26. J U N I 1937 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . I6. J A H R G A N G . N r . 26 917

als Folge der beg innenden Gegenregula t ion bere i t s eine Neu- b i ldung yon Kolloid e inge t re ten ist.

Aus den geschi lder ten Befunden schlieBe ich, dab die Dauer der H o r m o n w i r k u n g d u t c h Ste igerung der H o r m o n m e n g e ver- l~nger t werden kann. Zum Unte r sch ied yon Versuchen , in denen den Tieren gle ichbleibende H o r m o n m e n g e n zugef t ihr t werden, l~Bt sich die H y p e r t h y r e o s e bei dieser A r t de r Dar- re ichung bis zu ih rem E n d z u s t a n d , d . h . bis zum t6d l ichen Ausgang vor t re iben .

Der verl~tngerten Wi rkungsdaue r des t h y r e o t r o p e n Hor - mons bei progress iver Ste igerung der H o r m o n m e n g e e n t s p r i c h t auch die ver~tnderte Ar t der Ene rg i eumsa t z s t e ige rung als Aus- d ruck der I t y p e r t h y r e o s e . W~Lhrend der Saue r s to f fve rb rauch bei g le ichble ibender Dosierung schon nach kurzer Zeit e inen H 6 h e p u n k t e r re ich t und d a n n bald wieder abs ink t , d a u e r t die Ste igerung des Saue r s to f ive rb rauchs bei progress iver Steige- rung der H o r m o n m e n g e bis zum Tode der Tiere an.

Alle diese B e o b a c h t u n g e n weisen endl ich da rauI hin, dab die Ste igerung der H o r m o n m e n g e i m m e r wieder zu e iner D u r c h b r e c h u n g s~tmtlicher S icherungen ftihrt , die die Schild- drtise gegen das t h y r e o t r o p e H o r m o n und d a m i t den Organis- mus gegen eine 13berschwemmung mi t Sch i lddr i i sen inkre t schfi tzen. Das ReJrakti~rwerden der Schilddrase -- d a m i t k o m m e ich wieder zum A u s g a n g s p u n k t zurtick - - , das sich bei gleich- b le ibender H o r m o n z u f u h r sehr bald einstel l t , l~13t sich also du rch die progressive Steigerung der Hormonmenge i~berwinden. Daraus folgt me ine r Ans ich t nach a b e l dab fiir die E n t s t e h u n g h y p e r t h y r e o t i s c h e r Dauerzus tXnde zum m i n d e s t e n zwei Wege d e n k b a r s ind : 1, eine stetig sich steigernde Anregung der Schild- dri~senti~tig]ceit bei Erhaltenbleiben der normalen Schutz]unlctio- nen des Organismus, und 2. das Versagen der Schutzfunktionen bei gleichbleibender oder gesteigerter Anregung der Dri~sent~itig- keit. Mit dieser E r k e n n t n i s gewinn t aber das W e s e n der H y p e r t h y r e o s e n u n d der ihnen v e r w a n d t e n Basedowschen K r a n k h e i t sowie die M6glichkei t einer kausalen Therap ie der

H y p e r t h y r e o s e n , beispielsweise mi t a n t i t h y r e o t r o p e m Wirk- stoff, ein ganz anderes Aussehen.

L i t e r a t u r : 1 Siehe die zusammenfassenden Darstellungen: LOESER, Arch. f. exper. Path. 176, 697 (1934); 184, 23 (1936) - - Zbl. inn. Med. 1936, 569. - - 2 EITEL-LoEsER, Arch. f. exper. Pa th . 167, 393 (1932). - - ABELIN, Wien. klin. Wschr. 1936. -- a JUNK- MANN-SCHOELLER, Klin. Wschr. 1932, 1176. - - 4 ROWLANDS-PARKES Biochemic. J. 28, 1829 (1934). -- s SCHOEDEL, Arch. I. exper. Pa th . 173, 326 (1933)- - - LOESER, Arch. f. exper. Path. 176, 703 (1934). -- JUNKMANN-SCHOELLER, Klin. Wschr. 1932, 1176. - - ]ROWLANDS- PARKES, J. of Physiol. 88, 298 (1936). -- s SCHITTENHELM-EISLER, Z. exper. Med. 95, 122 (1935)- - - 7 MOLLER, EITEL, LOESER, Arch. f. exper. Path. 179, 427 (1935). -- s W. O. THOMPSON, P. K. THOMP- SON, TAYLOR, DICKIE, West. J. Surg. 44, 5~ (I936). - - 9 BERG, Arch. f. exper. Path. 185, 359 (1937). - - 10 GRUMBRECHT U. LOESER, unverSffentlichte Versuche. - - n COLLIP-ANDERSON, J. of. Physiol. 82, i i (1934). -- 12 LOI~SER, Arch. f. exper. Path. I76, 736 (1934). __ 13 LOEB, Klin. Wschr. 1932, 2 1 2 I , 2 1 5 5 . - - 14 I~USCHINSKY, Arch. f. exper. Path. 17o , 52o (1933). - - 15 LOEB, BASSETT, FRIED- MANN, Endocrinology t9, 33 o (1935) -- Klin. Wschr. 1932, 2121, 2156 . _ is SCHNEIDER, Dtsch. Z. Chir. 242 , I97 (1934). - - 17 COLLIP- ANDERSON', Lancet 1934, 784, 78. - - 18 EITEL-LOESER, Arch. f. exper. Path. 177, 739 (1935) - - Klin. Wschr. 1934, 1677. -- l0 EITEL- LOESER, Arch. f. exper. Path. z79, 441 (1935). - - 20 SCOWEN- SPENCE, J. of Physiol. 86, 112 (1936). - - LOESER-TRIKOJUS, Arch. f. exper. Path. 185, 232 (1937). -- OEHME, Arch. f. exper. Path. 184, 558, 573 (1937) - - Klin. Wschr. 1936 , 512. - - ~1 ROWLANDS- PARKES, Proc. ]Roy. Soc. Lond. 12o, 114 (1936). - - 22 EITEL-LoESER, Klin. Wschr. I934, 1677, 1742. - - K . W . THOMPSON, Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 35, 637 (1937). - - KINDERMANN-EICHBAUM, Klin. VCschr. 1937, 43 o. - - ',3 SCOWEN-SPENCE, J. of Physiol. 86, 113 (1936). - - HEROLD, Klin. "Wschr. 1934, 1242. - - 24 LOESER- TRIKOJUS, Klin. Wschr. 1937, 3 1 3 - Ber. naturforsch. Ges. Frei- burg i. Br. 1937, Nr 35. - - 25 LOESER, Arch. f. exper. Path. I84, 34 (1936). - - K. W. THOMPSON, Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 35, 637 (1937). -- ~s GRAB, Chemie und Medizin 3, 214 (1936) �9 -~ LOESER, Klin. Wschr. 1937, im Druck -- Arch. f. exper. Path. I937, im Druck. -- 2s LOESER, Arch. f. exper. Path. 173, 62 (1933).

ORIGINALIEN. EIN V E R G L E I C H Z W I S C H E N CYSTAMIN U N D K O R P E R E I G E N E N B L U T D R U C K S E N K E N D E N

SUBSTANZEN.

V o n

HANS ROBBERS. Aus dem Pharmakologischen Inst i tut der Universit~it Giegen

(Direktor: Prof. F. H I L D E B R A N D T ) .

Einer der wich t igs ten Eiweil3bausteine is t die schwefel- ha l t ige Aminos~ure Cystin. Sie ist ftir die Ern~thrung des t ie r i schen Organismus lebensnotwendig . In besonders re ichem MaBe k o m m t sie in den Hornsubs t anzen , wie H a a r e n usw., vor. Der A b b a u m e c h a n i s m u s ist aber noch n i ch t gent igend gekl~trt. Ledigl ich ist bekann t , dab nach Cys t in f t i t t e rung eine v e r m e h r t e Menge Taur in in der Galle nachwe i sba r ist. Zwischenproduk te h a b e n sich b isher noch n ich t nachweisen lassen. BLUM 1 h a t auf Grund seiner Versuche angenommen , dab Cys tamin in Frage kommt , und zwar so, dab bei d e m l )be rgang von Cyst in in Taur in nach vorher iger Bese tzung der Aminogruppe d u t c h die Chols~ure eine Deca rboxy l i e rung einsetzt , ehe die Su l fhydry lg ruppe oxyd ie r t wird. EDLBACHER 2 besp r i ch t in se inem kurzgefag ten L e h r b u c h der physiologi- schen Chemie den Abbau des Cysteins und gibt als mSgl ichen Weg den tiber das Cys teamin CH2NH 2 - CH2SH an. Da Wechsel - bez iehungen zwischen Cystein und Cyst in bes tehen , ist auch diese A n n a h m e des Abbaues eine wei tere St t i tze f/Jr eine biologische B e d e u t u n g des Cystamins , das prinzipiel l d iese lben E igenschaf t en h a t wie das Cysteamin. Wei t e rh in gelang es SCHOBERL 3 Cys t amin durch W a s s e r s t o f f s u p e r o x y d o x y d a t i o n in das k6rpere igene Taur in zu tiberftihren. W e n n m a n n u n be- rf icksichtigt , dab diese eine groBe Nhnl ichkei t mi t der Zell- oxyda t ion hat , so l iegt die V e r m u t u n g nahe, dab das Cys t amin als biologische M u t t e r s u b s t a n z des Taur ins sehr wohl in F rage

k o mmt . BestArkt w u rd en wir in der A n n a h m e du rch eine amer ikan ische Arbei t , in der SULLIVAN U. a. 4 nachwiesen , dab das Cys tamin in der Lage ist, das Cyst in bei der E r - n~hrung der weigen R a t t e vol lwert ig zu ersetzen. Auf G r u n d dieser Be iunde besch~f t ig ten wir uns schon l~tngere Zeit mi t dieser Subs tanz . Ih re Dars te l lung geschah nach e iner yon GABRIEL 5 im J a h r e 1889 angegebenen Synthese . Sie is t ftir ein chemisch e inger ich te tes L a b o r a t o r i u m n ich t schwierig, die Ausbeu te j edoch im VerhAltnis zum Ausgangsma te r i a l ziemlich gering. Zu allen Versuchen wurde das sa lzsaure Salz ve rwende t , da die freie Base ein 01 ist, wAhrend das Salz gut krys ta l l i s ier t und in Wasse r wie Alkohol eine gute L6slich- keit zeigt.

Zuers t pr t i f ten wir 6 das Verha l t en im t ie r i schen Organis- mus. Wir a ch t e t en besonders darauf , ob es unve rAnder t durch den H a r n ausgeschieden wird. Aber t ro t z grol3er sub- cu t ane r Gaben und Aufa rbe i t ung von groBen Mengen H u n d e - h a r n lieB sich die Subs tanz als schwerl6sl iches P i k r a t n i ch t wiederf inden. Sie wird also im K6rpe r abgebau t . Nach dieser B e o b a c h t u n g gingen wir einen Schr i t t wei te r und pr t i f ten ihre pharmakolog i sche Wirksamkei t . Wir lieBen uns dabe i yon der E r f a h r u n g leiten, dab alle biologisch v o r k o m m e n d e n Amine eine s ta rke W i r k u n g en t fa l ten . Sollte es aueh bei d e m Cys tamin der Fal l sein, so w~re es ein wei te re r A n h a l t s p u n k t ftir eine biologische Bedeu tung . Es v e r u r s a c h t eine s t a rke Blu td rucksenkung . Bes t ehen nun i rgendwelche b e m e r k e n s - wer ten Bez iehungen zwischen b isher b e k a n n t e n k6rper - e igenen b l u t d r u c k s e n k e n d e n Subs tanzen u n d Cys t amin? I m m e r wieder werden b l u t d ru ck s en k en d e O r g a n e x t r a k t e gefunden. Die Isol ierung des wi rksamen K6rper s be r e i t e t aber grol3e Schwier igkei ten. Der Nachweis wurde d u r c h chemische und pharmako log i sehe Reak t ionen zu f t ihren ver - sucht . Vergle ichen wir kurz die e inzelnen Stoffe mi t d e m Cys tamin .

9 1 8 KLINISCHE W O C H E N S C H

A m l~ingsten b e k a n n t i s t das H i s t a m i n . D. ACKERMANN u n d F. KUTSCHER 7 h a b e n den e r s t en Beweis ftir das Vor- k o m m e n in de r N a t u r geliefert , u n d i m Laufe der J a h r e is t es in zah l re i chen O r g a n e n ge funden worden . Es e n t s t e h t aus d e m H i s t i d i n d u r c h Kohlens~ iu reabspa l tung . Kle ine Mengen senken den B l u t d r u c k be re i t s beach t l i ch . ~ b e r die U r s a c h e de r B l u t d r u c k s e n k u n g w a r m a n sich j edoch lange Zei t n i c h t i m k laren . E r s t d u r c h e i ndeu t i geV er s uche von MATEEFF u n d SCHNEIDER 8 w u r d e K l a r h e i t geschaffen. Verg le ichen wir das H i s t a m i n m i t d e m C y s t a m i n bezfigl ich des B lu td rucks , so k o m m t m a n zu d e m f i be r r a s chenden Resu l t a t , d a b sich enge B e r f i h r u n g s p u n k t e e rgeben . N a c h de r i.v. I n j e k t i o n k o m m t .es bei be iden i m M u s k e l - H a u t - G e b i e t zu e iner Ar- t e r i o l e n e r w e i t e r u n g u n d d a m i t zum B l u t d r u c k a b f a l l - - es flieBt also haupts~ichl ich den Ex t remi t~ i t en m e h r B lu r zu - - , ansch l ieBend zu e iner Cap i l l a r e rwe i t e rung u n d Neue rS f fnung yon Capi l laren. Der Ausflul3 aus der Vene n i m m t ab, sowie de r ZufluB aus de r Ar t e r i e z u n i m m t . Die Ex t remi t~ i t en saugen sich also voll, u m abe r das B l u r - - e r k e n n t l i c h aus dem Mehr- ausflul3 aus de r Vene - - wieder auszupressen . I m Sp lanchn icus - geb ie t i s t es anders . W ~ h r e n d H i s t a m i n d u r c h K o n t r a k t i o n de r g l a t t e n M u s k u l a t u r des D a r m s B l u t aus d e m Sp lanchn icus - geb ie t ausprel3t, verh~i]t s ich C y s t a m i n in d iesem GefXl3- a b s c h n i t t d ruckpass iv , d. h. m i t a b f a l l e n d e m B l u t d r u c k s ink t auch die D u r c h b l u t u n g . E i n V e r h a l t e n ~ihnlich der Musku- l a t u r k a n n a l le rd ings a u c h v o r k o m m e n . I m Kopfgeb ie t be- s t e h t wieder we i t gehende O b e r e i n s t i m m u n g m i t d e m H i s t a m i n . Sie gle ichen sich sogar in yon MATEEFF u n d SCHNEIDER sorg- f~l t ig b e o b a c h t e t e n k le inen A b w e i c h u n g e n de r Gef~13regula- t ion gegent iber d e m Muskelgebie t . W a s den p e r i p h e r e n Kre is lauf angeh t , k a n n m a n d a h e r sagen, d a b mi t A u s n a h m e des V e r h a l t e n s des Sp lanchn icusgeb ie t s be ide S u b s t a n z e n v611ig i i be re ins t immen . Bei de r H e r z w i r k u n g t r e t e n schon deu t l i che re U n t e r s c h i e d e zutage . Be im H i s t a m i n t r i t t n a c h den U n t e r s u c h u n g e n Ri3HLS6 bei V e r w e n d u n g grSgere r Dosen i r r e p a r a b l e Herzsch~idigung auf. B e i m C y s t a m i n is t das n i c h t der Fal l . I m Gegen te i l bei a m S ta r l ingschen Herz - L u n g e n - P r / i p a r a t gesch~idigten H e r z e n v e r u r s a c h t es eine M e h r f S r d e r u n g bis z u m Zweie inha lb fachen . A u c h sehr h o h e Dosen h a b e n S t e i ge r ungen des M i n u t e n v o l u m e n s zur Folge. W e n n m a n also den G e s a m t k r e i s l a u f b e t r a c h t e t , w i rk t C y s t a m i n wie H i s t a m i n , abe r ohne Herzsch~idigung h e r v o r - z u r u f e n u n d ohne die Darmgef i iBe d u r c h K o n t r a k t i o n de r g l a t t e n M u s k u l a t u r des D a r m e s auszupressen .

Es lag nahe , au f wei te re Unte r sch iede , i n sbesonde re be- ztiglich de r W i r k u n g auf a n d e r e Organe , zu ach ten . Die w i r k s a m e Dosis des C y s t a m i n s l iegt i o o m a l so hoch. D e n n H i s t a m i n wi rk t schon bei 4 ~ ;~ b e i m H u n d b l u t d r u c k s e n k e n d , w ~ h r e n d b e i m C y s t a m i n 4 m g p ro K i l o g r a m m n o t w e n d i g sind.

W a s die V e r g i f t u n g s e r s c h e i n u n g e n angeh t , so gle ichen sie sich we i tgehend . N u r k o m m t es bei C y s t a m i n n i c h t zu den B r o n c h i o l e n k o n s t r i k t i o n e n , a n d e n e n die h i s t a m i n v e r g i f t e t e n Meerschweinchen e ingehen. Die U n t e r s c h i e d e bei der per- o ra len W i r k s a m k e i t s ind n i c h t grog. H i s t a m i n h a t pe r os n u r e inen sehr ger ingen Effek t , w~thrend C y s t a m i n v611ig u n w i r k s a m ist. Wie schon bei der E r 6 r t e r u n g de r Kreis lauf- ve r suche e r w ~ h n t wurde , b e s t e h t i m Gegensa tz z u m H i s t a m i n k a u m eine W i r k u n g auf die g l a t t e Mus ku l a t u r . Somi t i s t es i nd i f f e ren t au f D a r m u n d Ute rus . l~bersehen w i r die E r - gebnisse, so s ind die e n g s t e n B e r t i h r u n g s p u n k t e zwischen b e i d e n S u b s t a n z e n bei d e m p e r i p h e r e n Kreis lauf , bei den V e r g i f t u n g s e r s c h e i n u n g e n u n d de r pe ro ra l en U n w i r k s a m k e i t .

B e s t e h t n u n die M6gl ichkei t , d a b C y s t a m i n m i t b i she r ge fundenen , in i h r e r c h e m i s c h e n K o n s t i t u t i o n abe r noch n i c h t b e k a n n t e n k 6 r p e r e i g e n e n b l u t d r u c k s e n k e n d e n Stoffen i den t i s ch ist.

Das yon E. K. FREY u n d H. t{RAUT 10 aus d e m H a r n isol ier te P a d u t i n (fr i iher Kal l ik re in) wi rd d u r c h A u f k o c h e n u n d Alkoho lzusa t z ze r s t6 r t . C y s t a m i n ver t r~tgt ohne wei teres e ine E r h i t z u n g auf 16o ~ I s t d, u r c h dieses un te r seh ied l i che V e r h a l t e n al le in die I d e n t i t ~ t unwahr sche in l i ch , so t r i t t d e r U n t e r s c h i e d bei de r Dos ie rung noch d e u t l i c h e r he rvor . D e n n sie l iegt b e i m P a d u t i n viel n iedr iger . I n den r e in s t en Pr~i-

R I F T . 16. J A H R G A N G . N r . 26 26. JUNI 1937

p a r a t e n wa r die empi r i sch aufges te l l te E i n h e i t be re i t s in l O - - 2 o y T r o c k e n s u b s t a n z e n t h a l t e n . So k a n n schon a l le in chemisch kein Z u s a m m e n h a n g bes t ehen . A u e h die s t a r k e Ampl i tudenvergr613erung des B l u t d r u c k s i s t d e m C y s t a m i n n i c h t eigen. 1931 I a n d e n U. v. EULER u n d J . H. GADDUM 11 e inen b l u t d r u c k s e n k e n d e n Stoff, de r i m D a r m u n d w a h r - sche in l ich a n c h in H i r n e x t r a k t e n v o r k o m m t . GADDUM u n d SCHILD TM n a n n t e n diesen Stoff sp~ te r S u b s t a n z P. A m a t r o p i n i s i e r t e n K a n i n c h e n in A t h e r n a r k o s e v e r u r s a c h t es eine B l u t d r u c k s e n k u n g . A u c h diese lXl3t ke inen Z u s a m m e n - h a n g m i t d e m C y s t a m i n e rkennen , d e n n sie wird d u r c h K o c h e n m i t s t a r k e n S~uren zers t6r t , w ~ h r e n d C y s t a m i n s t u n d e n l a n g e s E r h i t z e n m i t k o n z e n t r i e r t e r SalzsXure a n s t a n d s - los ve r t r~g t . A u c h die v o n U. v. tLULER ls aus d e m P r o s t a t a - gewebe gewonnene S u b s t a n z s t i m m t schon a l le in wegen de r Dos ie rung n i c h t m i t d e m C y s t a m i n t iberein, d e n n i o - - 2 o y s ind schon h o c h w i r k s a m .

LANGE 14 l a n d in O r g a n e x t r a k t e n e inen Stoff, de r in de r K o n s t i t u t i o n auch noch n i c h t geklXrt ist, abe r auch diese lXBt chemisch e inen Verg le ich m i t C y s t a m i n n i c h t zu. MAJOR u n d WEBER 1~ s t e l l t en H i r n e x t r a k t e her , die eine h y p o t e n s i v e W i r k u n g h a t t e n . A u c h h ie rbe i i s t die Iden t i f i z i e rung b i she r n i c h t ge lungen. E i n w a n d f r e i e U n t e r s c h i e d e e rgeben s ich a b e r d u r c h die c h e m i s c h e n E i g e n s c h a f t e n de r E x t r a k t e . Sie gehen bei de r P h o s p h o r w o l f r a m s ~ u r e f M l u n g ins F i l t r a t . C y s t a m i n b i l d e t demgegen i ibe r schwerlSsl iche P h o s p h o r - wo l f r ama te . Bei de r grol3en A h n l i c h k e i t m i t d e m H i s t a m i n wa r na turgem~]3 d a r a n zu denken , ob C y s t a m i n bei d e m a n a p h y l a k t i s c h e n S y m p t o m k o m p l e x eine Rol le spielen kann . Diese sog. h i s t a m i n ~ h n l i c h e n S u b s t a n z e n w u r d e n abe r z u m gr6J3ten Teil a m v i rg ine l len U t e r u s des Meerschweinchens ausgewer t e t . D a C y s t a m i n abe r auf die g l a t t e Musku la - tur , somi t au f den U t e r u s p r a k t i s c h u n w i r k s a m ist, l iegen vor l~uf ig ke ine 13eweise vor , die die V e r m u t u n g rech t fe r t igen , d a b das C y s t a m i n eine Rolle bei diesen E r s c h e i n u n g e n spiel t . A b e r eins h a l t e n wi t bei a l len den b i sher in ih re r K o n s t i t u t i o n n o c h n i c h t e r m i t t e l t e n b l u t d r u c k s e n k e n d e n S u b s t a n z e n fiir wicht ig . M a n soll te d a r a u f ach ten , ob n i c h t Schwefel in i h n e n e n t h a l t e n ist. B e s t e h t doch die MSglichkei t , d a b i rgende in im Verh~tltnis zu r Dos ie rung wi rksameres D e r i v a t e ine Rolle spielt .

Aus den b i she r g e f u n d e n e n A n h a l t s p u n k t e n kSnnen wir n i c h t schlieBen, dab das yon uns u n t e r s u c h t e C y s t a m i n mity den b i she r b e k a n n t e n b l u t d r u c k s e n k e n d e n S u b s t a n z e n iden t i sch ist. N u r da r f m a n sagen, dab d u r e h die p h a r m a - kologische U n t e r s u c h u n g eine wei tere A n r e g u n g gegeben wurde , n a c h e inem bio logischen V o r k o m m e n v o n C y s t a m i n zu suchen . W i r se lbs t h a b e n den Ver such begonnen , ob eine v e r m e h r t e Menge T a u r i n n a c h C y s t a m i n g a b e yon der L e b e r ausgesch ieden wird.

Zusammen/assung: Es wird C y s t a m i n m i t kSrpe re igenen b l u t d r u c k s e n k e n d e n Stoffen b e k a n n t e r u n d u n b e k a n n t e r K o n s t i t u t i o n ve rg l i chen u n d gefunden , d a b C y s t a m i n in se iner Kre i s l au fw i rkung eine groge A h n l i c h k e i t m i t H i s t a m i n h a t . Das biologische V o r k o m m e n yon C y s t a m i n wi rd dis- ku t i e r t . (Ausff ihr l iche Ana lyse des Cys t amins e r sche in t im Arch . f. exper . P a t h . )

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