Effetti fisici, chimici e biologici delle radiazioni ionizzanti

Radiobiologia ClinicaRadiobiologia di organi e tessuti

Radiazione: fenomeno comportante il Radiazione: fenomeno comportante il trasporto di energia nello spaziotrasporto di energia nello spazio

L’energia è misurata in Joule o elettronvolt (eV)1 eV = 1,6 x 1019 Joule

Radiazione ionizzante: l’energia ceduta alla materia attraversata produce eccitazione o ionizzazione degli atomi

RADIAZIONI

Direttamente ionizzanti(elettroni, protoni, particelle , muoni)

Indirettamente ionizzanti(neutroni, fotoni X e )

Energia > 12 eV

Sorgente: qualsiasi apparecchio o sostanza o fenomeno che emette radiazioni ionizzanti

Sorgenti naturali Raggi cosmici primari e secondari/radionuclidi primordiali

Sorgenti naturali modificate dalla tecnologia

Materiali da costruzione Viaggi aerei ad alta quota

Sorgenti in prodotti di consumo Orologi luminescenti Apparecchi TV

Sorgenti impiegate in medicina Tubi radiogeni, LINAC, radiofarmaci

Sorgenti da “fall out” radioattivo Esperimenti ed incidenti nucleari

Le radiazioni elettromagneticheLe radiazioni elettromagneticheI fotoni XI fotoni X

• Rx con trasporto di energia senza trasporto di materia o carica elettrica (fotoni)

• E = hv v: frequenzah: costante di Plank

• I fotoni sono prodotti sia in tubi di tipo tradizionale (Coolidge), sia in macchine acceleratrici (LINAC), bombardando con elettroni una lamina di tungsteno (effetto “Bremsstrahlung”)

• Impressionano le emulsioni radiografiche • Usati in Radioterapia (4-18 MV)

Le radiazioni elettromagneticheLe radiazioni elettromagneticheI fotoni I fotoni

• Sono fotoni emessi da radioisotopi secondariamente all’emissione alfa o beta. Presentano le stesse caratteristiche fisiche dei raggi X

• Sono molto utilizzati in Radioterapia, essendo emessi da radioisotopi quali il Co60, il Cs137, l’Ir192.

Le radiazioni corpuscolari caricheLe radiazioni corpuscolari cariche

Sono radiazioni con trasporto di energia, materia e/o carica Sono radiazioni con trasporto di energia, materia e/o carica elettricaelettrica

• Elettroni: particelle con carica negativa, penetrazione minore rispetto ai fotoni. La trasmissione percentuale in profondità è caratterizzata da una rapidissima caduta. Utilizzati in RT per trattamenti di focolai neoplastici superficiali

• Protoni: carica elettrica positiva con attività ionizzante molto intensa e localizzata (picco di Bragg): è possibile irradiare focolai più o meno profondi, variando a piacimento l’energia dei fasci

• Neutroni: privi di carica elettrica, prodotti da reattori nucleari e LINAC. Intensa attività ionizzante

Radiazione ionizzante Generatore o sorgente

elettromagnetiche

Raggi X (50-400 KV) Roentgenterapia

Raggi X (4-45 MV) LINAC, betatrone

Raggi Telecobalto

Raggi Brachiterapia

corpuscolari

Elettroni (0.5-2.3 MeV) Brachiterapia

Elettroni veloci (4-45 MeV)

LINAC, betatrone

Adroni: neutroni, protoni, pioni

Ciclotrone, sincrotone

Fase fisica: effetti elementariFase fisica: effetti elementari

• Eccitazione: si ha quando la Rx incidente possiede una energia < a quella del legame tra elettrone e nucleo. In tal caso la Rx riesce soltanto a spostare l’elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più esterno

• Ionizzazione: si ha quando la Rx incidente possiede energia > a quella del legame elettronico. In tal caso l’elettrone viene espulso dal suo atomo.

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materiaInterazione dei fotoni (Raggi X) con la materia

Effetto fotoelettrico: tutta l’energia del fotone incidente viene trasferita ad un elettrone delle orbite interne che viene espulso ed acquista una energia cinetica pari alla differenza energetica tra il fotone incidente e l’energia di legame

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materiaInterazione dei fotoni (Raggi X) con la materia

Effetto Compton: rappresenta l’effetto più importante nell’ambito della Radioterapia. Il fotone incidente urta elasticamente contro un elettrone delle orbite esterne, cedendogli una parte dell’energiae deviando la propria traiettoria; l’energia acquisita dall’elettroneprovoca l’espulsione dello stesso dall’atomo

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materiaInterazione dei fotoni (Raggi X) con la materia

Produzione di coppie: è il meccanismo attraverso il quale un fotone incidente è trasformato in una coppia di particelle (elettrone e positrone)

RADIOSENSIBILITA’ CELLULARERADIOSENSIBILITA’ CELLULARE

La capacità delle radiazioni ionizzanti di provocare alterazioni biologiche significative (morte cellulare o arresto della proliferazione) nelle cellule di una neoplasia o in quelle di un tessuto normale

RADIORESPONSIVITA’ CELLULARERADIORESPONSIVITA’ CELLULARE

La velocità con cui si manifestano clinicamente le alterazioni biologiche radioindotte

RICORDA CHE:

-la risposta di un tumore alle Rx ionizzanti dipende dalla % di cellule capaci di riprodursi

-l’effetto delle Rx ionizzanti sulle cellule dipende dalla differenziazione morfologica e funzionale delle stesse

RADIOBIOLOGIARADIOBIOLOGIA

• Interazioni iniziali

Radiaz. indirett. ionizzanti (raggi X, raggi ) 10-24 - 10-4 s

Radiaz. dirett. ionizzanti (elettroni, protoni) 10-16 - 10-14 s

• Stadio fisico-chimico 10-12 - 10-8 s

• Danno chimico (radicali liberi) 10-7 s - ore

• Danno biomolecolare (proteine, acidi nucleici) ms - ore

• Effetti biologici precoci (morte cellulare) ore - settimane

• Effetti biologici tardivi (induzione di neoplasie,

effetti genetici) anni, secoli

RADIOBIOLOGIARADIOBIOLOGIA

• L’acqua, per motivi di rappresentazione quantitativa, costituisce la molecola con la quale ha luogo, pressoché costantemente, la interazione della particella ionizzante.

• Radiolisi ionizzativa:

– h+H2O => H2O+ +e-

– e- +H2O => H2O-

– H2O+ => H+ + OH°

– H2O- => H° + OH-

• In assenza di O2 e di biomolecole ( es. irradiazione di acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti molecolari”: H2O, H2 e H2O2, questo ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è presente, in sufficiente concentrazione, O2, questo, per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO2 (ad alto potere ossidante ):

– O2 + H => HO2

– HO2 + e- => HO2-

– HO2- + H+ => H2O2

– H2O2 + 2H => 2H2O

• Ciò spiega come nei substrati biologici l’effetto indotto a parità di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O2 (EFFETTO OSSIGENO). Nel progressivo accrescimento di un focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neoformata è sempre più o meno insufficiente rispetto all’entità di neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare fa si che sia loro insufficiente l’apporto di O2 per diffusione. Queste cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili

CURVA DOSE-RISPOSTACURVA DOSE-RISPOSTA

1

0,1

0,01

0,001

DOSE

spalla

n

Dq

n: numero di estrapolazione(numero di bersagli presenti nella cellula)

Dq: dose quasi soglia

CARATTERISTICHE DELLA CURVA DOSE-RISPOSTACARATTERISTICHE DELLA CURVA DOSE-RISPOSTA

• Curvatura nella zona corrispondente alle dosi + basse (spalla): indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno sub-letale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto

• Linea retta del grafico o “pendenza esponenziale”: indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare

• Per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale

BERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICOBERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICO

Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico “a bersagli multipli e colpo unico”, il che significa in termini biologici presenza nel contesto della cellula di più bersagli in ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte riproduttiva della cellula, almeno un colpo

Fattori influenzanti il n° medio di bersagli per cellula • condizioni fisiologiche della cellula• presenza o meno di ossigeno• turnover cellulare (elevato indice mitotico)

Fattori che influenzano la pendenza della curva• radiosensibilità delle singole cellule e quindi dei tessuti• stato biologico della cellula e dei tessuti• modalità di somministrazione della dose• qualità della radiazione

LET: trasferimento lineare di energiaLET: trasferimento lineare di energia

• E’ l’energia depositata dalla radiazione lungo un percorso rettilineo all’interno dei tessuti attraversati

Radiazioni a basso LET: fotoni, elettroni

la loro azione radiobiologica è influenzata dalla presenza di ossigeno

Radiazioni ad alto LET: protoni, neutroni, particelle pesanti

la loro azione radiobiologica non è influenzata dalla presenza di ossigeno

EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVAEFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA

• A parità di dose fisica somministrata in un volume corporeo macroscopico, l’effetto biologico indotto può essere diverso per i vari tipi di radiazione

• Le radiazioni a bassa densità di ionizzazione (raggi X e , e- ), distribuiscono le ionizzazioni in forma sparsa

• Le radiazioni ad alta densità di ionizzazione (p+, n, -) concentrano le ionizzazioni nello spazio

• Si definisce EBREBR il rapporto tra la dose della radiazione di riferimento (raggi X convenzionali) e la dose della radiazione in esame necessaria per produrre un determinato effetto in un certo tempo

FRAZIONAMENTOFRAZIONAMENTO• Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un

“guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione).

• Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane

• Iperfrazionamento: si riduce l’entità della dose nella singola frazione, somministrando 2-3 frazioni al giorno fino a dose totale maggiore nel tempo usuale (es. melanoma).

• Ipofrazionamento: si aumenta l’entità della dose nella singola frazione, riducendo il tempo totale (trattamenti palliativi).

Il frazionamento presenta 2 variabili: dose/fx e tempoIl frazionamento presenta 2 variabili: dose/fx e tempo

• Iperfrazionamento < 180-200 cGy < ipofrazionamento

fx convenzionale

• Accelerato < tempo “convenzionale” < split course

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RTLE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT

Riparazione del danno subletale: – tra una frazione e l’altra, le cellule hanno la possibilità di

riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni.

Riossigenazione delle cellule ipossiche: – nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa

riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche, minore discrepanza tra apporto e fabbisogno di ossigeno

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RTLE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT

Ridistribuzione delle cellule ciclanti: – le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle

radiazioni. Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente.

Ripopolazione tissutale: – in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i

tessuti sani e quelli tumorali aumentano l’attività proliferativa, richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.

Tipologie di tessuto in base alle Tipologie di tessuto in base alle caratteristiche di radioresponsivitàcaratteristiche di radioresponsività

• Tessuti che rispondono più lentamente per turnover cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più ampia ):tessuti late responders

• Tessuti che rispondono più rapidamente per turnover elevato=> minore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più stretta ): tessuti acute responders

In radiobiologia viene correntemente utilizzato un modello applicativo chiamato lineare-quadratico, con il quale viene quantizzata la sensibilità al frazionamento dei tessuti radiotrattati, ovvero quanto l’uso di dosi elevate per frazione influisca sull’effetto biologico, in termini di rapporto

: rappresenta il coefficiente di dose lineare (il danno cellulare subito alla1a dose somministrata)

: rappresenta il coefficiente del quadrato della dose ( il danno cellulare subito dalla sommatoria delle dosi somministrate)

Obbiettivo: consente di valutare teoricamente per ogni situazione clinica la sopravvivenza delle cellule radiotrattate in relazione alla dose somministrata e la

tossicità tissutale

• Tessuti “late responders” => basso => + sensibili al fx

(alta dose/fx = elevata tossicità tardiva; piccola dose/fx= bassa tossicità tardiva)

• Tessuti “acute responders” => alto => - sensibili al fx

( non ci sono differenze nei confronti delle dosi/fx, grandi o piccole che siano => tossicità acuta comunque presente )

Uso del rapporto Uso del rapporto • N.B.: in base al comportamento radiobiologico dei diversi

tessuti tumorali ed alla previsione che il rapporto è in grado di fornirci su di esso, si prescrivono i diversi frazionamenti della dose.

• Es: tessuto connettivo(late responder per basso turnover cellulare) 300cGy/die per 10 frazioni

• Es: intestino tenue (pelvi) (acute responder per elevato turnover cellulare) 180 cGy/die con dose totale di 50 Gy

• Le neoplasie sono costituite da tessuti ad elevato turnover cellulare (acute responders ): ne deriva un maggiore effetto radiobiologico per bassa dose/frazione

TOSSICITA’ ACUTA (acute responders)TOSSICITA’ ACUTA (acute responders)

dose

• EFFETTO

tempo

• > è il tempo di trattamento, > è la tossicità

• Le neoplasie sono costituite da tessuti acute responders!

TOSSICITA’ TARDIVA (late responders)TOSSICITA’ TARDIVA (late responders)

dose

• EFFETTO

frazionamento

• > è la dose per frazione, > è la tossicità

Probabilità di controllo dei tumoriProbabilità di controllo dei tumoriIl controllo tumorale è un evento probabilistico. Di conseguenza,livelli diversi di dose radiante producono un controllo tumorale diverso. Il successo o il fallimento del controllo di una neoplasia dipendono dalla distruzione di tutte le cellule clonogeniche sopravviventi, il cui numero è proporzionale al numero iniziale di cellule poiché ogni frazione di dose produce la distruzione di una uguale proporzione (e non di un uguale numero!) di cellule. La relazione tra la probabilità di controllo tumorale e la dose al di sopra di una certa soglia è descritta da una curva sigmoide

Prob. di controllo tumorale %

dose

0%

100%

GUADAGNO TERAPEUTICOGUADAGNO TERAPEUTICO

La dose ottimale è quella in grado di produrre la massima probabilità di controllo tumorale con la minima (ragionevolmente accettabile) frequenza di complicazioni

Come ottenere un buon guadagno terapeutico?

A. Manipolazione della relazione dose-tempoSi basa essenzialmente sull’alterazione del frazionamento della dose. Il frazionamento sfrutta il diverso inizio e decorso dei fenomeni biologici tra tessuti sani e tumore. A volte può essere utile impiegare un trattamento accelerato nei tumori a rapido accrescimento o un trattamento iperfrazionato nei tumori a crescita più lenta che si avvalgono di dosaggi totali più elevati

GUADAGNO TERAPEUTICOGUADAGNO TERAPEUTICO

B. Manipolazione del tessuto bersaglioSi basa su un progressivo restringimento dei campi di irradiazione (shrinking fields) in modo da somministrare dosi progressivamente più elevate al tumore macroscopico e dosi minori alla periferia del tumore dove è presente solo malattia subclinica

C. Manipolazione della distribuzione della doseSi basa sull’adozione di tecniche particolari in grado di irradiare in modo molto selettivo il bersaglio e ridurre, quindi, la dose al volume di transito (3D CRT) o ai tessuti adiacenti (BRT). La possibilità di controllare il tumore localmente rappresenta tutt’ora un importante passo per la guarigione e deve essere, pertanto, perseguita prima o insieme ad altri trattamenti il cui scopo è quello di controllare la diffusione metastatica

Fattori che modificano l’effetto biologico delle radiazioni: biologici,

fisici, chimici

Radioterapia in iperbarismo di ORadioterapia in iperbarismo di O22

Si basa sull’utilizzo dell’ effetto ossigeno, cercando di riportare in regime di normale ossigenazione anche le cellule tumorali lontane dal letto vascolare, ipossiche, e perciò meno radiosensibili

Il trattamento richiede:

• casi selezionati (assenza di controindicazioni all’iperbarismo)

• accurata preparazione del paziente

• tempo, impegno notevole del personale tecnico e medico

Inevitabile semplificazione delle tecniche di irradiazione

Riduzione del numero delle frazioni

Ormai in declino

Radiazioni corpuscolariRadiazioni corpuscolari

Neutroni: ottenuti con un ciclotrone, bombardando con un fascio di protoni un bersaglio di berillio

Rispetto ai fotoni possiedono una > EBR:

• minore importanza dell’effetto ossigeno

• minore capacità di riparazione dei danni subletali o potenzialmente letali da parte dei tumori “radioresistenti”

• ridotta influenza della fase del ciclo di produzione cellulare sulla risposta all’irradiazione

Svantaggi:

• minore intervallo terapeutico (> sensibilità anche dei tessuti sani)

• distribuzione di dose: > assorbimento nei tessuti lipidici ( > rischio di danno al tessuto nervoso e all’adipe sottocutaneo)

IpertermiaIpertermia

• Effetto citotossico diretto: maggiore sensibilità delle cellule neoplastiche rispetto ai tessuti sani

• Effetto radiosensibilizzante diretto:aumento dell’attività citotossica delle rx, riduzione della capacità di riparazione del danno subletale

Sinergismo di azione entro 3-4 ore

Tecnica di applicazione: 42-43°C

30-45 minuti

focolai superficiali

Sostanze radiosensibilizzantiSostanze radiosensibilizzanti

• Impiego di nuove sostanze con maggiore effetto radiosensibilizzante e minore tossicità

• Associazione del radiosensibilizzante con farmaci che diminuiscono la tossicità (corticosteroidi) o ne aumentano l’efficacia

• Impiego combinato di più farmaci con tossicità differenziata

• Monitoraggio farmacocinetico della tossicità durante il trattamento

Frazionamenti non convenzionaliFrazionamenti non convenzionali

• Trattamento iperfrazionato accelerato

es: 115 cGy/bis in die o 100 cGy/ter in die

• aumento del controllo locale

• aumento della tossicità acuta

• ma notevole aumento del guadagno terapeutico