E s s a i t h e ~ r a p e u t i q u e

Ef f icaci t~ et to lerance du lansoprazole 15 mg dans le t r a i t e m e n t des s y m p t 6 m e s du RGO - C o m p a r a i s o n / I I 'om6prazo le 10 mg

M. JOUBERT-COLLIN **, F. VICARI *, F. PERIE **

* 12Z rue Saint-Dizier, 54000 Nancy (France), ** Laboratoires T A K E D A , Puteaux (France)

Efficacy and safety of lansoprazole 15 mg in the treatment of GOR symptoms. Comparison to omeprazole 10 mg

RESUMI~

Les inhibiteurs de la pompe ~_ protons, lansoprazole et omdprazole ont obtenu rdcemment l'indication du traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagicn. II n'cxiste pas 'aee jour d'6tude comparalive entre ces mol,Scules aux dosages pr6conis6s pour la prise en charge th6- rapeutique de cette pathologic.

Ce travail a pour objectif d'6valucr ces deux m6dicaments cn termes d'efficaci16 et de tol6rance. Quatre cent soixante deux patients ont 6t6 inclus, 233 reeewmt une dose quotidienne de 15 mg de lansoprazole et 229 une dose quotidicnne de 10 mg d'omdprazole. Le pyrosis a dis- paru apr6s 28 jours de traitemcnt pour 90 % des patients du groupc lansoprazole el 84 % du groupe om6prazole (p = 0,/)58). La toldrance a dt6 excellente quclque soit le traitement administr6.

Dans cet essai, les deux moldculcs ont fait la preuve de leur efficacit6, les r6sultats montrant une tendance favorable au lansoprazole.

S U M M A R Y

Symptomatic treatment ~f gastroesophageal reflux has recently been added to the indications o f the proton pump inhibitors, &nsoprazole and omeprazole. There are no comparative stadies ~f these compoltnds in the literature at the recommended dosages. This comparison was car- ried out it* the present study in terms o f ~[[~caey and safety. Four hundred sixty-two patients were included, i.e. 233 receiving 15rag c~f lansopra- zole daily and 229 receiving 10 mg of omeprazole daily. A/?er 28 days o f therapy, pyrosis had disappeared in 90 % of the lansoprazole group patients attd in 84 % t)['the the omeprazole group patients (p - 0,058]. The stt/'ety results were excellent whatever the treamlent, hi this trial, both compounds were h)und to be ~[/~'ctive in this trial, although the restdts ./or lansoprazole seemed more fitvorable.

I N T R O D U C T I O N

Le RGO est une pathologie extremement frd- quente. Environ 10% de la population gdndrale adulte souffrent de pyrosis et/ou de regurgitations qui en sont les signes les plus spdcifiques [1]. Cette symp- tomatologie, le plus souvent benigne, peut aussi etre tres invalidante : le reflux peut en effet se compliquer de lesions cesophagiennes.

Le traitement repose initialement sur des rbgles hygi6no-dietetiques 616mentaires associees h la prise d'un traitement de premiere intention de type anti- acide ou alginate [2].

En cas d'inefficacite, les prokinetiques et les antise- crdtoires sont utilises. Parmi les antisecretoires, les

IPP [3] et notamment le lansoprazole [4] ont fait la preuve de leur supdriorite sur les anti H 2 pour la sedation des symptemes et la cicatrisation des lesions d'~esophagite par reflux.

Les etudes comparatives effectuees entre le lanso- prazole ~ la dose de 30 mg (lansoprazole 30 mg) et l'omeprazole h la dose de 20 mg (omdprazole 20 mg) ne montrent pas de difference statistiquement signi- ficative pour la cicatrisation des lesions cesopha- giennes, bien que la sedation de la symptomatologie du reflux soit plus rapide chez les patients traites par le lansoprazole 30 mg [5, 6].

Ces rdsultats peuvent s'expliquer par une meilleure biodisponibilite du lansoprazole (85 %) par rapport h l'omeprazole (60 %) [7], et une plus grande activit6 antisecretoire [8].

Tires 'a part : M. J O U B E R T - C O L L I N , Laboratoi res T A K E D A , 15, quai de Dion-Bouton, 92816 Puteaux Cedex.

Mots-clds: inhibiteur de la pompe h protons, lansoprazole, omdprazole, reflux gastro-~esophagien.

Key-words : gastroesophageal reflux, lansoprazole, proton pump inhibitor.

Acre Endoscopica Volttme 28 - N ~ 5 - 1998 563

L'etude de la secretion acide post-prandiale montre que l'activite antisecretoire du lansoprazole 30 mg 6quivaut a celle de l'omeprazole 40 mg bien que superieure h celle du lansoprazole 15 mg, elle- meme comparable ~ celle de l'omeprazole 20 mg [9].

Ces faibles dosages posshdent neanmoins une importante activite antisecretoire adaptee au traite- ment du RGO aprhs echec d'un traitement par anti- acide ou alginate.

Peu de travaux ont evalu6 cliniquement ces demi- doses dans le traitement du RGO sans eesophagite associee [10, 11].

I1 est donc apparu interessant d'effectuer ce travail comparatif dans la pathologie du RGO non ameliore par un traitement de premiere intention, et d'appre- cier l'activite clinique du lansoprazole 15 mg et de l'om6prazole 10 mg en particulier la sedation de la symptomatologie de reflux.

MA T E R I E L E T M E T H O D E S

M6thodes

I1 s'agissait d'une etude multicentrique realisee en double aveugle par 250 medecins generalistes investi- gateurs, comparant deux groupes parallbles de patients traites par 15 mg de lansoprazole/jour ou 10rag d'omeprazole/jour, selon la randomisation durant quatre semaines.

Cette 6tude a requ l'approbation du CCPPRB de Nancy le 28 janvier 1997. En accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques et la loi Huriet, les patients ont 6te clairement informes et ont donne leur consente- ment ecrit pour participer h l'etude.

Patients

L'etude concernait des patients presentant une symptomatologie typique de reflux gastro-~esopha- gien ayant resiste ~ un traitement de premiere inten- tion par antiacide ou alginate. Cette symptomatologie etait evaluee ~ l'aide des tables inspirees de celles de De Meester et Johnson permettant d'etablir le score de reflux gastro-oesophagien en fonction de la fre- quence, du moment, de l'intensite et de la duree des acces de pyrosis et/ou de regurgitations : ~t l'inclusion, le score de pyrosis devait ~tre superieur ou egal ~ 4.

L'efficacite et la tolerance etaient appreciees en milieu de traitement (J 14) et en fin de traitement (J28).

L'efficacit6 6tait jugee par l'6volution du score de reflux gastro-cesophagien et l 'auto-evaluation des brfilures retrosternales realisde par le patient. Celui- ci devait remplir de faqon quotidienne, durant la pre- mitre semaine de traitement, puis ~ J 14 et J 28, un carnet d'evaluation comprenant une echelle visuelle analogique (6chelle de Hutskisson) graduee de 0 (pas de brfilure) ~a 10 (brfilures maximales).

A la fin de l'6tude, l'appreciation globale de l'effi- cacite et de la tolerance du traitement par l'investiga- teur etait evaluee en bonne, moyenne et mauvaise.

Analyse statistique

L'analyse statistique a ete realisee sur l'ensemble des patients inclus (ITT) et sur l'ensemble des patients conformes aux criteres de selection (per pro- tocole).

Les variables nominales ont ete comparees par le test du Chi2, les variables ordinales par le test de Wil- coxon et les variables quantitatives soit par le test de Student, soit par le test de Wilcoxon.

Le critere principal etait le pourcentage de patients sans pyrosis ~ J 28 et le critere secondaire le pourcentage de patients sans pyrosis g J 14.

Ont ete egalement calcules, ~ partir du carnet d'auto-evaluation du patient, le delai moyen de dis- parition des symptemes de brfilures retrosternales, la valeur moyenne de ces sympt6mes g chacun des temps etudies (J 1 fi J 7, J 14 et J 28) et la somme des differences d'intensite de ces symptemes.

RES U L T A T S

Quatre cent soixante-deux patients ont ete inclus entre le 19 juin 1997 et le 19 mars 1998, 233 d'entre eux ayant requ le lansoprazole et 229 l'omeprazole. Certains patients ont dfi ~tre retires de l'analyse pour non respect de la date de la deuxieme visite supe- rieure ~ 30 jours (n = 68), administration concomi- tante d'un traitement non autorise (n = 30), ou anti- secretoire ou prokinetique (n = 13) et absence de signe de pyrosis (n = 1).

Description de la population incluse

Elle se compose de 53 % d'hommes ; l'fige moyen est de 50 ans. Cette population est parfaitement homogene pour les deux groupes de patients, hormis le poids plus 61eve dans le groupe omeprazole 10 mg (p = 0,02) et l'existence d'une cause d'hyperpression abdominale (toux chronique, constipation) plus fre- quente dans le groupe de l'omeprazole 10 mg (p = 0,004).

Les caracteristiques du reflux ne montrent pas de difference statistiquement significative pour le score moyen de pyrosis, le score moyen de regurgitations, le score moyen de reflux (associant pyrosis et regurgi- tations) et le pyrosis evalu6 par le patient ~ l'aide de l'echelle visuelle analogique.

Le reflux est associe ~ des regurgitations dans 66 % des cas ;dans 58 % des cas, ce reflux existe depuis plus d'un an, et a dejh ete traite darts 72 % des cas.

R6suitats d'efficacit6

Critere principal : pourcentage de patients' sans pyrosis dl J 28.

564 V o l u m e 2 8 - N ~ 5 - 1998 A c t a E n d o s c o p i c a

CARACTI~RISTIQUES DU REFLUX AVANT TRA1TEMENT 12 ]~7,2+1,6 ~- 6 - 6 .6 + 1,7 6,4 -+ 1,8

) 3,7 _+ 3,1 3,7 + 2,9

r t* ,a~.~e~' ~ scoxe %o~.r ~" [] Lansoprazolc 15 mg

D Omdprazole 10 mg

En analyse en intention de traiter (n -- 456), 90 % des patients du groupe lansoprazole 15 mg ne prdsen- tent plus de pyrosis 5. J 28, et 84 % de ceux du groupe omdprazole 10 mg. Ce r6sultat est 5. la limite de la significativit6 (p -- 0,058) en faveur du lansoprazole.

En analyse per protocole (n = 350), la comparaison des traitements donne des r6sultats similaires avec 90 % de disparition du pyrosis avec le lansoprazole 15mg et 83 % avec l'omdprazole 10 mg (p = 0,10).

Criti~res secondaires

Pourcentage de patients sans pyrosis c~ J 14

En analyse en intention de traiter, 67 % du groupe lansoprazole 15 mg ne pr6sentent plus de pyrosis 5, J 14, et 62 % pour le groupe omdprazole 10 mg (p = 0,26)

DOlai moyen de disparition des bn~lures rOtrosternales

I1 est de 8,6 _+ 8,3 jours dans le groupe du lansopra- zole 15 mg pour 9,9 + 9,3 jours dans le groupe om6- prazole 10 mg. Ce r6sultat est proche de la significati- vit6 statistique (p = 0,07).

hltensitd moyenne des br~lures rdtrosternales

R6alisde 5. partir des carnets d'auto-dvaluation, l'intensit6 moyenne des brfilures rdtrosternales est plus basse dans le groupe lansoprazole 15 mg que dans le groupe omdprazole 10 mg avec une diffdrence proche de la significativit6 h J 4 (p = 0,08).

Brfilures L 15 mg O I0 mg gastriques

J 1 5.5 (0-10) 5.3 (0-10) p = 0,39

J 2 4,3 (0-9,5) 4,5 (0-10) p = 0,45

J 3 3,5 (0-9) 3,6 (0-10) p = 0,62

J 4 2,6 (0-9,3) 3 (0-10) p = 0,08

J 5 2 (0-8,5) 2,2 (0-10) p = 0,33

J 6 1,7 (0-9) 1,9 (0-10) p = (I,42

J 7 1,4 (0-8,6) 1,6 (0-10) p = 0,39

J 14 0,9 (0-9,1) 1 (0-8,2) p = 0,55

J 28 0,5 (0-9,6) 0,6 (0-8,6) p = 0,58

Valeurs moyennes des brt~lures rdtrosternales (carnet d'~valuation).

La moyenne des 6volutions des brfilures rdtroster- nales sur 28 jours est toutefois peu importante (24,4 pour le groupe lansoprazole 15 mg et 23,4 pour l'omd- prazole 10 mg).

En ce qui concerne les autres critbres accessoires, il n'appara~t pas de diffdrence statistiquement significa- tive entre les deux groupes thdrapeutiques pour les autres param6tres cliniques, dysphagie, douleur 5. la ddglutition, pl6nitude post-prandiale, toux nocturne, 6ructations, nausdes et vomissements.

Appr&iation globale de l'efficacitd

Elle est qualifi6e de bonne dans 88 % des cas, pour les deux groupes.

Rdsultats de tolOrance

Quatorze pour cent de la population incluse, soit 64 patients, a pr6sent6 au moins un effet ind6sirable. L'investigateur a jugd cet 6v6nement comme li6 au traitement dans 3 % des cas, n6cessitant l'arr6t de l"essai dans 2 % des cas.

En fin d'6tude, la tol6rance globale est jug6e excel- lente par l'investigateur dans 93 % des cas. I1 n'y a pas de diff6rence statistiquement significative entre les deux groupes.

L'observance a 6t6 trbs bonne et 6quivalente darts les deux groupes de traitement, puisque le traitement a 6t6 correctement suivi dans 95 % des cas.

DISCUSSION

Ce travail a 6td con~u pour s'adapter 5. la pratique quotidienne du m6decin g6n6raliste qui n'a pas recours en premibre intention ~ des explorations paracliniques telles que l'endoscopie digestive haute. Toutefois, afin d'une part, d'dviter d'inclure une pos- sible r6cidive d'cesophagite, et d'autre part d'dviter une confusion entre symptomatologie de reflux et symptomatologie ulc6reuse concomitante, les pa- tients devaient 6tre vierges de tout ant6c6dent d'~eso- phagite ou d'ulc~re gastroduod6nal prouv6 par endo- scopie.

La m6thodologie en double aveugle, l'utilisation des tables inspir6es de celles de De Meester et John- son et d'6chelles visuelles analogiques devraient per- mettre une appr6ciation objective des r6sultats. Ceux-ci sont jug6s excellents dans les deux groupes et conformes ~ ceux d6jh publids, avec l'om6prazole 10rag [10, 11].

On retrouve sur le crit6re de jugement principal 5. savoir la symptomatologie du reflux, une diff6rence proche de la significativit6 statistique 5. J 28 (p = 0,058) en faveur de lansoprazole 15 mg : 90 % des patients sous lansoprazole 15 mg ne pr6sentent plus de pyrosis, et 84 % des patients sous om6prazole 10 rag. Ces r6sultats sont corr616s 5. ceux de l'6valua- tion des brfilures r6trosternales. D'une part, le d61ai

A c r e E n d o s c o p i c a V o l u m e 28 - N ~ 5 - 1998 565

moyen de disparition des brtalures retrosternales est de 8, 6 jours pour le lansoprazole 15 mg et de 9,9 jours pour l'omeprazole 10 mg, avec une tendance statis- tique en faveur du lansoprazole (p -- 0,07). D'autre part, ~ partir des carnets d'auto-evaluation remplis par les patients, l 'obtention de la sedation des brf~lures retrosternales est plus favorable darts le groupe lansoprazole avec une tendance significative (p = 0,08) h J4. Ces resultats vont d'ailleurs darts le meme sens que ceux donnes par l'evaluation de l'in- vestigateur.

L'appreciation de la tolerance est conforme aux donnees dej~ publiees darts la litterature.

CONCL USION

Les inhibiteurs de la pompe h protons a demi-dose lansoprazole 15 mg et omeprazole 10 mg prouvent darts cet essai leur efficacite dans le traitement symp- tomatique du RGO, avec une activite superieure du lansoprazole ~t la limite de la significativite. La tole- rance est excellente avec les deux produits.

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566 Volume 28 - N ~ 5 - 1998 Acta Endoscopica