzeiten und die
individuelle Zeit des Zubettgehens Veränderungen der
Cortisolkonzentrationen aufgrund der CPAP-Therapie bei schwerem OSAS
nachweisbar werden.
20
KAPITEL 2 – MATERIAL UND METHODEN
2.1 STUDIENTEILNEHMER
Es wurden 50 Patienten beider Geschlechter mit schwerem OSAS, d.h.
einem AHI ≥ 40/h, der während einer Testnacht unter
kardiorespiratorischer Polysomnographie ermittelt wurde, in diese Studie
aufgenommen. Patienten mit schweren internistischen oder
neurologischen Erkrankungen, mit einer die HHN-Achse beeinflussenden
Medikation und mit Veränderungen der bestehenden Medikation während
des Studienverlaufes wurden ausgeschlossen, ebenso Patienten mit einer
anderen Ursache der Apnoe, wie z.B. pharyngeal-chirurgische Eingriffe,
Langzeit-Intubation oder zentrale Apnoe sowie Niereninsuffizienz
(Exkretionsstörung).
Es wurden Tages-Cortisolprofile vor und nach 3 Monaten effektiver
Therapie mit CPAP bestimmt. Außerdem wurde der BMI, das Taille-Hüft-
Verhältnis (THV) und die Nüchtern-Blutglukose als Einflussgrößen auf die
Cortisolkonzentrationen erfasst [69, 70].
2.2 EINWILLIGUNG UND ETHISCHE HINWEISE
Jede Studienteilnehmerin und jeder Studienteilnehmer wurde schriftlich
und mündlich vom Studienarzt oder der Studienärztin über diese Studie
aufgeklärt und gab schriftlich sein Einverständnis zu der Studie. Für die
Durchführung dieser Studie wurde der standardisierte Ablauf der OSAS-
Diagnostik lediglich um die Abgabe von 6 Speichelproben und einen
21
weiteren Parameter bei der Nüchtern-Blutabnahme (Plasma-Glukose)
ergänzt. Zusätzliche invasive Maßnahmen am Patienten wurden nicht
durchgeführt, daher bestand für die einwilligenden Patienten kein
zusätzliches Risiko und kein Nachteil aufgrund der Teilnahme an dieser
Studie verglichen mit der Standardbehandlung. Die Studie wurde durch die
Ethikkommission der Universität zu Lübeck geprüft und genehmigt
(Aktenzeichen 02-058).
2.3 STUDIENPROTOKOLL
Die Studienteilnehmer wurden im Rahmen der vollständigen Diagnostik
des OSAS in die Medizinische Klinik des Forschungszentrums Borstel
aufgenommen. Alle Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines OSAS
wurden über diese Studie informiert und nach deren Zustimmung zunächst
in die Studie eingeschlossen. Im Rahmen einer kardiorespiratorischen
Polysomnografie in der ersten Nacht auf der schlafmedizinischen Station
wurde die Verdachtsdiagnose OSAS verifiziert oder falsifiziert. Bei einer
verifizierten Diagnose nahmen die Patienten am weiteren Procedere der
Studie teil. Bei falsifizierter Diagnose wurden die bis dahin erhobenen
Speichelcortisol-Proben (siehe unten) verworfen, und die Patienten
nahmen an keiner weiteren studienbezogenen Aktivität teil. Zu Beginn der
stationären Behandlung wurden die Patienten körperlich internistisch
untersucht.
22
Der BMI wurde nach exakter Gewichts- und Größenbestimmung anhand
folgender Formel errechnet:
BMI = Körpergewicht (kg) / [Körpergröße (m)]²
Ebenfalls zu Beginn des Aufenthaltes wurde das THV aus dem zuvor
erhobenen Umfang von Taille und Hüfte errechnet. Die Patienten erhielten
am Abend ihrer Ankunft direkt nach der Einwilligung in die Studie eine
Einführung und einen Zeitplan zur Abnahme der Speichelcortisolproben
mit Salivette-Probenbehältern (Sarstedt, Rommelsdorf, Deutschland).
Sechs Speichelproben wurden im Tagesverlauf an definierten Zeitpunkten
gewonnen: am Abend des Aufnahmetages, direkt vor dem Einschlafen, am
Morgen nach dem Aufwachen, vor und eine Stunde nach dem Frühstück,
vor und eine Stunde nach dem Mittagessen. Dieses Vorgehen hat sich in
vorangegangenen Studien bewährt [71]. Der exakte Zeitpunkt der
Probengewinnung wurde für jede Probe dokumentiert. Die
Studienteilnehmer und -teilnehmerinnen wurden explizit darauf
hingewiesen, die Speichelproben nicht zu anderen als den angegebenen
Zeitpunkten zu gewinnen und ansonsten einen verpassten Zeitpunkt
auszulassen. Die Speichelproben wurden nach der letzten
Probengewinnung von einer technischen Assistentin eingesammelt,
zentrifugiert und bis zur laborchemischen Bestimmung bei -80°C
tiefgefroren. Alle Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer wurden in
der ersten Nacht polysomnographisch untersucht. Erfasst wurden hierbei
23
elektroenzephalografische, elektrokardiografische, elektromyografische
und elektrookulografische Ableitungen sowie Pulsoxymetrie, die
Herzfrequenz, eine Luftstrommessung, Blutdruckmessung und eine Ton-/
Videoaufzeichnung. Zielparameter dieser Studie waren die Überwachung
und Aufzeichnung des nächtlichen Verlaufes der Sauerstoffsättigung
mittels Pulsoximetrie und des atmungsbedingten Luftstromes. Hieraus
konnten der AHI, der Sauerstoffentsättigungsindex (Oxygen desaturation
index = ODI) und die mittlere pulsoxymetrische Sauerstoffsättigung
(mSpO2) errechnet werden. Die Konzentration der Nüchtern-
Plasmaglukose wurde aus einer morgendlichen Blutentnahme nach der
ersten Nacht im Rahmen der Routine-Laborbestimmung gemessen. Die
Patienten erhielten eine individuelle Anpassung der CPAP-Maske und eine
Anleitung zum korrekten Gebrauch des Gerätes. Bei korrektem Sitz der
Maske und Einstellung des Gerätes tritt ein sofortiges Sistieren der
nächtlichen Hypoxien und Apnoen/Hypopnoen ein. Dies wurde in der
folgenden Nacht unter polysomnografischer Aufzeichnung kontrolliert. Bei
erfolgreicher Anpassung der Maske wurden die Patienten in das häusliche
Umfeld zur Anwendung der Therapie entlassen.
Nach 3 Monaten kamen die Patienten zur Therapiekontrolle. Es wurde die
durchschnittliche nächtliche Nutzungsdauer des Gerätes im 3-monatigen
Intervall erfasst. Unter polysomnographischer Aufzeichnung verbrachten
die Patienten eine Nacht im Schlaflabor mit CPAP-Beatmung. Die
Speichelprobengewinnung bei diesem Aufenthalt entsprach ansonsten der
oben geschilderten Prozedur.
24
2.4 LABORBESTIMMUNGEN
Die Messung von Cortisol im Speichel hat sich in der Stressforschung als
nichtinvasive Methode zur Bestimmung der HHN-Achsenaktivität bewährt
[72-75]. Durch die Speichel-Cortisolbestimmung werden mehrere Faktoren
umgangen, die bei Abnahme von Plasma- oder Serumcortisol die
Aussagekraft der gewonnenen Daten beeinträchtigen können. Es handelt
sich um eine Methode mit einfacher Handhabung, bei der die
Materialgewinnung für den Probanden keinen oder nur einen geringen
Stressreiz darstellt. Eine Venenpunktion, die per se einen Stressreiz
darstellt, muss hierfür nicht vorgenommen werden. Die Messung ist
unabhängig vom Corticosteroid-Bindungsglobulin [76], das bei
Bestimmungen in Serum und Plasma berücksichtigt werden muss. So
konnte nachgewiesen werden, dass das freie Cortisol im Speichel
hochgradig mit dem freien Plasmacortisol korreliert [77, 78]. Die
Speichelcortisol-Proben wurden mit dem Lumineszenz Immunoassay (IBL
Immuno Biological Laboratories, Hamburg, Deutschland, Intraassay-
Variationskoeffizient < 8 %, Interassay-Variationskoeffizient < 12 %)
bestimmt. Die Nüchtern-Blutglukose wurde im Rahmen der Routine-
Labordiagnostik erfasst.
2.5 STATISTISCHE BERECHNUNGEN
Die statistischen Berechnungen wurden mit SPSS für Windows, Version
12.0.0, durchgeführt. Variabilitätswerte wurden als mittlere Standardfehler
(standard error of mean = SEM) angegeben. Eine Varianzanalyse (analysis
25
of variance = ANOVA) mit der Zielvariablen `Cortisolkonzentration ̀ und
den Einflussvariablen `Behandlung` (unbehandelt gegenüber CPAP-
behandelt) und `Zeit` (Abnahmezeitpunkt) wurde für die Patienten
durchgeführt, die vor und nach der CPAP-Therapie teilnahmen. Der
Interaktionseffekt dieser beiden Faktoren wurde „Behandlung x Zeit“
genannt. Die Cortisolkonzentrationen vor und nach der CPAP-Therapie
wurden zusätzlich mit gepaarten T-Tests verglichen. Die Fläche unter der
Kurve (area under the curve = AUC) wurde für die Cortisol-Tagesprofile
berechnet, um Unterschiede bei den Cortisol-Konzentrationen im
gesamten Tagesverlauf vor und nach der CPAP-Therapie zu bestimmen.
Korrelationsanalysen nach Pearson wurden zwischen dem
Sauerstoffentsättigungs-Index (ODI), dem mSpO2 und der Cortisol-AUC
berechnet. Ein Wert von p < 0,05 wurde als statistisch signifikant
angenommen.
26
KAPITEL 3 – ERGEBNISSE
3.1 KARDIORESPIRATORISCHE POLYSOMNOGRAFIE
Die teilnehmenden Patienten mit schwerem OSAS wiesen einen mittleren
AHI von 59,6 ± 2,0 /h auf (Tabelle 4).
Tabelle 4: Patientenspezifikationen und kardiorespiratorisch-polysomnografische Daten
von Patienten mit schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (AHI ≥ 40 /h) vor und
nach CPAP-Therapie einschließlich des Apnoe-/Hypopnoeindex (AHI), des Sauerstoff-
Entsättigungsindex (ODI), der mittleren pulsoxymetrischen Sauerstoffsättigung (MSpO2),
der minimalen nächtlichen pulsoxymetrischen Sauerstoffsättigung (minSpO2), der
Vor CPAP-TherapieVor CPAP-TherapieVor CPAP-TherapieVor CPAP-TherapieVor CPAP-Therapie Nach CPAP-TherapieNach CPAP-TherapieNach CPAP-TherapieNach CPAP-TherapieNach CPAP-Therapie
Min. Max. Mittel ± SEM Min. Max. Mittel ± SEM
AHI (/h) 41 93,9 59,6 ± 2,0 1 23 5,8* ± 1,4
ODI (/h) 9,5 95,4 49,5 ± 2,8 0 7 2,7* ± 0,4
MSpO2 (%) 81,8 96,7 92,2 ± 0,4 91 97,9 95,5* ± 0,3
minSpO2 (%) 52,9 89,9 75,4 ± 1,2 71 95,6 89,0* ± 1,0
MDT (s) 15 269 32,8 ± 4,9 20 63 33,8 ± 1,9
maxDT (s) 45 300 151,3 ± 9,6 29 164 78,9* ± 8,0
NOD 59 638 352,9 ± 21,9 1 52 19,9* ± 2,7
THV 0,9 1,2 1,0 ± 0,0 0,9 1,1 1,0 ± 0,0
BMI (kg/m2) 28 51 35,0 ± 0,8 27,5 46 35,1 ± 0,9
Alter (J) 34 72 55,1 ± 1,6
CPAP-Nutzungszeit (h/Nacht)
1,0 8,8 5,9 ± 0,4
27
mittleren Entsättigungszeit (MDT), der maximalen Entsättigungszeit (maxDT), der
Anzahl der Entsättigungen (NOD), des Taille-Hüft-Verhältnisses (THV), des Body-Mass-
Index (BMI), des Alters der Patienten und der mittleren Benutzungszeit des „continuous
positive airway pressure“ (CPAP)-Gerätes. Die angegebenen Werte sind Minimal- und
Maximalwerte sowie Mittelwerte ± Standardfehler (Standard error of mean = SEM). Die
Sterne markieren eine statistische Signifikanz im gepaarten T-Test mit p < 0,001.
Nach der CPAP-Therapie sank der mittlere AHI auf 5,8 ± 1,4 /h. Die
mittlere Sauerstoffsättigung mSpO2 betrug vor der CPAP-Therapie 92,2 ±
0,4 % und nach der CPAP-Therapie 95,5 ± 0,3 %, die mittlere
Nutzungsdauer der CPAP-Maske lag bei 5,9 ± 0,4 h pro Nacht. Vier
Patienten hatten einen Nüchtern-Blutglukosewert > 126 mg/dl.
3.2 SPEICHELCORTISOL
Die Cortisolkonzentrationen vor und nach CPAP-Therapie lagen bei allen
Studienteilnehmern während der Studie durchgehend im physiologischen
Normbereich (> 0,03 µg/dl und < 1,46 µg/dl). Die ANOVA für wiederholte
Messungen zeigte einen signifikanten Effekt der CPAP-Therapie auf den
Verlauf der Cortisol-Tagesprofile (Effekt der Einflussvariablen
„Behandlung“ auf die Zielvariable „Cortisolkonzentration“, p=0,048 für alle
6 Messzeitpunkte).
28
Abb. 4: Speichel-Cortisolkonzentrationen (Mittelwerte ± Standardfehler) vor (schwarze
Kreise, durchgehende Linie) und nach (graue Vierecke, gestrichelte Linie) CPAP-Therapie.
Die Sterne markieren eine statistische Signifikanz im gepaarten T-Test mit p < 0,05.
Im gepaarten T-Test ergab der Vergleich der verschiedenen Zeitpunkte der
Cortisolmessung ein Absinken der Abend-Cortisolkonzentrationen nach
CPAP-Therapie (0,11 ± 0,02 µg/dl vor CPAP vs. 0,09 ± 0,01 µg/dl nach
CPAP, p=0,038; Abb. 4 und Abb. 5).
29
Abb. 5: Speichel-Cortisolkonzentrationen (Mittelwerte ± Standardfehler) vor dem
Mittagessen (A), vor dem Zubettgehen (B) und die Cortisol-AUC der Tagesprofile (C) vor
(schwarze Balken) und nach (graue Balken) CPAP-Therapie. Die Sterne markieren eine
statistische Signifikanz mit p < 0,05.
Überraschenderweise erhöhten sich die Cortisolkonzentrationen nach
CPAP-Therapie zum Zeitpunkt vor dem Mittagessen im Vergleich zum
unbehandelten Status (0,26 ± 0,03 µg/dl vor CPAP vs. 0,37 ± 0,04 µg/dl
nach CPAP, p=0,044). An den übrigen vier Messzeitpunkten nach dem
30
Aufwachen, vor und nach dem Frühstück sowie nach dem Mittagessen fand
sich kein signifikanter Unterschied im Vergleich vor und nach CPAP-
Therapie.
Die maximale Amplitude des Cortisol-Tagesprofils (0,50 ± 0,06 µg/dl vor
CPAP-Therapie vs. 0,61 ± 0,09 µg/dl nach CPAP-Therapie, p=0,065)
sowie die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC; 132,3 ±
8,4 µg/dl h vor CPAP-Therapie vs. 154,6 ± 11,1 µg/dl h nach CPAP-
Therapie, p=0,070, Abb. 5) waren nach CPAP-Therapie tendenziell höher,
erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Im Weiteren fand sich vor
der CPAP-Therapie eine negative Korrelation zwischen den Cortisol-
Konzentrationen nach dem Aufwachen und dem mittleren SpO2 vor der
Therapie (r=-0,335, p=0,023), die nach der CPAP-Therapie nicht mehr
nachweisbar war (Abb. 6). Die Cortisol-AUC korrelierte vor der CPAP-
Therapie nicht mit dem AHI (r=-0,051, p=0,735) oder ODI (r=-0,008,
p=0,959), ebenso korrelierten Cortisolkonzentrationen an anderen
Einzelzeitpunkten nicht mit dem AHI oder ODI vor CPAP-Therapie.
31
Abb 6: Speichel-Cortisolkonzentrationen nach dem Aufwachen und mittlere nächtliche
Sauerstoffsättigung vor (A) und nach (B) CPAP-Therapie mit linearer Regressionslinie. Der
Stern markiert eine statistische Signifikanz mit p < 0,05.
KAPITEL 4 - DISKUSSION
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass 3 Monate CPAP-Therapie einen
signifikanten Effekt auf die Cortisolkonzentrationen bei Patienten mit
schwerem OSAS haben. Dies bildet sich am deutlichsten mit gesunkenen
Cortisolkonzentrationen vor dem Zubettgehen ab. Weiterhin fanden sich
nach der Therapie angestiegene Cortisolkonzentrationen zum Zeitpunkt
vor dem Mittagessen. Die Cortisolkonzentrationen nach dem Aufwachen
korrelierten negativ mit der mittleren Sauerstoffsättigung zum Zeitpunkt
vor Beginn der CPAP-Therapie.
4.1 CORTISOL-NADIR
Das klinisch interessanteste Ergebnis dieser Studie ist der Nachweis einer
Senkung der Cortisolkonzentrationen zum Zeitpunkt vor dem Zubettgehen
nach CPAP-Therapie bei Patienten mit schwerer obstruktiver Schlafapnoe.
Der Zeitpunkt kurz vor dem Einschlafen befindet sich in zeitlicher Nähe
zum natürlichen Plasma-Cortisolnadir, der während des frühen
Nachtschlafes erreicht wird. Der Cortisolnadir ist im Tagesprofil von
besonderer Bedeutung, da er die basale HHN-Achsenaktivität angibt. Eine
chronisch erhöhte HHN-Achsenaktivität steht im Zusammenhang mit
Depressionen [79], verschlechterten Gedächtnisfunktionen [80],
Übergewicht und verschiedenen kardialen Erkrankungen [81].
Raff et al. konnten zeigen, dass die Cortisolkonzentrationen im Speichel
kurz vor dem Zubettgehen näherungsweise dem Plasma-Cortisolnadir
32
33
entsprechen [82]. Daher kann dieser Wert, der abends abgenommen
wurde, als Näherung des Speichel-Cortisolnadirs angesehen werden. Die
Ergebnisse meiner Studie deuten also darauf hin, dass die Speichel-
Cortisolkonzentrationen beim schweren OSAS zum physiologischen Nadir
nach CPAP-Therapie absinken. Bei den zwei häufigsten Komorbiditäten
des OSAS, Depressionen und dem Metabolischen Syndrom [1, 8, 9, 83],
wurden schon in früheren Studien erhöhte Cortisolnadir-Konzentrationen
nachgewiesen und als mögliche pathogenetische Faktoren beschrieben
[84, 85]. Nachdem bisher keine derartigen Veränderung der HHN-Achse
beim OSAS nachgewiesen werden konnte, erhärten die Ergebnisse die
Vermutung, dass diesen drei Erkrankungen eine Störung der HHN-
Achsenfunktion gemeinsam ist.
4.2 AMPLITUDE DES TAGESPROFILS
Insgesamt lässt sich aus den vorgelegten Daten folgern, dass das OSAS
keinen generell aktivierenden oder dämpfenden Effekt auf die HHN-Achse
hat. Möglicherweise dämpft das OSAS jedoch die Oszillation zwischen
dem höchsten und niedrigsten Wert im Cortisol-Tagesprofil. Die Daten
zeigen hier nach der CPAP-Therapie einen Trend zu einer größeren
Amplitude der Cortisolkonzentrationen zwischen ihrem Höchstwert nach
dem Frühstück und ihrem Nadir vor dem Zubettgehen, wenngleich dieser
Effekt eine statistische Signifikanz verfehlt. Ebenso zeigte die Cortisol-AUC
einen Trend zu erhöhten Werten nach der CPAP-Therapie. Entzian et al.
vermuteten bereits in einer früheren Studie, dass gesunde Probanden im
34
Vergleich zu OSAS-Patienten eine breitere Oszillation ihres Cortisol-
Tagesprofiles aufweisen [64]. Dies zeigte sich in ihrer Studie durch höhere
Cortisolkonzentrationen am Morgen und niedrigere Nadirwerte bei OSAS-
Patienten. Diese Ergebnisse decken sich mit denen meiner Studie, wenn
auch beide Studien keine statistische Signifikanz erbrachten.
Zusammengenommen deuten diese Berichte eine gedämpfte HHN-
Achsenoszillation bei Patienten mit OSAS an, die durch CPAP-Therapie
reversibel ist.
4.3 CORTISOL UND NAHRUNGSAUFNAHME
Im Gegensatz zur ursprünglichen Hypothese senkt die CPAP-Therapie
nicht generell die HHN-Achsenaktivität und damit die
Cortisolkonzentrationen im Speichel. Jedoch zeigen meine Daten, dass die
Cortisolkonzentrationen vor dem Mittagessen nach CPAP-Therapie
verglichen mit dem unbehandelten Zustand erhöht sind. Eine mögliche
Erklärung dieses unerwarteten Ergebnisses könnte darauf beruhen, dass
der Effekt von Nahrungsaufnahme auf die HHN-Achse bei Patienten mit
schwerem OSAS verändert ist.
Nach der Nahrungsaufnahme tritt ein physiologischer Cortisol-Anstieg auf,
der zur Mittagszeit besonders ausgeprägt ist [53]. Dieser Mahlzeiten-
assoziierte Cortisolanstieg konnte auch nachgewiesen werden, wenn die
Nahrungsaufnahme nur antizipiert, nicht jedoch tatsächlich Nahrung
aufgenommen wurde [86]. Sowohl tatsächliche Nahrungsaufnahme als
auch antizipierte Nahrungsaufnahme stellen also einen physiologischen
35
Stimulus für die HHN-Achsenaktivität dar. In diesem Zusammenhang
deuten meine Ergebnisse möglicherweise an, dass die Stimulierbarkeit der
HHN-Achse durch Nahrungsaufnahme bei Patienten mit schwerem OSAS
abgeschwächt ist, und dass diese Reagibilität durch eine effektive CPAP-
Therapie wieder hergestellt werden kann. Diese Interpretation wäre in
Übereinstimmung zu Lanfranco et al., die bei OSAS-Patienten nach CRH-
Applikation einen im Verlgeich zu Kontrollprobanden deutlich verstärkten
ACTH-Anstieg feststellten, ohne dass jedoch die Cortisolkonzentrationen
anstiegen [67], was physiologischerweise zu erwarten gewesen wäre. Der
stimulatorische Effekt des ACTH auf die Sekretion von Cortisol erscheint
hier also vermindert. Möglicherweise bewirkt das OSAS eine relative
Resistenz der Nebennieren gegenüber dem stimulatorischen Effekt des
ACTH, die durch die Therapie mit CPAP-Beatmung reduziert oder
aufgehoben werden kann. Hierüber kann aufgrund der gegenwärtigen
Datenlage nur spekuliert werden.
4.4 MORGEN-CORTISOL
Die Mahlzeiten-assoziierte Veränderung der HHN-Achsenaktivität bei
OSAS-Patienten ist zum Zeitpunkt vor dem Frühstück nicht in gleicher
Weise wie vor dem Mittagessen zu sehen. Hier fanden sich morgens
präprandial unveränderte Cortisolkonzentrationen im statistischen
Vergleich der Werte vor und nach drei Monaten CPAP-Therapie. Auch nach
dem Frühstück gab es keine signifikanten Veränderungen der
Cortisolkonzentrationen. Somit hat die CPAP-Therapie einen
36
unterschiedlichen Effekt auf die Cortisolkonzentrationen vor dem
Frühstück und dem Mittag. Es wäre denkbar, dass hier die Tageszeit eine
übergeordnete Rolle spielt.
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen darüber hinaus frühere Daten, die
zeigten, dass die Cortisolkonzentrationen am Morgen bei OSAS-Patienten
durch eine effektive CPAP-Therapie unverändert bleiben. Dies konnte in
dieser Studie zu drei verschiedenen morgendlichen Zeitpunkten (direkt
nach dem Aufwachen, vor und auch nach dem Frühstück) reproduziert
werden. Damit reihen sich die Daten in die Ergebnisse vorangegangener
Studien ein [62, 64-68], die – bis auf eine [63] – keine Veränderung der
Cortisolkonzentrationen bei OSAS-Patienten vor und nach CPAP-Therapie
festgestellt haben. So verglichen Grunstein et al. die
Cortisolkonzentrationen vor und nach der Behandlung mit CPAP [66] und
fanden keine signifikanten Veränderungen der morgendlichen (06.00 –
06.30 Uhr) Konzentrationen im Plasma. Später führte die gleiche Gruppe
einen Versuch durch, bei dem die Therapie mit CPAP abrupt abgesetzt
wurde. In der anschließenden Analyse der Cortisolkonzentrationen wurde
keine Veränderung der Cortisolkonzentration gefunden, wenngleich die
OSAS-typische Symptomatik mit Sauerstoffentsättigungen und
Apnoephasen sofort nach dem abrupten Absetzen der CPAP-Therapie
wieder auftrat [65].
Cortisol wurde als Nebenparameter in einer Studie an OSAS-Patienten
untersucht, bei der die Cortisolkonzentration morgens um 08.15 Uhr vor
und nach drei bis vier Tagen CPAP-Therapie erhoben wurden [62]. Hierbei
37
zeigte sich keine signifikante Veränderung der Cortisolkonzentrationen. In
einer aufwändigen Untersuchung wurde eine placebokontrollierte Studie an
101 männlichen Patienten mit OSAS und einem AHI ≥ 10 /h durchgeführt,
bei der eine Gruppe eine echte CPAP-Therapie erhielt, während die andere
Gruppe eine Placebo-Behandlung mit Maske ohne Effekt auf die OSAS-
relevanten Parameter AHI und ODI erhielt [68]. Es wurden Blut-
Cortisolwerte aus einer Vormittags-Blutabnahme vor und nach einem
Monat Therapie bestimmt. Hierbei zeigte sich kein signifikanter
Unterschied in den Cortisolkonzentrationen vor und nach effektiver CPAP-
Therapie. Zu dieser Studie sei kritisch angemerkt, dass es keine Angabe
zum verwendeten Material (Plasma/Serum) gab, außerdem die
Cortisolkonzentrationen gerade am Vormittag stark schwanken [87] und
überraschenderweise nur die Placebogruppe einen signifikanten Anstieg
des Cortisols zeigte.
Somit bestätigen meine Ergebnisse die Annahme, dass die HHN-Achse bei
OSAS-Patienten am Morgen vor und nach CPAP-Therapie unverändert
bleibt. Dies steht damit nur im Gegensatz zu den Daten von Bratel et al.,
die erhöhte Morgen-Cortisolkonzentrationen bei OSAS-Patienten
gegenüber gesunden Kontrollpersonen fanden [63]. Allerdings wurde in
dieser Studie die häufige Komorbidität des Metabolischen Syndroms bei
OSAS-Patienten nicht hinreichend berücksichtigt; es fand sich bei Bratel et
al. ein deutlich höherer mittlerer BMI bei OSAS-Patienten verglichen mit
Kontrollpersonen (32,0 ± 1,4 kg/m2 vs. 29,6 ± 1,4 kg/m2). Ein erhöhter
BMI ist ein wesentliches Kriterium des Metabolischen Syndroms. Der
38
erhöhte BMI bei den OSAS-Patienten jener Studie deutet also
möglicherweise auf das Vorliegen eines Metabolischen Syndroms bei
diesen hin. Da das Metabolische Syndrom per se die Aktivierung der HHN-
Achse und die Sektretion des Cortisols steigert [52, 71, 88, 89], kann es
sich im Falle der genannten Studie um einen Effekt des Metabolischen
Syndroms handeln, welches bei den OSAS-Patienten ausgeprägter war als
bei den Kontrollpersonen. Meine Daten zeigen dagegen keinen
signifikanten Unterschied des BMI im Vergleich vor und nach CPAP-
Therapie; die Patienten waren in diesem Fall ihre eigene Kontrolle. Da die
Paarbildung (Matching) von Probanden bezüglich Alter und BMI schwierig
ist und häufig einen Störfaktor darstellt, ist das in meiner Studie
angewendete within-subject Design zweckmäßiger.
4.5 RESÜMEE UND AUSBLICK
Die Maxima und Minima des Cortisol-Tagesprofils sind eng an die
individuellen Schlaf- und Essensgewohnheiten gebunden; daher sind
Angaben von Cortisolkonzentrationen zu einer definierten Uhrzeit, die
diese interindividuellen Varianzen nicht berücksichtigen, nur begrenzt
aussagekräftig. Bislang wurde keine Untersuchung der Cortisol-
Tagesprofile bei OSAS-Patienten vor und nach CPAP-Therapie
durchgeführt, die diese Einflußgrößen berücksichtigten. Mit dem
erstmaligen Nachweis von Veränderungen der Cortisolkonzentrationen vor
und nach CPAP-Therapie zum Zeitpunkt vor dem Mittagessen und vor dem
Zubettgehen unterscheidet sich diese Studie von den bisher
39
durchgeführten Studien durch die Erhebung eines an den Schlaf-
Wachrhythmus und an die Mahlzeiten adaptierten Cortisol-Tagesprofils.
Meine Daten deuten an, dass es durch das OSAS zu einer gedämpften
HHN-Achsenoszillation kommt, was jedoch weiterer Untersuchungen
bedarf. Eine mögliche Hypothese für weitere Studien wäre, dass die
Auslenkbarkeit der HHN-Achse im Rahmen eines unbehandelten OSAS
gegenüber dem behandelten Status (nach 3 Monaten CPAP) vermindert ist.
Dies ließe sich durch eine spezifische Untersuchung, wie z.B. dem CRH-
Test, nachweisen. Bei diesem Test wird das Hypophysenhormon CRH von
exogen appliziert und der darauf folgende Anstieg von ACTH und Cortisol
im Plasma in einem Kurzprofil bestimmt. Aufgrund meiner Daten ist zu
vermuten, dass sich bei unbehandelten OSAS-Patienten eine im Vergleich
zum behandelten Status (z.B. 3 Monate CPAP-Therapie) verminderte
Exkretion von Cortisol als Antwort auf die CRH-Applikation findet.
Auch der Zusammenhang zwischen Stressreizen, z.B. der
Nahrungsaufnahme oder psychosozialen Stressoren, und den
Veränderungen der HHN-Achse bei OSAS-Patienten bedarf weiterer
Untersuchungen. Auch hier wäre meine Hypothese, dass exogenen
Stressoren bei unbehandelten OSAS im Vergleich zum Zustand nach 3
Monaten CPAP-Therapie eine verminderte Exkretion von Cortisol auslösen.
Zur Auslösung von Stress könnte der Trier Social Stress Task (TSST) als
anerkanntes standardisiertes Verfahren zur Auslösung von psychosozialem
Stress unter Laborbedingungen dienen [90]. Der Stress wird hierbei unter
Laborbedingungen durch das Halten einer Rede vor einem Komitee und
40
durch eine schwierige Rechenaufgabe induziert. Die Antwort des HHN-
Systems auf diesen Stress wird über Speichelcortisol-Messungen erfasst. In
gleicher Weise kann statt des TSST auch eine Nahrungsaufnahme als
Stressor dienen. Auch hier wäre die Vermutung, dass der durch die
Ingestion einer standardisierten Mahlzeit hervorgerufene Anstieg der
Cortisolkonzentrationen bei unbehandelten OSAS-Patienten verglichen mit
Kontrollpersonen oder nach 3 Monaten CPAP-Therapie vermindert ist oder
es aufgrund der gedämpften Auslenkbarkeit der HHN-Achse zu keinem
Anstieg kommt.
41
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund und Fragestellung: Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-
Syndrom (OSAS) erleben rekurrierende Episoden mit hypoxischem Stress.
Diese schlafbezogene Atmungsstörung kann durch kontinuierliche
Überdrucktherapie (continuous positive airway pressure = CPAP)
symptomatisch behoben werden. Das OSAS aktiviert die neuroendokrinen
Stresssysteme, was sich durch erhöhte Katecholaminkonzentrationen
zeigt. Eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren
(HHN)-Achse wurde bereits angenommen, konnte aber in
vorangegangenen Studien nicht nachgewiesen werden. In diesem
Zusammenhang ist anzunehmen, dass eine CPAP-Therapie die Speichel-
Cortisolkonzentrationen bei Patienten mit schwerem OSAS senkt.
Material und Methoden: Es handelt sich um eine klinische Studie an 50
Patienten mit schwerem OSAS und einem Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) ≥
40 /h. Es wurden Tagesprofile mit Speichelcortisol-Messungen vor und
nach drei Monaten CPAP-Therapie durchgeführt. Dabei wurden sechs
Cortisolproben gesammelt: vor und nach dem Mittagessen, am Abend, am
nächsten Morgen nach dem Aufwachen und vor und nach dem Frühstück.
Ergebnisse: Achtunddreißig Patienten kamen nach drei Monaten zur
Therapiekontrolle. Die Cortisolkonzentrationen vor und nach der CPAP-
Therapie lagen im physiologischen Normbereich. Die Patienten mit
schwerem OSAS zeigten gesunkene Abend-Cortisolkonzentrationen
(p=0.038) nach CPAP-Therapie. Die Cortisolkonzentrationen vor dem
Mittagessen waren nach CPAP-Therapie erhöht (p=0.044).
Diskussion: CPAP-Therapie senkt die Abend-Cortisolkonzentrationen bei
Patienten mit schwerem OSAS. Diese Daten weisen darauf hin, dass das
OSAS möglicherweise den Cortisolnadir erhöht, was durch CPAP-Therapie
reversibel ist.
42
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DANKSAGUNGEN
Ich danke Herrn Prof. Dr. Fritz Hohagen für die Bereitstellung des
Arbeitsplatzes. Vor allem danke ich meiner Doktormutter Frau Prof. Dr.
Kerstin M. Oltmanns für ihre wissenschaftliche Exzellenz und die Geduld
und Hilfe bei der Ausarbeitung dieser Dissertation.
Ich danke den ärztlichen Kollegen der Medizinischen Klinik am
Forschungszentrum Borstel für die praktische Hilfe bei der Durchführung
dieser Studie sowie Susanne Hapke für ihre organisatorische Hilfe.
Weiterhin gilt mein Dank Sigrid Böckler und Beatrice Steinhövel für ihre
technische Unterstützung, Björn Rasch für die schnelle und kompetente
Hilfe bei der statistischen Auswertung und Dr. Johanna Kühn, Esther und
Sven Passig, Martin Ahrens und Steffen Schmoller für viele wertvolle
Hinweise.
Ein besonderer Dank gilt meiner lieben Frau Susi, die mich während dieser
Arbeit sehr motivierte, sowie meinen Eltern Ursula und Manfred, die mich
finanziell und moralisch durch mein Studium getragen und damit auch
diese Doktorarbeit ermöglicht haben.
55
LEBENSLAUF
PERSÖNLICHE INFORMATIONENPERSÖNLICHE INFORMATIONENFamilienstand: Verheiratet mit Susanne Schmoller
Staatsangehörigkeit: deutsch
Geburtsdatum: 10.12.1974
Geburtsort: Lübeck
SCHULBILDUNGSCHULBILDUNG1981 – 1985 Grundschule „Stadtschule Travemünde“
1985 – 1990 Katharineum zu Lübeck
1990 – 1992 Realschule Travemünde
1992 – 1995 Gewerbeschule 3 in Lübeck mit dem Abschluss
der allgemeinen Hochschulreife
STUDIUMSTUDIUM1996 – 2003 Studium der Humanmedizin an der Med.
Universität zu Lübeck. Abschluss mit
bestandenem 3. Staatsexamen.
JETZIGE TÄTIGKEITJETZIGE TÄTIGKEITSeit dem 01.09.03 Arzt im Praktikum an der Klinik für Psychiatrie
und Psychotherapie des UK-SH, Campus Lübeck; die
Vollapprobation wurde am 01.10.2004 erteilt.
Von Juli 2005 – Oktober 2007 Forschungstätigkeit in der DFG-
Forschergruppe „Selfish Brain“ in Lübeck.
Von Oktober 2007 - September 2008 Arzt an der Klinik für
Neurologie
Seit Oktober 2008 Assistenzarzt an der Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie des UK-SH, Campus Lübeck, Station 7
56
PUBLIKATION
Wesentliche Inhalte dieser Dissertation wurden unter folgendem Titel in
der Fachzeitschrift „Metabolism“ veröffentlicht:
Andre Schmoller, Frank Eberhardt, Kamila Jauch-Chara, et al., Continuous
positive airway pressure (CPAP) therapy decreases evening cortisol
concentrations in patients with severe obstructive sleep apnea, zur
Publikation akzeptiert, Dezember 2008.
