H. FennerR. Rau

Effekte der Gold- vs. Methotrexat-Therapieauf Zytokinprofile und Prozessmarkerder Gelenkdestruktion

Z Rheumatol 60:174–176 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

ZfRh294

GOLDTHERAPIE – EXTENDED ABSTRACT

Prof. Dr. H. Fenner (✉ ) · Prof. Dr. R. RauEvang. FachkrankenhausRheumatologische KlinikRosenstraße 240882 Ratingen

Einleitung

Obwohl Methotrexat und Aurothiomalat seit langemeinen festen Platz in der Therapie der rheumatoidenArthritis haben, sind die komplexen molekularenWirkungsmechanismen dieser Basistherapeutika im-mer noch unvollständig dokumentiert und habendurch neuere Vergleichsstudien mit anti-TNF-Thera-pien (1, 2) erneut Interesse gefunden. Entgegenfrüherer Hypothesen können DMARDs den Prozessder Gelenkdestruktion verlangsamen, was eine thera-peutische Intervention mit der Aktivität der an derMatrix-Degradation beteiligten extrazellulären, Zyto-kin-regulierten Matrix-Metallo-Proteinasen (MMPs)wahrscheinlich macht.In einem während einer Langzeit-Studie mit Au-

rothiomalat und Methotrexat über 6 Jahre gewonne-nen Serum-Panel von Patienten mit rheumatoiderArthritis wurde untersucht, ob verschiedene Surro-gat-Marker mit Krankheitsverlauf und Therapie-Ef-fekten sowie der ebenfalls dokumentierten Röntgen-progression korrelieren. Der prognostische Wertneuartiger Serum-Marker für die Therapiekontrollein der rheumatoiden Arthritis ist unbestritten. ImMittelpunkt unserer Untersuchungen stand die Eva-luierung der Rolle von Prozess-Markern der Gelenk-destruktion (Abb. 1). Darüberhinaus wurden mögli-che Unterschiede im immunpharmakologischen Pro-fil zwischen Methotrexat und Aurothiomalat unter-sucht.

Patienten und Methoden

Im Rahmen einer Langzeitstudie über 6 Jahre (3–5)zur Wirksamkeit von Aurothiomalat (GSTM) vs. Me-thotrexat (MTX) bei 109 Patienten mit einer mitt-leren Krankheitsdauer von ca. 1,3 Jahren bei Thera-piebeginn wurden Korrelationen zwischen klinischenParametern (Zahl der geschwollenen und druckemp-findlichen Gelenke), Standard-Laborparametern(CRP, ESR), röntgenologischer Progression (Ratin-gen-Score), Zytokin-Profilen (IL-6) und Matrix-Me-talloproteinasen (pro-MMP-1 und pro-MMP-3) un-tersucht. Die Patienten wurden im ersten Jahr nachEinschluss in die Studie unter Doppelblind-Bedin-gungen entweder mit Aurothiomalat (n=55) oderi.m. Methotrexat (n=54) behandelt. RF positive Pa-tienten (n=71) und RF negative Patienten (n=38)waren gleichmäßig auf die Therapiegruppen verteilt.

Ergebnisse

■ Röntgenprogression

In der Gesamt-Population erhöhte sich der Ratingen-Score (median in % des maximalen Scores von 180)von 1,05 auf 6,3, mit einer starken Progessionsrateinnerhalb der ersten 12 Monate, die sich nach An-sprechen auf die Therapie signifikant erniedrigte.Zwischen den Behandlungsgruppen bestand keinUnterschied in der Röntgenprogression (Verlauf derRöntgen-Scores) über 6 Jahre, während bei Gold-Be-handlung ein rascherer Wirkungseintritt nachweis-bar war. Die Progression erniedrigte sich in derGruppe der seropositiven Patienten unter Aurothio-malat bereits innerhalb der ersten 12 Monate, wäh-rend sie in diesem Zeitraum unter Methotrexatunverändert bliebt. Der RF-Status hatte einen star-

ken Einfluss auf den Verlauf der Gelenkdestruktion:Bei 72% der RF-positiven Patienten erhöhte sich derRatingen-Score, während dies nur bei 32% der RF-negativen Patienten der Fall war.

■ Klinische Aktivität

Die Zahl der geschwollenen und der druckempfindli-chen Gelenke verringerte sich signifikant innerhalbder ersten 6–12 Monate und blieb auf ca. 30% derAusgangswerte über den weiteren Verlauf der Studie.CRP und ESR erniedrigten sich ebenfalls innerhalbvon 6–12 Monaten um mehr als 60% gegenüber denAusgangswerten.

■ Zytokine

IL-6 war bei der Mehrzahl der Patienten bei Studien-beginn signifikant erhöht und blieb unter der Therapienur bei Patienten mit hoher Röntgen-Progression übereinen längeren Zeitraum erhöht. Zwischen der Höheder Serum IL-6-Werte zum Zeitpunkt Monat 12 undder späteren Röntgen-Progression bestand eine sig-nifikante Beziehung (p=0,005). Die Gold-Behandlunghatte einen stärkeren Effekt auf IL-6 als MTX.

■ Pro-MMP-1 und pro-MMP-3

Innerhalb von 12 Monaten erniedrigte sich pro-MMP-1 (pro-Collagenase) bei Goldtherapie um>40% gegenüber dem Ausgangswert, während beiMTX-Behandlung in diesem Zeitraum keine signifi-

kante Erniedrigung nachweisbar war (Abb. 2). Diezirkulierenden pro-MMP-1-Konzentrationen reprä-sentieren einen Prozessmarker der artikulären Ma-trix-Degradation (6–12). Die synoviale pro-MMP-Aktivität, die sich in den entsprechenden Serum-Konzentrationen wiederspiegelt, zeigte bei Studien-beginn eine hoch signifikante Korrelation mit derspäteren Röntgen-Progression innerhalb der ersten12–24 Monate: Spearman Korrelationskoeffizientpro-MMP-1 Monat 0 vs. Ratingen Score Monat12=0,31 (p<0,001). Eine ähnliche Korrelation be-steht zwischen MMP-Aktivität zum Monat 12 unddem Ratingen-Score Monat 24. Diese Zeit-versetztenKorrelationen sind für pro-MMP-1 stärker als fürCRP, während die zeitgleiche Korrelationsmatrix fürMonat 12 eine signifikante Korrelation zwischen Ra-tingen-Score und der Anzahl der geschwollenen Ge-lenke, IL-6 und für CRP zeigt.

175H. Fenner und R. RauEffekte der Gold- vs. Methotrexat-Therapie auf Zytokinprofile und Prozessmarker der Gelenkdestruktion

Abb. 1 Induktion/Perpetuierung, und Prozessder Entzündung/Gelenkdestruktion und outcomebei rheumatoider Arthritis

-45

Monat 0-12

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Monat 0-30

% Erniedrigung in Serum-pro-MMP-1

MTX GSTM

Abb. 2 Unterschiede in der Hemmung von pro-MMP-1 unter der Therapiemit MTX oder Aurothiomalat

INDUKTIONPERPETUIERUNG

TNF / sTNFRIL-1 / IL-1 RaIL-6

ZYTOKINE etc.

INDUZIERENDEFAKTOREN

ZYTOKIN-INHIBITOREN

INHIBIERENDEFAKTOREN

TNF / sTNFRIL-1 / IL-1 RaTIMP

ZEIT (Monate)

PROZESS OUTCOME

COX-2, LOX → PGs, LTs→ CAMs

SchwellungDruck-EmpfindlichkeitSchmerz

Zahl derbetroffenen Gelenke

AKUT-PHASE REAKTION: CRP, ESR

EFFEKTOR-MECHANISMEN

ENTZUENDUNG

GELENK-DESTRUKTION

MATRIXMETALLOPROTEINASEN

MATRIXDEGRADATION

Synovial- / Serum-Profile von pro-MMPs

Synovial- / Serum-Profile vonMatrix-Degradations-Markern

PROZESS

ZEIT (Jahre)

ROENTGEN-SCORES

Diskussion

Aurothiomalat und Methotrexat beeinflussen diesynoviale Zytokin-Aktivität und die bei Entzündungund Matrix-Degradation bestehenden Zytokin-regu-lierten Effektor-Mechanismen. Dementsprechendkorreliert die mit der Entzündungshemmung assozi-ierte Slope-Dynamik der Hemmung von IL-6 mit derAktivität von Matrix-Metalloproteinasen, den Effek-tormolekülen der Matrix-Degradation. Während einesignifikante klinische Besserung innerhalb von 3–9Monaten durch eine signifikante Verringerung derAnzahl der geschwollenen und druckempfindlichenGelenke sowie einer Erniedrigung von CRP und ESRdokumentiert wird, ist ein Therapie-Effekt auf de-struierende Prozesse erst später messbar (Abb. 2).Die durch zirkulierende IL-6-Konzentrationen di-

rekt und durch CRP indirekt reflektierte synovialeAktivierung von Zytokin-abhängigen Mechanismender Entzündung und Gelenkdestruktion belegt ihreRolle als Prozessmarker. Entzündung und Gelenkde-struktion sind eng aneinander gekoppelt, allerdingsunterscheidet sich der zeitliche Verlauf der Messbar-keit therapeutischer Effekte. Outcome-Parameter der

klinischen Aktivität sprechen mit zeitlichen Verzö-gerung von 3–6 Monaten an. Eine Beeinflussung derAktivität von Matrix-Metalloproteinasen und ihresEffekts auf Röntgen-Scores als outcome-Parameterwird erst nach einem längeren Zeitintervall erfass-bar. Wie die Ergebnisse zeigen, lässt sich aus derMMP-Aktivität zu Studienbeginn der zu den Rönt-genscores von Monat 12 führende Matrix-degradie-rende Prozess prognostizieren. Im Vergleich zur Rol-le von CRP erlauben die zeitversetzten Korrelations-Koeffizienten für pro-MMP-1 als Prozessmarker zueinem früheren Zeitpunkt eine eindeutige Prognoseder individuellen Röntgenprogression.Die Ermittlung von Zeit-Konzentrations-Profilen

für pro-MMP-1 in Longitudinal-Studien mit Anti-rheumatika wie Gold und MTX zeigt eine zeitlicheKoinzidenz der Hemmeffekte auf Matrix-Metallopro-teinasen und der über die Verringerung der Zunah-me in den Röntgen-Scores ermittelten Erniedrigungder Progressionsrate der Gelenkdestruktion. Das be-legt auch, dass es sich hier um pharmakologischeEffekte dieser therapeutischen Intervention handelt.

176 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 60, Heft 3 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

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