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Effets indésirables des antirétroviraux

Pr Hicham HARMOUCHE

Cours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

PREVALENCE INFECTION VIH en fin 2007« DES EPIDEMIES FRAGMENTEES »

540 000-1,6 million480 000480 000--7680 0007680 000

920 000 920 000 ––2.1million2.1million

560 000-1,8 million

4,4-10,6millionmillion

25 00025 000--48 00048 000

23,423,4--28,4 28,4 millionsmillions

230 000230 000--1,5 1,5 millionmillion

1,3 – 2,2 million




Inhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusioncytoplasmecytoplasme

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

pénétration

Récepteur CD4Récepteur CD4

Co-récepteurs

adhésion

fusion

ADN viral linéaire non intégré

avec 1 ou 2 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

transcription

particule virale mature

membrane cellulairemembrane cellulaire

noyaunoyau

assemblage

traduction

complexe de pré-intégration

ADN proviral intégré

protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

bourgeonnement

Action de la protéase

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

Inhibiteurs de la fusion

4 Cours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

Cas de Sida depuis HAART

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001Semestre de diagnostiic

Nb

de n

ouve

aux

cas

- 21% - 62% - 12 %


Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

Nucléosidiques :* AZT : Retrovir * 3TC : Epivir* AZT + 3TC : Combivir* Abacavir : Ziagen* Abacavir + 3TC : Kivexa* AZT + 3TC + Abacavir : Trizivir* DDI : Videx * D4T : Zerit * DDC : Hivid* Ténofovir : Viréad* Emcitrabine : Emtriva* Ténofovir + Emcitrabine : Truvada

Non Nucléosidiques :* Efavirenz : Sustiva* Nevirapine : Viramune* Delavirdine : Rescriptor


Inhibiteurs de protéase* Amprenavir : Agenerase * Fosamprénavir

* Indinavir : Crixivan

* Saquinavir : Fortovase

* Saquinavir : Invirase

* Ritonavir : Norvir

* Nelfinavir : Viracept

* Lopinavir - Ritonavir : Kaletra

* Atazanavir : Reyataz

* Tipranavir Cours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

QUAND TRAITER ?

Idéalement :* Dès le diagnostic de l’infection à VIH* Quelque soit le statut immunitaire* Quelque soit l’intensité de la réplication du VIH

Réalité :* Agir trop tard expose :

+ incapacité de ramener la charge virale < 20c/ml+ incapacité de restaurer une fonction immunitaire

* Traiter très tôt expose :+ prise quotidienne des médicaments+ effets secondaires+ risque de mauvaise observance à long terme


Principaux effets

• Syndrome lipodystrophique

• Anomalies glucido-lipidiques– Conséquences cardio-vasculaires

– Conséquences hépatiques

• Anomalies osseuses

• Atteintes mitochondriales– Risque d’acidose lactique


Étiologies possibles

• Infection par le VIH elle-même• Traitements

– Médicament spécifique– Classe thérapeutique– Association entre classes

• Impact du terrain génétique• Facteurs liés à l’hôte

– Age, sexe, état endocrinien• Facteurs associés

– Tabac, alcool…Cours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

Réactions cutanées * Syndrome de Stevens-Johnson et Lyell

+ sensation de cuisson+ fièvre > 40°

* Exanthèmes maculo-papuleux

* INNRT : 10 à 30%

* INRT : 5%

* IP : 0 à 12%Cours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

Réactions digestives

* Nausées et vomissements : IP

* Diarrhée : IP

* Douleurs abd et pancréatite : DDI


AUTRES

* Hématologique : AZT

* Troubles du sommeil : Efavirenz

* Coliques néphrétiques : Indinavir

* Myopathie : AZT, DDC

* Anomalies des tests hépatiques : IP





LIPODYSTROPHIE


* Forme avec surcharge adipeuse tronculaire

+ Accumulation de type androïde avec augmentationde la circonférence abdominale

+ Gynécomastie

+ Aspect de bosse de bison

+ Lipomatose disséminée



* Forme lipoatrophique

+ Fonte du tissu adipeux périphérique

+ Atrophie des boules de Bichat

+ Creusement au niveau des pommettesdes tempes et des orbites

+ Perte de masse graisseuse au niveau desfesses

Aspect de vieillissement prématuré



Anomalie de répartition des graissesEpidémiologie

• Cohorte Primo

5%

9%

26%

0%

10%

20%

30%

M6 M12 M24

• Autres donnéesIncidence à 1 an– Atrophies : 7 à 21 %– Hypertrophies : 9 à 33 %– Au moins 1 evt Lipodystrophie : 20 à 27 %

Incidence de lipodystrophiePatients sous trithérapie lors primo-

infection


Anomalie de répartition des graissesPhysiopathologie

• fréquence avec– Age– Sexe féminin– Ancienneté et sévérité de l’infection à VIH– Durée cumulée des ARV

• Risque lié au traitement– Lipo-atrophie

risque lié à la d4t – Obésité tronculaire

risque lié au traitement par IP– Lipodystrophie

Probablement synergie de plusieurs classes thérapeutiques


Hypertrophie tronculaireConduite à tenir

• Règles hygiéno-diététiques– Régime pauvre en graisses animales et en sucres

rapides– Exercice physique (type endurance)

• Modifications de traitement– Switch IP vers ABC ou NVP si possible

• Chirurgie– Lipo-aspiration, plastie (mammaire, abdominale)…– Risque de récidive ++


Lipo-atrophieConduite à tenir

• Changement de traitement– Substitution d4T ABC : amélioration

significative mais sans bénéfice réel perçu par les patients

• Chirurgie– Autogreffe de tissu adipeux

(lipostructure)– Produits de comblement

Aucune thérapeutique adjuvanten’a fait preuve de son efficacité


Troubles métaboliques glucidiques Epidémiologie

• Anomalie de tolérance au glucose– 27 à 30 % des patients traités

• Hyperinsulinisme (avec risque d’évolution vers diabète)– > 40 % des patients traités

• Diabète de type 2– 5 à 10 % des patients traités– Facteurs de risque

• Age• Obésité tronculaire• Antécédants familiaux et personnels d’anomalies

glucidiquesCours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

Anomalies métaboliques lipidiquesEpidémiologie

• Patients sous traitement– Hypertriglycéridémie > 2g/l chez 15 à 70 %– Hypercholestérolémie

• Liée à LDL-cholestérol > 1,6 g/lchez 20 à 50%

• Avec ou sans HDL-cholestérol < 0,35 g/l

• Facteurs de risque– Age– Présence diabète– Obésité tronculaire– Antécédents personnels et familiaux


Troubles lipidiques

* Règles hygiéno-diététiques* Diminuer les apports de graisse d’origine animale* Pas de régime hypocalorique* Pravastatine : seule statine permise

Diabète

* Intolérance aux hydrates de carbone : diététique* Antidiabétiques : Metformine


Manifestations CVX au cours de l’infection à VIH

+ Cardiomyopathies

+ Maladies thrombo-emboliques

+ Hypertension artérielle pulmonaire

+ Atteintes coronairesCours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

Quels sont les facteurs prédictifs ?

+ Facteurs de risque classiques :

- tabac- dyslipidémie- HTA- diabète sucré- insulinorésistance

+ Reste à éclaircir :

- Rôle du virus ? accélération de l’athérosclérose)

- Rôle du HAART ? phénomènes thrombotiquesCours francophone de pharmacovigilance, Rabat, Juin 2008

+ Incidence de la maladie coronaire semble augmentéechez les patients VIH mais nécessité d’études épidémiologiques de suivi à long terme

+ Nécessité d’établir un score de risque pour chaquepatient VIH sous antirétroviraux

+ Traitement de la maladie coronaire identique quechez les patients VIH –

+ Préférer les antirétroviraux ayant un profil métabolique moins dangereux chez les patientscumulant les facteurs de risque CVX


Atteinte mitochondriale


Présentation clinique

* Myopathie * Neuropathie périphérique * Pancréatite * Défaillance multi-viscérale

Biologie

* Hyperlactatémie* Acidose métabolique

Principal facteur de risque : Exposition aux INRT


• Mécanisme– Inhibition ADN polymérase γ / Analogues Nucléosidiques

Altération

• De la production d’ATP• De la régulation de la production de radicaux libres• Des mécanismes d’apoptose

• Analogues nucléosidiques le plus souvent impliqués– ddC>ddI> d4T>AZT>3TC>ABC– Majoration de la toxicité

• Si association avec l’hydroxyurée• Si association ribavirine ddi


Prise en charge

* Dosage systématique des lactates non recommandé

* Privilégier INRT avec moindre toxicité

* Traitement :

+ hospitalisation + arrêt INRT+ co-enzyme Q10, vitamine C, carnitine

riboflavine, oligo-éléments


Anomalies osseusesÉpidémiologie

• Facteurs de risque identifiés (ostéoporose)– Amaigrissement (récent ou passé)– Alcool– Hypogonadisme– Immobilisation– Tabagisme

• Facteurs de risque identifiés (ostéonécrose)– Prise de corticoïdes– Tabagisme– Durée d’exposition aux HAART

10 %

0 à 2 %

Population générale

< -120 à 58 %Ostéopénie

< -2.52 à 10 %Ostéoporose

T scorePatient VIH

PrévalencePathologie


OstéoporosePrise en charge

• Dépistage– Pas d’examen biologique utile– Marqueurs de résorption osseuse– Marqueurs de formation osseuse– Dépistage systématique non recommandé– Ostéodensitométrie ciblée

• Traitement– Supplémentation calcique et vitamine D si carence d’apport– Traitement / biphosphonates recommandé si ostéoporose

associée à risque de fracture• Prévention

– Maintenir apports en calcium suffisants– Éviter amaigrissement– Maintenir une activité physique– Proscrire le tabagisme– Eviter les corticoïdes au long cours


OstéonécrosePrise en charge

• Pas de spécificité / population générale• Vigilance +++ si

– Hypertriglycéridémie importante et/ou– Traitement antérieur par corticoïdes

• Si suspicion cliniqueSi radiographie normale

Scintigraphie osseuseIRM


ConclusionPlusieurs pathologies dans

une seule pathologie

• Beaucoup de médicaments, beaucoup d’EI

• Combinaisons thérapeutiques ne simplifient pas l’imputabilité


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