FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC I. Variațiile pH-ului sanguin: acidoza și alcalozaII. Sistemele tampon ale organismuluiIII. Tulburări ale echilibrului acido-bazic de origine metabolicăIV. Tulburări ale echilibrului acido-bazic de origine respiratorie

I. VARIATIILE pH-ului SANGUINStarea echilibrului acido-bazic este reflectată de concentrația ionilor de H+ deoarece:a. pH-ul unei soluţii este egal cu logaritmul cu semn schimbat al activităţii ionilor de hidrogen exprimat în valoare absolută. b. în organismul uman, activitatea ionilor de hidrogen este egală cu concentraţia ionilor de hidrogen, pH-ul fiind invers

proporțional cu concentrația ionilor de H+.pH = - log (concentrația H+)

Variațiile fiziologice ale pH-ului plasmatic se află în intervalul 7,35 – 7,45

VARIATIILE EXTREME ALE pH-ul SANGUINRaportul fiziologic H2CO3/HCO3 este de 1:20 → Echilibrul reacției este situat în zona de pH ușor alcalin (7.4).Variațiile patologice maxime ale pH-ului se situează între 6.9 și 7.8; peste aceste valori nu mai este posibilă supraviețuirea.Deplasarea echilibrului:

- La stânga deficit de baze sau exces de acizi.- La dreapta exces de baze sau deficit de acizi

Surse de ioni de hidrogen (H+)- Majoritatea ionilor de H+ provin din metabolismul celular (Normal:

50-100 mEq/zi) prin:- metabolizarea compușilor organici (proteine, lipide, carbohidrati) care generează:

- Acizi și corpi cetonici ce pot fi preluați în ciclul Krebs → CO2 → în echilibru în circulație cu H2CO3 (acid carbonic, sau acid volatil) → CO2 se elimină pe cale respiratorie

- Acizi ce nu pot fi degradați până la CO2 (acid uric, oxalic, glucuronic și hipuric) fac parte tot din categoria acizilor non-volatili, numiți și acizi

non-carbonici → eliminare urinară - degradarea proteinelor care conțin fosfor sau sulf → eliberare de acid fosforic/sulfuric (acizi non-volatili)

în spațiul extracelular → eliminare urinară- În condiţii fiziologice, variaţiile relativ reduse ale valorilor pH-ului

plasmatic se datorează:- Intervenției sistemelor tampon ce controlează pH-ul plasmatic- Eliminării CO2 la nivel respirator- Eliminării acizilor non-carbonici la nivel renal

I. VARIATIA pH-ului SANGUINCRITERII DE CLASIFICARE A TULBURARILOR ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC

Etiologic:- simple – exista un singur factor etiologic primar al dezechilibrului

- complexe sau mixte – prezența simultană a ambilor factori etiologici primari Patogenic:- Respiratorii – factorul primar al dezechilibrului este de origine respiratorie (modificarea respiratorie: frecvența și

amplitudinea ventilației). După modul de instalare se împart în:- Acute- Cronice

- Metabolice – factorul etiologic primar este de origine metabolică.Al gradului de compensare:- Compensate: tulburarea primară determină activarea eficientă a mecanismelor compensatorii (pulmonare sau renale);- Necompensate: tulburarea inițială nu declanșează mecanismele compensatorii- Parțial compensate – mecanismele compensatorii nu pot echilibra o tulburare primară severă.

CARACTERISTICILE DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICE DIN PERSPECTIVA COMPENSARIIIn funcție de gradul compensării, dezechilibrele acido-bazice se caracterizează prin:

- tulburările acido-bazice compensate:- mecanismele compensatorii mențin pH-ul în limitele fiziologice

→ pH-ul e normal (la limita superioară sau inferioară, după cum este vorba de o alcaloză si, respectiv de o acidoză),→ valorile paCO2 și ale bicarbonatului seric sunt anormale

- tulburările acido-bazice necompensate - tulburarea initială nu declanșează mecanismele compensatorii :

→ pH-ul este modificat, → este modificată doar valoarea unuia din parametrii echilibrului acido-bazic (paCO2 sau HCO3

-) - tulburările acido-bazice parțial compensate

- mecanismele compensatorii sunt active, dar nu pot echilibra tulburarea primară → pH-ul este situat înafara valorilor normale, → valorile paCO2 și HCO3

- sunt anormale.

Compensarea tulburărilor echilibrului acido-bazic se realizează prin intervenția rinichiului și a plămânilor. - Se numește mecanism compensator, răspunsul rinichiului sau al plămânului când acestea nu sunt organul care

generează dezechilbrul acido-bazic:- În tulburările primare respiratorii, compensarea se realizează la nivel renal. - În tulburările primare metabolice, compensarea se realizează la nivel respirator. Compensarea renală

e mult mai eficientă decât cea respiratorie.- Se numește mecanism corector, răspunsul rinichiului sau al plămânului când acestea sunt organul

care generează dezechilibrul acido-bazic, deoarece și la nivelul lor apar modificări dependente de variația pH-ul plasmatic:

- În tulburările primar respiratorii, modificarea respirației și a eliminării de CO2. - În tulburările primar metabolice, modificarea eliminării de bicarbonat și H+.

Deși și aceste procese încearcă să limiteze tulburarea acido-bazică, efectul lor e mult mai redus decăt atunci când acționează ca mecanisme compensatorii.

II. SISTEMELE TAMPONi. Sistemul tampon al bicarbonaților

ii. Sistemul tampon al fosfațiloriii. Sistemul tampon al proteineloriv. Hemoglobina

MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICESISTEMELE TAMPON ALE ORGANISMULUISistemele tampon sunt sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta ioni de H+, neutralizând o încărcătura acidă/bazică excesivă.Structura sistemelor tampon: mixtură de acid slab cu baza conjugată.

- Componentele sistemului tampon pot fi organice sau anorganice.Tipuri: (în funcție de permeabilitatea la trecerea prin bariera dintre compartimentul EC și IC)

- Sisteme tampon deschise: componentele perechii (acid-baza) tampon circulă între cele 2 compartimente (compartimentele comunică) → Compartimentul extern este un rezervor teoretic nelimitat al componentelor perechii acid-baza tampon.

Ex. Sistemul tampon al bicarbonaților- Sisteme tampon închise: trecerea din EC în IC este limitată de sisteme transportatoare

Clasificare:- Sistemul tampon al bicarbonaților- Sistemul tampon al fosfaților- Sistemul tampon al proteinelor- Hemoglobina- Amoniacul- Carbonatul de Ca

- funcția sistemelor tampon: limitarea variatiilor pH-ului, prin interventie imediată → înlocuirea acizilor sau bazelor tari (agresoare) cu acizi sau baze slabe (care au capacitate mai redusă de a modifica pH-ul).

- Fiecărui sistem tampon îi corespunde o constantă de disociere (Ka) specifică ce reflectă raportul între constituenții sistemului tampon la pH-ul la care se echilibrează componenta bazică cu componenta acidă.

Pentru sistemul bicarbonaților Ka = 6.1, fiind definită ca :

- Ceea ce echivalează cu:

[H+] = 24 ×

PCO2 / [HCO3-]

Sistemul tampon al bicarbonaților este cel mai important sistem tampon extracelular:- Deși are Ka < 1 față de valoarea pH-ului normal, eficiența lui e dată de:

- posibilitatea de ajustare mai rapidă (în comparatie cu a altor sisteme tampon) a concentrației de CO2 prin reglarea ventilației.

- concentrațiile plasmatice ale componentelor sistemului tampon al bicarbonaților care sunt situate, în condiții fiziologice, la un nivel ridicat :

* NaHCO3 = 24 mEq/l; * H2CO3 = 1,2 mEq/l;* raportul normal NaHCO3 / H2CO3 = 20/1

Activitatea sistemului tampon al bicarbonaților este asociată cu activitatea sistemului tampon al hemoglobinelor prin mecanismul de membrană Hamburger, fenomen ce reprezintă migrarea/transferul Cl- la schimb cu bicarbonatul prin membrana hematiei.

FENOMENUL HAMBURGERIn sângele capilar periferic- CO2 generat prin metabolismul celular normal difuzează rapid în sange:

- 8% rămâne în plasmă (3% dizolvat, 5% legat de proteinele plasmatice), - 72% trece în hematie → CO2 se dizolva în H2O și, în prezența anhidrazei

carbonice → acid carbonic → HCO3- și H+.

- H+ este preluat de hemoglobina, care elibereaza O2 (efectul Bohr) → O2 trece în țesuturi. Hb deoxi este o bază mai puternică decât Hb oxigenată, astfel încât, pe masură ce eliberează O2, Hb devine tot mai capabilă să lege ioni de H+.

- HCO3- → transportat în plasmă cu ajutorul transportorului Cl - /HCO3

-. - Cl- are un efect alosteric asupra hemoglobinei, scăzându-i afinitatea pentru O2.

In capilarul pulmonar- O2 pătrunde în capilarul pulmonar și, din capilar, în hematie → concentrația

crescută de O2 din hematie transformă Hb deoxi în oxiHb → dizlocă H+ legat de hemoglobină.

- H+ se leagă de HCO3- → H2CO3 → disociază în H2O și CO2.

- CO2 difuzează în spatiul alveolar, fiind eliminat din organism.- în urma proceselor de mai sus, concentrația HCO3

- în hematie scade.- Activitatea schimbătorului Cl-/HCO3

- își inversează sensul față de transportul pe care îl realizează la nivel tisular:

→ introduce HCO3- în hematie și

→ elimină Cl- în plasmă. Aportul de HCO3

- în interiorul hematiei este foarte important, acesta participând la o etapă necesară (formarea de H2CO3) în eliminarea respiratorie a CO2.

II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICESISTEMUL TAMPON AL FOSFAȚILOR

Fosfații derivă în special din metabolismul proteic. Sistemul tampon al fosfaţilor este format dintr-un acidul slab H2PO4¯ (dihidrogenfosfat) și o baza slabă HPO4¯ (monohidrogenfosfat).HCl + Na2HPO4 ↔ NaH2PO4 + NaClNaOH + NaH2PO4 ↔ Na2HPO4 + H2O - Activitatea de tamponare a dezechilibrelor acido-bazice plasmatice a acestui sistem este neglijabilă componentele

acestuia se află în concentraţii plasmatice foarte mici (2mEq/l). - Este însă un sistem tampon foarte eficient în mediul intracelular și în urină pentru că:

- Are un Ka = 6.8 apropiat de pH-ul intracelular și de cel urinar- Se găsește în concentrație mare atât intracelular, cât și în urină

SISTEMUL TAMPON AL PROTEINELORProteinele plasmatice și proteinele intracelulare sunt cele mai puternice și mai diverse sisteme tampon din organism (Ka= 7.4). Aproximativ 70% din capacitatea de tamponare a sistemelor tampon din organism este cea intracelulară.Capacitatea de tamponare individuală a proteinelor este redusă dar proteinele sunt mai bine reprezentate cantitativ decât celelalte sisteme tampon în celule. De aceea, prin însumarea acțiunii lor, proteinele au o contribuție importantă la tamponarea excesului de acizi sau de baze. Modul în care se exercită acțiunea lor de sistem tampon este următorul:

- Dacă în molecula proteinei există mai mulți aminoacizi dicarboxilici → molecula se va comporta ca un acid slab.

- Dacă în molecula proteinei predomină aminoacizii diaminați → proteina se comportă ca baza slabă.Sistemul tampon al proteinelor (exceptând cel al hemoglobinelor) devine eficient după mai multe ore, timp necesar difuziunii din spatiul EC în celule a H+ și, respectiv, a HCO3

- în exces.

SISTEMUL TAMPON AL HEMOGLOBINEIHemoglobina intervine rapid în tamponarea pH-ului sanguin, deoarece membrana hematiei este permeabilă pentru ionii de H+ sau pentru HCO3

-. - Legarea H+ la hemoglobina (Hb) are loc la nivelul resturilor de histidina (la nivelul ciclurilor imidazol).

- Capacitatea de tamponare a Hb este dublă fața de capacitatea de tamponare a altor proteine.- Sistemul tampon al Hb este format din:

- hemoglobinatul de potasiu (HbKO2) și - hemoglobina acidă sau Hb redusă (HbH)

La nivelul țesuturilor, HbKO2 cedează O2 și tamponează H+ rezultați din disocierea H2CO3 astfel: Fixarea H+ pe Hb (la nivelul grupărilor imidazolice) duce la formarea HbH+ care înlocuiește H2CO3 → HbH este un acid de 20 de ori mai slab decât H2CO3. → HbH rămâne doar intraeritrocitar și, din acest motiv, nu influențează pH-ul plasmatic. La nivelul plămânului, aceste reacţii se produc în sens invers:HbH → HbO2 + H2CO3

Hb, ca sistem tampon, este implicată în special în compensarea tulburărilor acido-bazice de origine respiratorie, unde leagă H+ prin gruparea imidazol. Capacitatea de tamponarea a H+ este crescută dacă Hb a eliberat O2 (efectul Bohr)

SISTEMELE TAMPON

III. TULBURĂRILE ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC DE ORIGInE METABOLICAA. ACIDOZELE METABOLICEB. ALCALOZELE METABOLICE

A. ACIDOZE METABOLICE

1. Clasificare fiziopatologică:- Tip 1 de acidoză metabolică (prin consum crescut de bicarbonat, în condiţiile acumulării excesive de

H+)- Tip 2 de acidoză metabolică (prin pierderi de bicarbonat)

- pe cale digestivă- pe care renală

2. Clasificarea paraclinică - Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut- Acidoze cu deficit anionic normal-

B. ALCALOZE METABOLICE1. Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H+ (ex: vărsături incoercibile)2. Alcaloze metabolice prin acumulare primară de HCO3

- (ex: hiperaldosteronism)

ACIDOZELE METABOLICE1. Clasificarea fiziopatologică2. Mecanisme de compensare respiratorie3. Mecanismul corector renal4. Tipuri de acidoze metabolice

CLASIFICAREA FIZIOPATOLOGICĂAcidozele metabolice sunt tulburări ale echilibrului acido-bazic de origine metabolică caracterizate prin scăderea pH-ului seric, scăderea bicarbonatului și hiperventilație compensatorie cu scăderea paCO2 1. Clasificare fiziopatologică:

- Tip 1 de acidoză metabolică (prin consum crescut de bicarbonat, în condiţiile acumulării excesive de H+)- Producţie tisulară crescută / aport exogen de acizi tari nevolatili- Scăderea eliminării renale a H+

- Tip 2 de acidoză metabolică (prin pierderi de bicarbonat)- Pierderi de HCO3 pe cale digestivă- Pierderi de HCO3 pe care renală

MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE- Compensarea tulburarilor acido-bazice de tip metabolic se realizeaza prin modificarea adaptativă a amplitudinii și a

frecvenței mișcărilor respiratorii.- Centrul respirator se activează în 1-3 minute de la apariția unui dezechilibru acido-bazic.- Prin eliminarea unei cantități crescute de CO2, plămânul controlează direct concentrația bicarbonaților în sânge:

- prin hiperventilație → crește eliminarea CO2: → scade presiunea parțiala a CO2 în sângele arterial (hipocapnie) și→ scade concentrația plasmatică a H2CO3

Relația între variatia pH-ului, variatia paCO2 și ventilația alveolarăVentilația alveolară (VA) = cantitatea de aer ce ajunge în alveole/minut.

VA = Frecv respiratorie x (volumul curent - spatiul mort) - Variația paCO2 are un rol mai important în reglarea ventilației alveolare decât variația pH-ului:

- creșterea paCO2 → creștere direct proportională a VA rapidă, cvasi liniară și importantă (VA crește de 10 -11 ori fața de valoarea normală la un paCO2 de 90 mmHg).

- scăderea pH-ului < 7.35 → creștere mult mai mică a VA (până la de maximum 4 ori, la un pH=7)

Succesiunea de fenomene care are loc odata cu scăderea pH-ului seric este următoarea:- Scăderea pH-ului seric stimulează initial centrii respiratori bulbari prin aferențe cu originea în chemoreceptorii

carotidieni (chemoreceptorii aortici sunt sensibili doar la variatia O2, nu și la variatia H+ plasmatic) → Activarea ventilației duce la o scădere a paCO2 ce poate restabili pH-ului.

Dacă se menține un nivel crescut de CO2 :

- CO2 traversează bariera hematoencefalică → nivelul CO2 în lichidul cefalorahidian (LCR) se echilibreaza cu cel seric. Difuziunea în LCR este facilitată de efectul vasodilatator local al CO2.

CO2 care a difuzat în LCR, se combină cu H2O formand acid carbonic, care disociază în H+si HCO3- → scade pH-ului LCR →

stimulare chemoreceptori bulbari → crește frecvența și amplitudinea respirației. - Nici H+, nici HCO3

- nu trec rapid prin bariera hematoencefalică.

MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIEMecanismul de compensare respirator în acidoze are efecte limitative asupra :

- compensării respiratorii:- În 24-48 h, bicarbonatul seric crește (prin intervenția mecanimsului corector renal) și difuzează lent în

LCR → dacă nivelul H+ în LCR nu e foarte ridicat HCO3- poate realiza tamponarea H+ → revenirea pH-

ului LCR la nivel normal → dispariția hiperventilației. Acest mecanism explică de ce în insuficiența respiratorie, deși există o creștere a paCO2, răspunsul centrilor bulbari prin hiperventilație poate să lipsească.

- mecanismului corector renal:- în hipocapnia ce apare secundar compensării respiratorii a acidozei metabolice, reabsorbția HCO3

- este diminuată, deoarece:

- numărul de H+ disponibili în filtratul glomerular este mai mic → o parte din HCO3- filtrat nu mai poate fi

reabsorbit- scade activitatea anhidrazei

carbonice renale

MECANISMUL CORECTOR RENAL

În funcție de localizarea la nivelul nefronului, mecanismele renale pot fi clasificate în:1. Mecanisme ce acționează în

tubul contort proximal:

Reabsorbtia HCO3- filtrat glomerular (90% din cantitatea filtrată)

Producția de amoniu

Mecanisme ce acționează în ansa HenleReabsorbția bicarbonatului (redusă cantitativ)Recircularea sărurilor de amoniu cu creșterea concentrației în medulară

Mecanismul ce acționează în tubul contort distal:Sistemul tampon al fosfaților: secreția tubulară de H+ → excreția H+ sub forma de aciditate titrabilăSecreția și excreția de amoniu în urină Reabs restului de HCO3

- (5-10% din cantitatea filtrată)

Reabsorbtia HCO3− este cuplată cu secreția de H+ în TCP (PCT), tubii colectori corticali (CCT), și în tubii colectori medulari (MCT)

→ Un ion H+ excretat echivaleaza cu un ion HCO3− reabsorbit.

In TCP se realizează reabsorbția a 90% din HCO3− filtrat, astfel:

- la polul luminal acționează schimbătorul Na+/H+ și H+ ATP-aza. Aceste pompe membranare transportă H+ în lumen.- în lumen, H+ se combină cu HCO3

- filtrat, în prezența anhidrazei carbonice tip IV → H2CO3 → H2O + CO2

- CO2 este de liposolubil şi trece cu ușurință în citoplasma celulei TCP unde, sub acțiunea anhidrazei carbonice II, se reconstituie H2CO3 care va disocia în:

- H+ → preluat de schimbatorul Na+/H+ (NHE3) și H+ ATP-aza înapoi în lumen- HCO3

- → traversează membrana basolaterală prin intermediul co-transportorul Na/3HCO3-

(NnCe1) și al schimbătorul HCO3-/Cl- (o cantitate mai mică)

- Activitatea schimbătorului luminal Na+/H+:- este cu atât mai mare cu cât pompa Na+/K+ din membrana bazală este mai activă, deoarece prin activitatea

acestei pompe se asigură o concentrație mică de Na+ intracelular → asigură gradientul de concentrație favorabil preluării Na+ din lumen

- Este stimulată de angiotensina II → activează proteinkinaza C → fosforilează NHE3, crescându-i activitatea

Reabsorbtia HCO3- în ramura ascendentă a ansei Henle este similară celei din TCP.

In TCD (tubii contorți distali) a) în celulele principale functionează 2 tipuri de pompe de H+:

- H+-ATPaza electrogenică care restabilește electroneutralitatea dependentă de reabsorbția Na+

- H+/K+-ATPaza care facilitează schimbul H+/K+

Acești doi transportori funcționează și în TC. b) în celulele intercalate de tip A, funcționează H+-ATP-aza care reabsoarbe 10-15% din HCO3

- filtrat. Inserția pompei de H+ în membrana celulelor intercalate și în TC este:

- stimulată de excesul de sarcini acide → poate crește concentrația H+ secretat până la valori de 900 de ori mai mari față de normal

- Favorizată de nivelul reabsorbtiei de Na+ din celulele principale (stimulate de aldosteron). Transportul Na+ din lumen în celula principală secundar acțiunii aldosteronului creează o stare de relativă electronegativitate în lumenul tubular care facilitează secreția H+ și reabsorbția pasivă a HCO3

- din lumen.

Reabsorbtia bicarbonatului – rolul fiziologic al anhidrazei carboniceFuncționalitatea schimbului H+/HCO3

- are nevoie de o anhidraza carbonică funcțională în:- interiorul celulei tubulare (în special în TCP, ansa Henle și în porțiunea medie a tubilor colectori), - marginea în perie a celulei epiteliale; la acest nivel anhidraza carbonică accelerează reacția de deshidratare a

H2CO3.Prin legarea intraluminală a H+ de HCO3

- filtrat, anhidraza carbonică reduce concentrația de H+ în lumen → scade gradientul împotriva căruia acționează antiporterul Na+/H+ în procesul de secreție a ionilor de H+ → este întreținută secreția de H+ în lumen → este întreținută reabsorbția de HCO3

- în polul bazal.

excreția H+ sub forma aciditatii titrabileAciditatea titrabilă (fosfat monosodic) este forma prin care se elimină zilnic 10-30 mEq H+/lSistemul fosfaților este principalul sistem tampon care actioneaza în lumenul tubilor urinari în conditii fiziologice Ka al acestui sistem tampon = 6.8 (foarte apropiat de pH-ul urinar normal)

- Denumirea de aciditate titrabilă provine din modul în care e determinat nivelul acestei forme de excreție de H+ și anume prin titrarea (măsurarea) cantității de NaOH ce trebuie adăugată urinii de 24h pentru a reveni la pH-ul de 7.4 (al plasmei).

- Cu cât pH-ul urinar este mai mic, cu atat aciditatea titrabilă va fi mai mare. - La un pH urinar de 5.5, tot fosfatul eliminat în mod normal urinar a fost utilizat în tamponarea H+ →

scăderea în continuare a pH-ului pe seama sistemului tampon al fosfaților este posibilă doar prin excreția în exces de fosfați sau prin sistemul tampon al amoniului

Sistemul tampon al fosfaților acționează astfel:In celula tubulară distală, cea mai mare cantitate de H+ se combina cu HCO3

-.

Daca cantitatea de H+ depășește cantitatea de bicarbonat, excesul de H+

este eliminat în polul luminal prin schimb cu Na+.în lumenul tubular, H+ se combina cu monohidrogen fosfatul → dihidrogenfosfat de sodiu → excreție de H+

Bicarbonatul format în celulele tubulare trece în interstițiu și apoi în capilare, reprezentând o sursă de bicarbonat suplimentară bicarbonatului filtrat inițial.

- în condiții normale cea mai mare cantitate de fosfat filtrată glomerular este reabsorbită și doar 30-40 mEq/l/zi sunt disponibili pentru a tampona excesul de ioni de H+ → Este un mecanism adaptativ cu efect limitat asupra eliminării surplusului de sarcini acide.

In acidoze → scade activitatea tranportorului Na+/fosfat în TCP → crește ușor aportul de fosfați la nivel distal → crește capacitatea de tamponare a sistemului fosfaților

excreția H+ sub forma sarurilor amoniacale

Spre deosebire de eliminarea fosfaților, excreția de H+ sub forma sărurilor amoniacale (în special NH4Cl) poate crește în acidoze de la 30-50 mEqH+/l, (secreția fiziologică) până la 300 mEq/l.In acidozele metabolice, scăderea HCO3

- plasmatic cu 4-5 mEq/l determina o creștere de 4 ori a NH4

+ eliminat urinar.

în TCP: NH4

+ este produs prin catabolizarea glutaminei care se produce în 2 etape:

Formarea de NH4+ și glutamatReacția necesită prezența unei

glutaminaze (glutaminaza este activată la pH scazut)

Metabolizarea glutamatului → un nou ion NH4

+ și a-ketoglutarat. NH4

+ trece în lumenul tubular cu ajutorul schimbătorului Na+/ NH4

+.

Metabolizarea a-ketoglutarat-ul determină formarea a 2 molecule HCO3

- → HCO3-

este secretat prin polul bazal cu ajutorul schimbătorul Na/3

HCO3-.

în ansa Henle (aH):- în porțiunea subțire descendentă a aH, H2O iese din tubi → concentrare intratubulară a HCO3 → alcalinizare urină →

favorizarea infuxului de NH4+ → crește NH4

+ intraluminal- în porțiunea ascendentă a ansei Henle există un transport activ de NH4

+ din lumenul tubular in celulă, prin cotransportorului Na/K/2Cl (în care NH4

+ se poate substitui K+).- în hipoK substituția este mai facilă → crește NH4

+ interstițial → mecanism contracurent mai eficient → crește eliminarea NH4

+ → contribuie la alcaloza din hipoK- în hiperK → scade reabsorbția și eliminarea NH4

+ → contribuie la acidoza din hiperK- Din celula tubulară, amoniacul difuzeaza liber prin membrana bazală și poate reintra în celula din TCP sau din porțiunea

descendentă a aH → se generează astfel un mecanism de multiplicare de tip contracurent - → efectul net al acestui circuit este crearea unui gradient al NH4

+ între corticală și medulară, în care, în medulară, nivelul NH4

+ este de câteva ori mai ridicat decât în corticală

în TCD și TC: în polul apical al celulei tubulare distale actionează H+ ATP-aza. Aceasta transportă activ H+ format în interiorul celulei.Sunt doua mecanisme prin care se formează H+ în porțiunea distală a nefronului:

- din NH4+: NH4

+ din medulară intră în celula tubulară prin substituirea K+ în ATP-aza Na+/K+

- în interiorul celulei tubulare, NH4+ disociaza în H+ și NH3 :

- H+ este secretat luminal de H+ ATP-aza- NH3 difuzează direct, iar NH4

+ printr-un transportor apical în lumen- în lumen se formează din nou NH4

+ care însă nu mai poate retrodifuza în celula tubulară → NH4

+ se elimină în urină ca sare de Cl-.In acidoze crește transcripția proteinei Na/K/2Cl → crește preluarea intracelulară a NH4

+ în a.H → crește gradientul corticală-medulară → crește traficul NH4

+ din interstițiu în celula tubulară distală → crește eliminarea urinară de NH4

+ - din dizolvarea CO2 în H2O

- celula din TCD poate genera H2CO3 din dizolvarea

CO2 în H2O (prin acțiunea anhidrazei carbonice) .

H2CO3 → disociază în H+ și HCO3-.

HCO3- este reabsorbit în circulație

H+ este secretat luminal de H+ ATP-aza

In concluzie:- În acidoză, mecanismul corector renal generează ioni de bicarbonat prin 3 mecanisme:

- secreţia şi excreţia ionilor de hidrogen:- din disocierea acidului carbonic, format prin combinarea apei cu CO2 din

care rezultă ioni de hidrogen şi bicarbonat:*Pentru fiecare H+ secretat este reabsorbit un ion de HCO3

-

- secreţia şi excreţia ionilor de amoniu prin activarea metabolizarii glutaminei. Dintr-o moleculă de glutamină se formează:

- 2 ioni de amoniu (excretaţi în urină) şi - 2 ioni de bicarbonat (reabsorbiţi).

- creșterea aciditatii titrabile prin creșterea eliminării de fosfați (contribuție limitată la acidifierea peste valorile fiziologice)

In acidoze, mecanismul corector renal, de creștere a eliminării de sarcini acide se realizează:- La nivel proximal:

- Crește eliminarea de H+ prin efect direct (gradient favorabil de concentrație),- Crește nivelul local al endotelinei 1 și cel sistemic al glucorticoizilor → activează NHE3 în polul apical și

NBCe1 în polul bazal- Crește amoniogeneza prin stimularea glutaminazei- Crește nivelul PTH cu scăderea reabsorbției fosfaților- In ansa Henle crește sinteza proteinei NKCC2, cu creșterea reabsorbției de NH4

+ și transportul in interstițiu (mecanismul contracurent)

- La nivel distal:- Crește eliminarea de H+ prin efect direct (gradient favorabil de concentrație),- Crește endotelina 1 și glucorticoizii → activează NHE3 în polul apical și NBCe1 în polul bazal- Crește regenerarea de HCO3

- prin creșterea eliminării de NH4+ (secundară accelerării transportului

activi și a creșterii gradientului cortico-medular) și a acidității titrabile

Rolul volemieiScăderea volemiei → scăderea filtratului glomerular și a Na+ la nivelul aparatului juxtaglomerular → activează sistemul renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) care determină :

- Prin intermediul ALDOSTERONULUI, în TCD, activarea:- H+ATP-azei în celulele intercalate → eliminarea H+

- schimbului Cl-/HCO3- în membrana bazo-laterală → reabsorbția HCO3

-

- Na+/K+ ATP-azei în membrana bazo-laterală → reducerea concentrației de Na+ intracelular și favorizarea acțiunii de transport Na+/H+ la nivel luminal.

- Prin intermediul ANGIOTENSINEI II, în TCP, activarea:- Antiporterului luminal Na+/H+ (NHE3):

- angiotensina → activează proteinkinaza C → fosforilează NHE3 → crește activitatea de eliminare a H+

- Co-transporterului Na+/3HCO3- (NBCe1) în membrana bazo-laterală

- angiotensina → crește reabsorbției HCO3-

Obs. Scăderea marcată a volemiei (de ex in diareea din holeră) determină:→ reducerea aportului de Na+ distal cu blocarea mecanismelor corectoare→ scăderea perfuziei tisulare → instalarea mecanismului anaerob și a acidozei lactice

Efecte asupra eliminării renale a K+

Acidoză metabolică se asociază de obicei cu hiperpotasemie deoarece creșterea nivelului plasmatic de H+ generează schimburi transmembranare cu K+ → ieșirea K+ din celule.

- în TCP: Scăderea pH-ului intracelular inhibă activitatea ATP-azei Na+/K+. - în acest fel este influențată (indirect) preluarea Na+ în membrana luminală și eliminarea de

sarcini acide → scade schimbul apical Na+ /H+ → scade reabsorbția HCO3

-

→ crește nivelul Na+ la nivelul maculei → scade nivelul aldosteronului → scade eliminarea distală de K+

- în TCD: celulele intercalate de tip A secretă H+ prin ATPaza H+/K+ și prin ATPaza H+. - în acidoze, activitatea antiporterului H+/K+ este crescută → crește reabsorbția de K+

- inhibarea ATPazei Na+/K+ din membrana bazolaterală a celulelor principale din TCD → scade exportul de Na+ în spațiul interstițial → scade gradientul de concentrație al Na+ între celula tubulara și lumen → scade eficacitatea schimbului Na+/K+ sau Na+/H+ la nivel luminal.

TIPURI DE ACIDOZE METABOLICE – CLASIFICAREA PARACLINICĂ- Acidoze cu deficit anionic normal (hipercloremice)

- Defecte de acidificare renală- Pierderi digestive de HCO3

-

- Administrare/ingestie de soluții acide ce conțin clor- Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut

- Productie endogenă crescută de acizi - Aport exogen de sarcini acide- Scăderea eliminării renale de H+

Suma tuturor cationilor plasmatici este egală cu suma tuturor anionilor plasmatici. (Na+ + K+) + CN – (Cl- + HCO3

-) – AN = 0Deficitul anionic reprezintă o metodă de măsurare a anionilor şi cationilor nemăsurabili prin metodele standard.

- Cei mai importanți cationi nemăsurați (CN) sunt: calciul, magneziul, gama/globulinele. - Cei mai mulţi anioni nemăsuraţi (AN) sunt proteinele plasmatice (albumina este cea mai importantă din pdv

cantitativ ), sulfații și lactații. Valoarea normală a deficitului anionic rezultă din existenţa mai multor anioni plasmatici nemăsuraţi decât cationi plasmatici nemăsuraţi.Deficitul anionic (Δ) = (Na+ + K+) – (Cl- + HCO3

-) = 12 +/- 4 mEq/Lsau AN – CN = 12 +/- 4 mEq/L

Creşterea deficitului anionic indică:- creşterea anionilor nemăsuraţi (alţii decât Cl-

şi HCO3-),

- scăderea cationilor nemăsuraţi - sau existența ambelor modificări.

în condiţii patologice, deficitul anionic poate fi crescut dacă:- bicarbonatul este consumat pentru a neutraliza :

- acizii rezultaţi din creşterea producţiei tisulare (acidoză lactică, cetoacidoza)

- sau acizi rezultaţi din ingestia unor substanţe (etanol, metanol etc). 

- și Cl- rămâne la valori normale. Dacă Cl- este crescut (ca în acidozele hipercloremice) deficitul anionic este normal.

DEFICITUL ANIONICNecesarul de electroneutralitate presupune echilibrarea sarcinilor negative cu cele pozitive. De aceea, pentru că în mod obișnuit sunt măsurați doar Na+, K+, HCO3

- și Cl-, există un deficit anionic

INTERPRETAREA RAPORTULUI DINTRE MODIFICAREA DEFICITULUI

ANIONIC SI MODIFICAREA BICARBONATULUI

ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE TUBULARE RENALE (ATR)

ATR se caracterizeaza prin alterarea secreţiei ionilor de H+ în nefronul proximal sau distal sau a reabsorbţiei HCO3-

→ acidoză metabolică cu evoluţie cronică.Clasificarea ATR:

• Tip 1 – distală• Tip 2 – proximală• Tip 3 – mixtă• Tip 4 – lipsa de răspuns a tubilor renali la aldosteron

ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP IÎn condiţii normale, nefronul menţine un gradient de concentraţie a ionilor de H între urină primară şi sângele peritubular de 1000/1. ATR tip 1 se caracterizează prin alterarea capacităţii nefronului distal de a dezvolta acest gradient, astfel încât, se constată că pH-ul urinar nu scade sub 5,5. În ATR distală există un defect la nivelul celulei tubulare:

- scade producţia de ATP → scade numărul de pompe de H+-ATP-ază → dispariţia gradientului electric sau chimic lumen/celulă tubulară

- există o permeabilitate anormală a epiteliului tubular (este afectată retrodifuzia H+) - Scăderea funcționalității anhidrazei carbonice- este alterat schimbul Cl-/HCO3

- din celulele intercalate de tip A. Mutatia împiedică ieșirea HCO3

- din celule → scade eliminarea luminală a H+. De asemenea a fost descrisă și o mutație în care acest schimbător este inserat (în mod aberant) în polul luminal → pierdere de HCO3

-

ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP I - clasificare

- ART primară, apare în special la femei: mutație a schimbătorului Cl-/HCO3

- din membrana bazală.

- ART secundară: apar ori de câte ori este diminuată capacitatea celulei renale de a produce energia necesară funcționării pompelor de H+ sau dacă numărul de nefroni funcționali este mic → procesele de schimb active sunt încetinite sau abolite → excesul de H+ nu mai este eliminat.

Poate apare în :- nefropatii tubulo-interstiţiale: pielonefrite cronice,

medicamentoase (tratament cu amfotericina B, compuși cu litiu), toxice.

- boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren)- rinichi polichistic- transplant renal- nefrocalcinoză

ART tip I evoluează în trei faze:1. faza de instalare a acidozei metabolice: tamponare excesului plasmatic de H+ :

- sistemul tampon HCO3-/ H2CO3 (creşte reabsorbţia renala de HCO3

-)- sistemele tampon osoase → demineralizare osoasă

2. faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism secundar:- scade capacitatea de reabsorbție a bicarbonatului de sodiu → deshidratare şi hipovolemie →

hiperaldosteronism secundar: → creşte reabsorbţia tubulară de Na+ → creşte reabsorbţia tubulară a Cl- → hipercloremie→ creşte eliminarea K+ → hipopotasemie (slăbiciune musculara, hiporeflexie, paralizie)3. faza de afectare a funcţiei renale

- acidoză metabolică severă: Scade mult reabsorbţia HCO3- şi Ca2+ → hipercalciurie

→ consecinţe urinare: precipitare de săruri de Ca (litiază urinară, nefrocalcinoză papilară) şi→ consecinţe sistemice: hipocalcemie → stimulează secreţia de parathormon → hiperparatiroidism secundar → demineralizare osoasă (osteodistrofie renală manifestată la copil prin rahitism şi la adult prin osteomalacie).

- hiperaldosteronism secundar

ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP IIÎn acest tip de acidoză, există:

- deficit de anhidrază carbonică → Scade capacitatea TCP de reabsorbție a HCO3 → pH-ul urinar > 7 (daca nivelul plasmatic de HCO3

- este normal) → pH-ul urinar < 5,5 (când nivelul HCO3

- plasmatic este scăzut). → scade capacitatea TCP de eliminare a H+

- deficit de reabsorbție a HCO3- printr-un deficit al

cotransportorului bazal Na+/3HCO3-

→ Scăderea capacitatii TCP de reabsorbtie a HCO3-

Etiologia ART proximale- afectiuni ereditare: sindromul Fanconi (defect de transport tubular multiplu cu eliminare urinară crescută de

glucoză, aminoacizi, fosfați și acid uric)- mielom multiplu: alterare celulară prin rezistența la

degradarea lizozomală a lanțurilor ușoare- traumatism renal- intoxicatie cu metale grele- tratament medicamentos cu acetazolamida, sulfamide,

tetraciclina expirată, streptozocinăConsecinţele acestui tip de afectare tubulară sunt:

a) scăderea reabsorbţiei tubulare de HCO3- :

→ pierderea urinară de HCO3- și Na+ → pierdere de apă → deshidratare →

hiperaldosteronism secundar → creşte reabsorbţia Cl- (acidoză hipercloremică), sub formă de clorură de sodiu

a) scăderea excreţiei tubulare de H+ (acidoză metabolică)

ACIDOZELE RENALE TUBULARE TIP IVART tip 4 apare ca un deficit de aldosteron prin lipsa de răspuns al tubilor distali la aldosteron → scăderea excreţiei de K (cu hiperpotasemie) și → acidoză metabolică prin scăderea excreţiei renale de H+

Etiologia ART tip 4:- asociat cu IR (formă ușoară) la adulţii cu

- DZ- nefropatie HIV- afectare renală interstițială (LES, siclemie)

- medicamente ce interferă cu axa renină–aldosteron-tub renal (diuretice care economisesc K, AINS, IEC, trimetoprim)

ACIDOZE PRIN PIERDERI ACUTE DE BICARBONAT PE CALE DIGESTIVAPrin tubul digestiv se pierde, în mod normal, o cantitate mică de substanțe alcaline.

- Secrețiile digestive, mai puțin cea gastrică, sunt alcaline.- Conținutul acid al secrețiilor intestinale e reglat activ prin:

- transportul epitelial de Na+/H+ și HCO3-/Cl- sau

- prin canalul epitelial de Na+ (reglat de aldosteron) de la nivelul colonului.- Pierderea acută de HCO3

- pe cale digestivă: Sindroamele diareice se pot asocia cu:- pierderi ușoare sau moderate de lichide digestive și în prezenta unei funcții renale normale → nu

determină modificări ale echilibrului acido-bazic.- pierderi importante de HCO3

- , lactat, acetat, Na+, K+ și de H2O (de obicei în diareea de tip secretor sau în cea din holeră)

→ hipovolemie + acidoza metabolică hipercloremică + hiperaldosteronism → forma de acidoză metabolică cu hipoK Acidoza metabolică apărută ca urmare a pierderilor acute, semnificative de HCO3

- pe cale digestivă are următoarele efecte:

- creşterea concentraţiei plasmatice a H+ → hiperventilaţie → hipocapnie (alcaloză respiratorie);- pierderea digestivă de Na+ şi apă → hiperaldosteronism secundar, cu creşterea reabsorbţiei renale de Na+ şi,

secundar, de apă; * în condiţiile pierderilor digestive de HCO3

-, Na+ se reabsoarbe tubular cuplat cu Cl-, cu apariţia hipercloremiei (acidoză hipercloremică).

Pierderea cronică de HCO3- pe cale digestivă poate avea loc prin:

1. reducerea suprafeţei de absorbţie intestinală (însoţită de sindroame de malabsorbţie), în rezecţii de colon sau intestin subţire (intervenţii chirurgicale pentru neoplasme);

2. leziuni intestinale întinse de tip inflamator cronic (colită ulcero-hemoragică, colita pseudomembranoasă);

3. prezenţa în lumenul intestinal a unor substanţe osmotic active (lactoză, glucide etc.).

ACIDOZELE METABOLICE HIPERCLOREMICE prin DEFICIT ANIONIC URINAR

Deficitul anionic urinar = (Na+ + K+) – Cl-

Normal: ușor pozitiv sau zeroRăspunsul normal la creșterea acidității este creșterea eliminării urinare de NH4

+. Când nivelul NH4

+ urinar este mare secundar unei acidoze hipercloremice, deficitul anionic urinar va fi mare (deficit anionic negativ) deoarece o bună parte din excesul de NH4

+ va lega Cl-.In acidozele metabolice fără deficit anionic seric:

- De cauză digestivă: deficitul anionic urinar crește, prin intervenția mecanismului corector renal de eliminare a excesului de sarcini acide sub formă de NH4

+. Eliminarea NH4

+ atrage eliminarea de Cl- → deficitul anionic devine negativ, ajungând la -20 sau chiar – 50 mEq/l.- De cauză renală (deficit de excreție de sarcini acide la nivel renal): deficitul anionic va fi mic, reflectând tulburarea funcțională

primară renală

ACIDOZELE METABOLICE HIPERCLOREMICE PRIN PIERDERI DE BICARBONAT PE CALE RENALA

Hipoaldosteronismul primar din insuficienţa CSR (boala Addison) are trei consecinţe esențiale:- scade reabsorbţia tubulară de Na (se pierde bicarbonat de sodiu) şi, secundar, de apă, cu deshidratare

şi hipovolemie;Scăderea volemiei determină activarea sistemului renină-angiotensină. Angiotensina II are următoarele efecte:

- prin acţiune la nivelul diencefalului (în area postrema există receptori pentru angiotensina II) stimulează senzaţia de sete şi hipersecreţia de ADH, cu rol în refacerea volemiei;

- prin vasoconstricţia arteriolei eferente de la nivelul glomerulului renal, este intensificată reabsorbţia izoosmolară de apă şi NaCl, cu rol în refacerea volemiei.

- scade excreţia tubulară de H, cu acidoză metabolică;Scăderea excreţiei H+ duce la scăderea reabsorbţiei HCO3

-, cu acidoză metabolică şi urină alcalină.- Scăderea excreţiei de K+, cu hiperpotasemie, explică aritmiile cardiace.- Normalizarea volemiei este însoţită de hiponatremie (prin hemodiluţie).

- scade secreţia tubulară de K, cu hiperpotasemie.

ACIDOZELE CU DEFICIT ANIONIC CRESCUT pot fi:a) Acidoze lacticeb) Cetoacidozec) Acidoze secundare ingestiei de acizi – salicilați , etilen glicol, clorura de amoniu

ACIDOZELE LACTICE Acidozele lactice se caracterizează prin:

- pH-ul scăzut;- scăderea concentraţiei HCO3

-

- creşterea concentraţiei acidului lactic (> 2 mmol/l)- deficit anionic crescut.

ACIDOZELE LACTICE

ACIDOZELE LACTICE tip AÎn acidoza lactică de tip A:

- raportul NADH / NAD este crescut;- raportul AL / AP este mult crescut (peste 10:1)- cea mai mare parte din cantitatea de AP este

transformată în AL care se acumulează.Cauza acidozei lactice de tip A este hipoxia tisulară severă ce poate apărea în situaţii patologice diverse:

- stări de şoc;- insuficienţă respiratorie;- insuficienţă cardiacă;- anemii severe etc.

ACIDOZELE LACTICE tip BÎn acidoza lactică de tip B:

- raportul NADH / NAD este normal (oxigenarea tisulară este normală);

- raport AL / AP este sub 10:1- apare o producţie crescută de AP.

Cantitatea crescută de AP se poate explica prin 3 mecanisme:- intensificarea glicolizei;- scăderea utilizării AP în ciclul

Krebs;- scăderea utilizării AP (dar şi a AL)

în gluconeogeneză.Acidoza lactică de tip B este o acidoză de intensitate moderată.

Acidoza lactică de tip B poate apare prin:- scăderea utilizarii lactatului în glucogeneza hepatice: insuficiența hepatică, etilism cronic- necesar crescut de O2 tisular, în conditiile unui aport de O2 normal (intensificarea glicolizei):

- crize de grand mal, efort fizic excesiv.în aceste situatii, creșterea lactatului este pasageră, revenirea la normal fiind realizată prin accelerarea utilizării.In neoplazii coexista mai multe mecanisme:

- metabolismul anaerob intens al clusterelor de celule neoplazice- invazia neoplazică a ficatului, cu deficit de metabolizare a lactatului în piruvat- producție de lactat de către celulele neoplazice

Dacă tumora este îndepartată chirurgical sau distrusă prin chimio/radioterapie, acidoza lactică se corectează.

CETOACIDOZACETOACIDOZA reprezintă creșterea concentrației sanguine a corpilor cetonici (acidul aceto- acetic, acid b-hidroxibutiric și acetona) peste valorile normale. Denumirea de cetoza provine din faptul ca acidul aceto-acetic este un ceto-acid.PATOGENIE: creșterea corpilor cetonici se datorează:

a) Comutarii metabolice (trecerea de la metabolismul glucidic ca principală sursă de energie la cel lipidic) datorită:

b) absentei metabolizarii carbohidratilor prin absenta insulinei (Diabet zaharat)

→ crește lipoliza → crește aportul de AGL la nivel hepatic → AG sunt transformati în TG, CO2 și H2O sau în cetoacizi (acid aceto-acetic și b-hidroxi butiric). sau

- lipsei aportului: inaniție, dietă exclusiv lipidică

b) Excesul de glucagon → crește utilizarea hepatică a AG ( glucagonul facilitează trecerea acil CoA în mitocondriile hepatocitare) → formare în exces de acetil CoA → depașirea posibilității de metabolizare prin ciclul Krebs →

corpi cetonici

In condițiile producerii de AG in exces (secundar deficitului de insulină) și a accelerării beta-oxidării hepatice (prin excesul de glucagon) se produc mari cantități de acetil CoA care depașesc capacitatea de preluare în ciclul Krebs , ducând la formarea de corpi cetonici.

CETOACIDOZA DIABETICĂ

Cetoacidoza diabetică este determinată de:1. Supraproducția de corpi cetonici (CC), datorată

CREȘTERII RAPORTULUI hormonilor de contrareglare a insulinei. Creșterea raportului GLUCAGON/INSULINĂ determină:

a) activarea lipazei hormonosensibilă → hidrolizează trigliceridele în AGL şi glicerol → intensificarea lipolizei periferice

b) pătrunderea în citoplasma hepatocitului a AGL care sunt β-oxidaţi, cu formare de CC → intensificarea β-oxidării AGL la nivelul hepatocitelor

CETOACIDOZA în DIABETUL de TIP I EFECTELE ACUMULĂRII CORPILOR CETONICI1. Modificări inițiale (dependente doar de acumularea de CC):

- activarea sistemelor tampon plasmatice → consum de bicarbonat - activarea centrilor respiratori → hiperventilaţie (respiraţie Kusmaull cu miros de acetonă) →

hipocapnie- creşterea eliminării H+ şi a reabsorbţiei de bicarbonat la nivelul tubilor renali → urină acidă- activarea sistemelor tampon celulare → ieşirea din celule a K+ (la schimb cu H+) → hiperpotasemie →

efecte nocive asupra activităţii cordului- secreţie gastrică hiperacidă (excesul de H+ se elimină şi pe cale digestivă) → cu posibilitatea apariției

de vărsături, hemoragii digestive şi deshidratare 2. Modificări cumulative ale creșterii de CC și ale hiperglicemiei:

- Hiperglicemia accentuată determină o glucozurie și poliurie osmotică ce conduce la:

→ stare de deshidratare globală → scăderea filtratului glomerular → scăderea eliminării de corpi cetonici→ scăderea eliminarii H+ şi a reabsorbţiei de bicarbonat→ pierdere urinară de K+ → hipopotasemia

Respirația de tip Kussmaul este expresia clinică a mecanismului compensator respirator de creștere a VA prin:

- creșterea preferențială a amplitudinii respirației (Volumului curent)

și - menținerea / sau chiar reducerea frecvenței ventilatorii.

CETOACIDOZA ALCOOLICĂAlcoolismul cronic determină acidoză prin:

1. Efect direct prin:a) Metabolizarea hepatică a alcoolului de către alcool dehidrogenaza (ADH) → acetaldehidă → metabolizată la acid

acetic de aldehid dehidrogenază (în mitocondrie). Ambele reacții necesită reducerea NAD la NADH → crește raportul NADH/NAD: → scade conversia lactatului în piruvat → crește nivelul seric de acid lactic → scade gluconeogeneza (piruvatul nu mai este disponibil pentru sinteza de glucoză) → hipoglicemie→ se modifică echilibrul hidroxibutirat (β-OH) / acetoacetat în favoarea β-OH

a) Creșterea lipolizei → cresc AGLb) Inhibarea ADH → deshidratare:

→ reacție simpatică → crește cortisolul și hormonului de creștere→ scade eliminarea de CC

In cetoacidoza etanolică, dintre CC, cel mai mult este crescut β-OH butirat.Acest fapt se datorează consumului de NAD pentru metabolizarea etanolului, cu scăderea raprotului NAD/NADH.β-OH butiratul nu e determinat prin testele uzuale de determinare a CC → boala e subdiagnosticată.

2. Efect indirect:- Consumul de alcool se asociaza cu aport nutritional scăzut → scade conținutul de carbohidrați → scade

glicemia → crește glucagonul, scade insulina → formare de CC- Vărsăturile secundare gastritei etanolice → dehidratare → scade perfuzia renală

→ scade eliminarea de CC→ stimulare simpatică → cresc hh contra-reglatori OBS. Fenomenele clinice se instalează de obicei când, pe fondul unui consum cronic, se adaugă:

- un consum acut, important din pdv cantitativ- vărsături importante din pdv cantitativ- status nutrițional deficitar- un episod infecțios acut.

La un etilic cronic cetaoacidoza alcoolică poate coexista cu:- Acidoza lactică secundara modificării raportului NAD+/NADH - Alcaloza metabolică datorată vărsăturilor.

De aceea, pH-ul poate fi normal și diagnosticul se pune pe măsurarea:- Deficitul -ul anionic și - Identificarea corpilor cetonici (în particular a b-HO-butirat-ului)

ACIDOZE METABOLICE CU DEFICIT ANIONIC CRESCUTINGESTIA DE ACIZI – SALICILAȚI , ETILEN –GLICOL, CLORURA DE AMONIU

SALICILAȚII determină tulburări complexe ale echilibrului acido-bazic

1. Efecte la nivelul centrului respiratorStimularea directă a centrului respirator (traversează barierea hemato-encefalică și pătrund relativ ușor în celule) → hiperpnee și ALCALOZĂ RESPIRATORIE → pierdere de bicarbonat in urină (efectul apare din fazele incipiente ale intoxicatiei)2. Efecte asupra tubului digestiv:Greață și vărsături → Pierderi crescute de lichide → deshidratare, hipoNa, hipoK → ALCALOZĂ METABOLICĂ3. Efecte asupra metabolismului intermediar:

a) Deficit de cuplare a fosforilării oxidative → creșterea consumului de O2 → utilzarea căilor de metabolism anaerob → crește producția de caldură;

b) Inhibarea enzimelor ciclului Krebs → scăderea disponibilității de metabolizare a glucozei și creșterea formării de acizi și de corpi cetonici

Alterarea metabolismului glucidic, lipidic și al amino acizilor → ACIDOZĂ METABOLICĂ . Alcaloza respiratorie + Acidoza metabolică la un pacient suspicionat de o intoxiactie acuta trebuie sa ia în considerare intoxicatia cu salicilati (doza toxica = 300-500 mg/kg)

ETILEN-GLICOLUL:

Metabolism:

Etilen glicolul este metabolizat de alcool dehidrogenaza în glico/aldehidă → aldehid dehidrogenaza → acid glicolic → acid glicoxilic care poate fi transformat în oxalat (f.toxic) sau in compuși mai puțin toxici: glutamat sau acid α-ketoadipic .

Acidoza metabolică din intoxicația cu etilen glicol se asociază cu:- Deficit osmolal crescut (etilen glicolul este o

substanță osmotic activă)- Deficit anionic crescut

ACIDOZE METABOLICECONSECINTE FIZIOPATOLOGICEManifestările clinice sunt caracteristice bolii care a generat acidoza metabolică. Manifestări clinice secundare acidozei:

- respiratorii: creșterea ventilației alveolare (compensarea respiratorie) → respirația Kussmaul- cardiovasculare:

- Scaderea contractilitatii miocardice (dacă pH < 7.20) - Aritmii ventriculare - Scăderea rezistentei vasculare periferice (alterarea raspunsului la catecolamine) - modificări ale echilibrului electrolitic:

- Hiperpotasemie sau hipopotasemie (de ex ATRD - tip I)- Modificarea calcemiei prin:

- Creșterea calciului ionizat → crește filtrarea glomerulară → crește calciuria- Scăderea pH intracelular → scade sinteza și eliberarea de citrat din mitocondrii + creșterea

reabsorbției de citrat la nivel renal → scade citratul intratubular renal → Ca nu se mai leaga de citrat (este mai putin solubil ) → precipitare intratubulara → nefrocalcinoza

Scăderea calcemiei (prin creșterea eliminării) → crește turnover osos al Ca → osteomalacie

B. ALCALOZE METABOLICEAlcalozele metabolice se caracterizează prin creșterea pH arterial, creșterea HCO3

- plasmatic și hipoventilație compensatorie cu creșterea paCO2.1. Alcaloze metabolice prin acumulări primare de HCO3

-:- Scăderea volumul extracelular:

- Prin pierderi de lichid pe cale digestivă- Prin administrare excesivă de diuretice

- Hipocloremia- Hipopotasemia - Cresterea aportului de Na+ în nefronul distal cu creșterea schimbului Na+/H+ și Na+/K+

- Administrarea în exces de substanțe alcaline – bicarbonat, citrați, acetați, carbonați, substanțe antiacide2. Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H+:

- Vărsături incoercibile (stenoză pilorică, spasm piloric, peritonite etc.)- Vărsături provocate (aspiraţii şi spălături gastrice)

ALCALOZE METABOLICEMECANISMUL DE COMPENSARE RESPIRATOR

- Inhibarea centrilor respiratori bulbari este rezultatul creşterii concentraţiei plasmatice a NaHCO3 (peste 28 mEq/l). Creșterea pH sanguin deprimă centrul respirator → crește paCO2 → crește concentrația de H2CO3 → cresc ionii de H+ plasmatici → tamponarea alcalozei.

- Capacitatea de tamponare respiratorie este limitată:- Pentru fiecare creștere cu 1.0 mEq în concentrația plasmatică a HCO3

-, paCO2 poate crește doar cu 0.1 – 0.4 mmHg.

- în mod excepțional paCO2 crește peste 55 mmHg ceea ce înseamnă că, prin mecanismul compensator respirator, se poate corecta o creștere maximă de sub 10 mEq de HCO3

- fală de valoarea normală a HCO3- .

- Lipsa de răspuns ventilator la creșterea pH-ului este interpretată ca o tulburare acido-bazică mixă, în care coexistă o o alcaloză metabolică cu un stimul pentru hiperventilație (o alcaloză respiratorie).

Compensarea respiratorie are un efect negativ la nivelul celulei tubulare renale:- creșterea paCO2 → crește H+ intracelular → crește eliminarea de H+ → crește reabsorbția de HCO3

- → se agravează alcaloza

→ după căteva zile de evoluție, pH-ul arterial rămâne la valori peste cele normale, HCO3- se menține crescut, și compensare

respiratorie este minimă (paCO2 este doar ușor crescută). Acest fapt se datorează creșterilor echivalente a paCO2 extracelular (prin compensarea respiratorie) și a concentrației HCO3

-

(prin afecțiunea primară, care a generat alcaloza) și a efectului creșterii paCO2 asupra celulei tubulare renale.

MECANISMULCORECTOR RENALEliminarea excesului de HCO3

- se realizează în nefronul distal:- în celule intercalate de tip B polaritatea transportorilor de H+

și HCO3- este inversată în raport cu celulele intercalate tip A:

- H+ este secretat de o H+-ATP-aza în polul bazal - la polul luminal este secretat HCO3

- prin schimbătorul anionic (Cl-/ HCO3

-).In alcaloze, excesul de HCO3

- e îndepărtat la schimb cu Cl-.De aceea:

- Nivelul cloremiei influențează în mod direct, eliminarea excesului de HCO3

- . - In absența Cl- în nefronul distal, este blocată eliminarea

excesului de HCO3-.

TIPURI DE ALCALOZE METABOLICE

ALCALOZE METABOLICE PRIN ACUMULĂRI PRIMARE DE BICARBONATSCĂDEREA VOLUMULUI EXTRACELULARRata filtratului glomerular poate fi redusă atât prin scăderea absolută a volumul EC cât și prin scăderea volumul circulator efectiv (ex. în insuficiență cardiacă sau ciroză) → stimulează reabsorbția renală de Na+ → crește reabsorbția de HCO3

- .Factori care cresc reabsorbția de HCO3

- în nefronul distal: - Aldosteronul:

- crește în mod direct activitatea H-ATPazei în polul luminal al celulelor intercalate → crește secreția de H+ în lumen → reabsorbția de HCO3

- .- stimulează reabsorbția Na+ în celulele principale → genereză un potențial electronegativ in

lumen → crește secreția de H+ și minimizează retro-difuzia H+ din lumen în celula tubulară. - Alterarea mecanismului de secreție a HCO3

- în celulele intercalate tip B - Hipovolemia scade aportul de clor în nefronul distal → scade activitatea schimbatorului

anionic apical → scade reabsorbția de clor și secreția de HCO3- → acumulare de HCO3

-

Dacă există o scădere a volumul EC, rinichiul NU poate corecta alcaloza PÂNĂ nu se restabilește volumul circulator.

HIPOCLOREMIAScăderea Cl- în filtratul glomerular și, implicit, în segmentul distal al nefronului activează atât mecanisme dependente de nivelul natremiei, cât și mecanisme independente de nivelul Na+.1. Mecanisme dependente de Na+: Cl- este, din punct de vedere cantitativ, principalul anion reabsorbabil din lumenul tubular. Când are loc reabsorbția Na+, Cl- poate traversa membrana luminală în același sens cu Na+ pentru restabilirea electroneutralității. → Dacă există puțin Cl- disponibil, pentru restabilirea electroneutralității este necesară secreția de H+ sau de K+ → în hipocloremii: Efectul net al transferului ionic trans-celular este creșterea eliminării de H+ și reabsorbția de HCO3

- → alcaloză

2. Mecanisme independente de Na+: Reglarea secreției excesului de HCO3

- la nivel tubular distal necesită prezența clorului. In condițiile unui aport distal de clor normal procesul se desfășoară astfel:

- În celulele intercalate tip A reabsorbția de HCO3- este mediată

luminal de două ATP/aze: H+ ATP-aza și H+/K+-ATP-aza. Secreția de H+ în fluidul tubular este însoțită de o co-secreție pasivă de Cl- pentru menținerea electroneutralității.

- În celulele intercalate tip B:- Secreția HCO3

- se produce prin schimbătorul  apical Cl/HCO3, - H+ iese prin din membrana basolaterală cu ajutorul unei H-ATPaze.

HIPOCLOREMIAÎn absența clorului, secreția de HCO3

- la nivel distal este blocată. - În celulele intercalate tip A

- Scăderea Cl- la nivel distal favorizează secreția de Cl-

și H+ → crește reabsorbția HCO3- → HCO3

-

intracelular se reîntoarce în circulația sistemică via schimbătorului Cl/HCO3 din membrana basolaterală.

- în celulele intercalate tip B Numărul de celulele intercalate tip B crește la pacienții cu alcaloză → crește capacitatea de a excreta excesul de HCO3

- . Pentru eliminarea excesul de HCO3

- aceste celule au nevoie de Cl-. Hipocloremiile întrețin, astfel, stările de alcaloza.

De cele mai multe ori depleția volumului circulator se însoțește și de hipocloremie (pierderea de lichid gastric, pierdere de lichide pe cale renală), cele două mecanisme acționând simultan în favoarea menținerii stării de alcaloză.

ALCALOZE METABOLICE PRIN ACUMULĂRI PRIMARE DE BICARBONAT

HIPOPOTASEMIAHipopotasemia poate să apară prin:

- prin creșterea pierderilor renale (hiperaldosteronism primar sau secundar, poliurie, etc) sau extra-renale (vărsături)- prin redistribuire IC-EC- prin diminuarea aportului,

Hipopotasemia determină alcaloză prin:- acumularea de bicarbonat la nivel renal dar - poate însoți și alcalozele datorate în primul rând pierderilor de acizi (vărsături). 

Indiferent de cauza generatoare a alcalozei metabolice, hipoK este un factor de menținere și de agravare a acesteia, prin:- accelerarea mișcarii ionilor de H+ in celule în spațiul EC (contribuie la alcaloză)

- efectul în TCP: - hipoK → migrarea intracelulară a H+ din spațiul interstițial → acidoză în celula tubulară → stimulează secreția de H+, reabsorbția HCO3

-, sinteza de amoniac și excreția de NH4

+.- efectul în nefronul distal: creșterea secreției distale de H+ prin:- activarea schimbului realizat de H+-K+ ATPaza din membrana luminală a celulelor intercalate tip A

Ori de câte ori aportul distal de Na se va însoți de un aport distal al unui anion mai puțin resorbabil (cum e bicarbonatul față de Cl) , obținerea electroneutralității schimburilor apicale se va realiza prin eliminarea K.Deoarece elementul central al alcalozelor datorate deshidratării, hipocloremiei si hipoK este scăderea volumul circulator, corectarea volumului circulant și a nivelului plasmatic al K poate rezolva alcaloza.

ALCALOZE METABOLICE PRIN ACUMULĂRI PRIMARE DE BICARBONAT

CRESTEREA APORTULUI DE Na+ IN NEFRONUL DISTAL

Hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se caracterizează prin HTA și flux renal normal (spre deosebire de hiperaldosteronism secundar). Alcaloza metabolică este produsă prin:

- aport distal crescut de Na+ (prin reabsorbție redusă de HCO3- în TCP) în combinatie cu nivele crescute de aldosteron:

→ crește reabsorbția de Na+ (sub formă de bicarbonat de sodiu); → crește secreția de H+ (alcaloză metabolică); → crește secreția de K+.

- Depleția de K+ și hipoK cu reducerea eliminării de H+ și creșterea reabsorbției de HCO3-

In plus, in hiperaldosteronismul primar poate să apară și:- o nefropatie kaliopenică (afectare morfofuncţională a nefrocitelor, cu scăderea capacităţii de

concentrare a urinei, poliurie şi deshidratare);- depleţia celulară de K+ ce induce instalarea sindromului neuromuscular caracterizat prin astenie fizică,

pareze şi paralizii

CRESTEREA APORTULUI DE Na+ IN NEFRONUL DISTALALCALOZA DE CONTRACTIE VOLEMICAAlcaloze metabolice secundare utilizării de diuretice (de ansă sau tiazidice) se produc prin acumularea primară (relativă) de HCO3

-. - diureticele produc

- o scădere a volumului extracelular - pentru că prin acțiunea diureticelor nu se pierde și bicarbonat, nivelul plasmatic al bicarbonatului crește

- Creșterea secreției distale de H+ prin:- hiperaldosteronismul secundar hipovolemiei- creșterea fluxului distal- hipopotasemie → mentinerea alcalozei

Severitatea acestui proces e limitată de tamponarea excesului de HCO3- de către proteinele intracelulare și de carbonatul de calciu

osos.

ALCALOZE METABOLICE PRIN PIERDERI PRIMARE DE HIDROGENVĂRSATURILE GASTRICE

Vărsaturile gastrice determină o pierdere importantă de Na+, K+, Cl- și HCl. Alcaloza este rezultatul însumării mai multor efecte:- pierderea de HCl → HCO3

- generat în timpul procesului de sinteză a HCl se reîntoarce în circulație → alcaloză - pierderea de Na+ și K+ pe cale digestivă - pierderea de Cl- acționează prin blocarea mecanismului de eliminare a excesului de HCO3

- la nivelul celulelor intercalate → crește reabsorbția HCO3

-

- dacă pierderea de volum lichidian este importantă → deshidratare → hiperaldosteronism secundar → menținerea alcalozei.

Un mecanism important în alcaloza generată de vărsături este creșterea secreției renale de K+. Aceasta apare prin: - Hiperaldosteronism secundar datorat scăderii volumului extracelular- Reducerea nivelului de Cl- în nefronul distal → crește secreția cuplată electric K+/ H+ în celulele intercalate.

Pentru că Na+ ajunge la nivel distal împreună cu o cantitate mică de anioni resorbabili (există bicarbonat > Cl-), reabsorbția Na+ va fi preferențial legată de secreția de K+ și H+.

ALCALOZA METABOLICĂ CONSECINTE CLINICE- Semnele clinice asociate alcalozei metabolice sunt datorate:

- Disfuncționalității celulei nervoase (cu creșterea stării de excitabilitate la nivel central)- sunt mult mai rar întâlnite decât în alcaloza respiratorie, datorită permeabilității diferite prin

membrana hemato-encefalică a compușilor modificați în cele două tipuri de alcaloză:- În alcaloza metabolică există un exces de HCO3

-, un compus polar ce trece cu greu prin membrana hemato-encefalică

- În alcaloza respiratorie există o diminuarea a CO2 (compus care trece ușor prin bariera hemato-encefalică)

- Scăderea calciului liber (cu creșterea excitabilității periferice: parestezii, spasm carpo-pedal- Alcaloza → disocierea H+ legați de albumină → H+ sunt eliberați în sânge (pentru a tampona

alcaloza) și Ca2+ este legat de albumină - Pacienții cu alcaloză metabolică ușoară pot fi asimptomatici sau pot prezenta simptome legate de deshidratare

sau hipoK.

III. TULBURĂRILE ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC DE ORIGInE RESPIRATORIEA. ACIDOZELE RESPIRATORIIB. ALCALOZELE RESPIRATORII

a. ACIDOZELE RESPIRATORII1. Clasificarea fiziopatologică2. Compensarea acidozei respiratorii 3. Mecanismul corector respirator4. Tipuri de acidoze respiratorii

Acidozele respiratorii sunt tulburări ale echilibrului acido-bazic datorate reducerii ventilației alveolare, fiind caracterizate prin creșterea paCO2, scăderea pH-ului plasmatic și creșterea compensatorie a HCO3

-

- creșterea presiunii parțiale a CO2 dizolvat → creșterea raportului paCO2/[HCO3-] → creșterea H+ conform ecuației :

[H+] = 24 × PCO2 / [HCO3-]

paCO2 are valori normale = 35 - 45 mm Hg. paCO2 este dependentă de produsul dintre rata producției de CO2 la nivel celular (VCO2) și ventilația alveolară (VA)

paCO2 = k x VCO2/VA

MECANISME DE COMPENSARE IN ACIDOZA RESPIRATORIE

Răspunsul compensator la acidoza respiratorie se desfășoară în două etape:1. Faza acută:

- Tamponarea celulară (hemoglobină, proteine intracelulare și fosfați) și prin proteinele plasmatice apare în câteva minute de la debutul acidozei respiratorii.

- Creșterea nivelului plasmatic al CO2 → crește nivelul acid carbonic → H2CO3 trebuie să fie tamponat de HCO3- în

lichidul EC prin aport suplimentar de HCO3- în spațiul EC.

Nivelul HCO3- în spațiul EC crește în această fază prin acțiunea sistemelor tampon intracelulare (în special al hemoglobinei și al

proteinelor, sisteme care au însă o capacitate de tamponare mult mai mică decât cea a HCO3-.

            H2CO3 + Hb-  →   HHb + HCO3-Fiecare reacție de tamponare realizată de Hb produce HCO3

- → crește nivelul plasmatic al HCO3-.

- De aceea, în faza acută a acidozei respiratorii nivelul plasmatic al HCO3- crește cu 0.1 meq/L

pentru fiecare creștere cu 1 mmHg a paCO2.

2. Faza cronică: Dacă creșterea paCO2 persistă, HCO3

- seric începe să crească treptat, prin intervenția mecanismului compensator renal și atinge nivelul maxim după 3-5 zile

- In acidoza respiratorie cronică, HCO3- seric crește cu 0.4 meq/L

pentru fiecare creștere cu 1 mmHg a paCO2. - Eficacitatea deosebită a compensării renale face ca acești pacienți

să atingă nivele foarte ridicate ale paCO2 cu reduceri relativ modeste ale pH-ului seric.

- De aceea, o acidoză moderată sau severă la acești pacienți indică o acidoză metabolică concomitentă.

- Reciproc, un pH arterial > 7.40 este sugestiv pentru o alcaloză metabolică concomitentă.

COMPENSAREA RENALĂÎn faza cronică a acidozei respiratorii, compensarea renală se caracterizează prin:

- Modificări la nivelul nefronului proximal. Acidoza:- Stimulează metabolizarea glutaminei cu creșterea eliminării de H (sub forma de NH4

+) și generare de noi molecule de HCO3

− - Activează simporterului 3HCO3/Na (NBCe1) din membrana bazo/laterală cu creșterea regenerării de

HCO3−

- Crește secreția de H:- CO2 in exces (datorat acidozei respiratorii) difuzează în celula renală si e convertit in

HCO3− si H+ de anhidraza carbonica.

HCO3− este reabsorbit si H+ este secretat in filtratul urinar prin creşterea activităţii anti-porterului Na/H din membrana apicală

- Activează PTH → inhibă reabsorbția fosfatului cu creșterea acidiatății titrabile- Modificări la nivelul nefronului distal:

- Crește secreției de H+ prin creșterea transportului luminal de NH3 și a secreției de NH4+ în tubii

colectori- Hipercapnia scade expresia schimbătorul anionic HCO3/Cl din membrana apicală a celulele intercalate

tip B cu până la 50%, → crește HCO3- plasmatic și scade Cl- plasmatic → deficitul anionic se mențină

în limite normale.Creșterea eliminării de substante acide prin urina face ca, la pacienții cu acidoze respiratorii cronice, urina să fie foarte acidă.

EFECTUL COMPENSĂRII RENALE ASUPRA FRECVENȚEI VENTILATORII

- Datorită intervenției mecanismului de compensare renală:Dupa 24-48 h, bicarbonatul seric începe sa crească suficient de mult, pentru ca, datorită gradientului de concentrație, să difuzeaze lent în LCR → tamponarea H+ (prin cantitatea suplimentară de HCO3

- ce a ajuns în LCR) → revenirea pH-ului LCR la nivel normal → dispariția hiperventilației Acest proces explică de ce în insuficiența respiratorie (cu acidoză respiratorie), deși există o creștere semnificativă a paCO2, răspunsul centrilor bulbari prin hiperventilație poate să lipsească

Mecanismul corector respiratorLIMITELE MECANISMULUI CORECTOR RESPIRATOREFECTELE HIPERCAPNIEI

- Consecința cea mai gravă a hipercapniei este hipoxemia.Dacă pacientul respiră aerul obișnuit (FiO2, 21%), hipercapnia se asociază obligatoriu cu hipoxemia conform ecuației gazelor alveolare care precizează că suma presiunii parțiale a tuturor gazelor din alveole trebuie să egalizeze presiunea atmosferică: PAO2 = 150 – 1.25 x PaCO2 PAO2 = tensiunea alveolară a O2.

- Hipoxemia apare precoce și predomină față de hipercapnie pentru că:- CO2 difuzează de 20 de ori mai repede decât O2 prin capilarul alveolar- crește ventilația în segmentele încă funcționale ale plămânilor → este eliminat mai mult CO2 (care este în exces)

→ dar nu poate fi preluat mai mult O2, deaorece saturația în O2 se apropie de 100% în aceste zone- Exista o sensibilitate foarte variată - de până la de 16 ori (moștenită) la stimulul hipoxic.

- Pacienții cu sensibilitate scăzută la hipoxemia vor dezvolta mai repede acidoză respiratorie.

În acidoza respiratorie cronică hipoxemia devine principalul stimul al centrilor respiratori deoarece:- Compensarea renală și utilizarea diureticelor (pentru decompensarea cordului drept) determină o creștere a HCO3

- care re-aduce pH-ul extracelular la valorile normale

→ stimul respirator datorat acidozei este redus.- Relația dintre paO2 și ventilație este alterată în prezența unui nivel crescut de paCO2:

- La persoane normale, hipoxemia nu stimulează ventilația până când paO2 nu scade sub 50 mmHg datorită efectelor supresoare ce apar concomitent cu creșterea ventilației: hipocapnia și alcaloza.

- In acidoza cronică, chiar dacă există hiperventilație, nivelul paCO2 se menține ridicat (prin afecțiunea de bază); de aceea ventilația va fi stimulată de la scăderi ale paO2 mai mici decât cele de la care se declanșează, în mod normal, hiperventilația dependentă de paO2 (și anume de la atingerea unui prag al paO2 de 80 mmHg).

Implicațiile modificării relației între paO2 și stimularea centrilor respiratori în prezența unei paCO2 crescute:- Administrarea de O2 se face treptat pentru a nu întrerupe stimulul centrilor respiratori ce ar determina o creștere a paCO2

la nivele la care pot apărea simptome neurologice.- Administrarea rapidă de O2 reduce vasoconstricția indusă de hipoxemie

→ poate altera raportul ventilație perfuzie prin:- mărirea numărului de unități perfuzate și slab ventilate și - prin scăderea afinității Hb față de O2 la nivel pulmonar

TIPURI DE ACIDOZE RESPIRATORII

Acidozele respiratorii pot fi:- acute: exacerbari ale bolilor respiratorii cronice, astm sever, pneumonie, edem pulmonar, inhibarea activitătii centrului

respirator sau administrarea de oxigen cu debit rapid unui pacient cu hipercapnie cronică, sdr de apnee in somn- Mecanisme compensatorii:

- acute – ineficientă, doar prin sistemele tampon- Mecanismele renale nu au timpul pentru a funcționa la parametrii maximali, pentru a asigura

compensarea- Consecințe: pH scăzut , PaCO2 crescut, HCO3

- normal sau ușor crescut- cronice: boli obstructive pulmonare, hipoventilație globală

- Mecanismele compensatorii: - Compensarea renală devine eficientă:

- Crește secreția de H+ și regenerarea de HCO3-

- Consecințe: pH poate fi normal sau scăzut, PaCO2 crescut, HCO3- crescut

Consecinţele fiziopatologice ale hipoventilaţiei alveolare globale care generază acidoza respiratorie sunt:- hipercapnia - hipoxia severă. Aceasta determină acidoză metabolică lactică de tip A (prin creşterea raportului NADH

/ NAD) → Acidul lactic eliberează H+ şi consumă HCO3

-. * Acidoza respiratorie este o forma de acidoză lactică de tip A de cauză pulmonară.

Acidoza respiratorie acută determină în special modificări neurologice: cefalee, tulburarea vederii, anxietate, agitație, care, dacă acidoza se agravează, pot evolua ulterior cu tremor, asterixis, delir și somnolență (narcoza hipercapnică), edem papilar.

- Simptomele sunt datorate modificării pH-ului in LCR mai mult decât modificării de pH arterial. - CO2 pătrunde rapid prin membrana hemato-encefalică fiind liposolubil în timp ce HCO3 difuzează lent. De

aceea hipercapnia acută produce un efect mai pronunțat și mai rapid decât acidoza metabolică.- Inițial pacientul e hiperpneic, apoi devine bradipneic (prin scăderea răspunsului centrilor respiratori)- Vasodilatația explică de ce acești pacienți nu prezintă cianoză- In condiții de acidoză, la nivel cardiac pot apare aritmii supraventriculare sau ventriculare.

Acidoza respiratorie cronică se însotește în mod frecvent de cord pulmonar cronic, cu decompensarea cordului drept, consecințe ale afecțiunii pulmonare de bază.

ALCALOZELE RESPIRATORIIAlcalozele respiratorii sunt tulburări ale echilibrului acido-bazic caracterizate prin creșterea pH-ului arterial, scăderea paCO2 (hipocapnie) și o reducere variabilă a HCO3

-.

Cele mai multe alcaloze respiratorii sunt secundare hiperventilației. Aceasta poate fi: 1. PRIMARĂ, în:

- Hipoxemie: - Boli pulmonare- Boli cardio-vasculare- Altitudine crescută

- Anemie- Scăderea pH-ului cerebral- Stimularea directă a centrilor respiratori: durere, anxietate, insuficiență hepatică, intoxicatie cu salicilati, sepsis

cu germeni gram negativ, AVC, tumori pontine- Ventilatia mecanică inadecvată

2. SECUNDARĂ, prin stimularea indusă de acidoza respiratorie Rareori, hipocapnia se datorează scăderii producției de CO2. In aceste circumstanțe, scăderea proporțională a ventilației alveolare previne instalarea alcalozei respiratorii. Totuși, în prezența unei ventilații alveolare constante (de ex în condițiile ventilării mecanice) scăderea producției de CO2 (ca efect al sedării, paraliziei mușchilor scheletici, hipotermiei, hpotiroidismului, etc.) poate determina o alcaloză respiratorie.

MECANISME DE COMPENSAREConform ecuației:[H+] = 24 × PCO2 / [HCO3-],reducerea concentrației extracelulare a H+ prin scăderea CO2 este minimizată de scăderea HCO3

-. Scăderea HCO3

- se produce în două etape:a) Intervenția sistemelor tamponb) Scăderea excreției nete acide

- Răspunsul compensator la alcaloza respiratorie acută reduce concentrația HCO3- seric cu 0.2 mEq/L pentru fiecare scădere cu 1 mmHg a PCO2 prin ieșirea H+ din celule în spațiul extracelular (unde se combină cu HCO3

-).- Dacă scăderea de PCO2 persistă mai mult de 3-5 zile,

boala e considerată cronică și concentrația serică a HCO3-

ar trebui să scadă cu 0.4 mEq/L pentru fiecare scădere cu 1 mmHg a PCO2.

ALCALOZELE RESPIRATORIIMECANISMUL COMPENSATOR RENAL

Raspunsul renal la alcaloza respiratorie constă în:- Scăderea excreției H+

- Scăderea absorbției HCO3-

Mecanisme:- Alcaloza reduce numărul de ioni de H+ disponibili pentru a fi transportați în filtrat → o parte din HCO3

− filtrat nu mai poate fi preluat din tubi in TCP pentru a fi convertit in CO2 → crește cantitatea de HCO3

- excretată prin urină.- Hipocapnia scade activitatea anhidrazei carbonice, eritrocitară (HCO3

- plasmatic trece în eritrocit) şi renală (scade reabsorbţia renală de HCO3

- şi eliminarea de H+)- Când concentraţia plasmatică a H+ scade foarte mult, H+ din celulă trece în interstiţiu şi apoi în

circulaţie unde consumă HCO3-.

Prin intervenția eficientă a mecanismului compensator renal, foarte frecvent pH-ul se situează în zone apropiate de valorile normale

Efecte ale alcalozelor respiratoriiAlcaloza respiratorie determină:

- creșterea excitabilității de membrană și scăderea fluxului sanguin cerebral:- Crește excitabilitatea sistemul nervos central și periferic:

- Confuzie, iritabilitate, parestezii, spasme (similare celor din hipocalcemie) convulsii, coma- Tulburări de ritm cardiac

- Scăderea concentrației plasmatice a fosfatului prin trecerea fosfatului din spațiul EC în celule.- Deplasarea curbei de disociere a Hb cu scăderea eliberării de O2 la nivel tisular- Stimularea glicolizei cu formarea de glucozo-6-fosfat și fructozo-6-fosfat → creșterea producției de acid lactic.