Einsatz von Biologicals bei Psoriasis in der Dermatologie

M. FriedrichS. PhilippR. SabatK. AsadullahW. Sterry

Einsatz von Biologicals bei Psoriasisin der Dermatologie

Z Rheumatol 62:439–449 (2003)DOI 10.1007/s00393-003-0554-3

ZfR

h554

BEITRAG ZUM SCHWERPUNKT THEMA

Eingegangen: 16. Juli 2003Akzeptiert: 14. August 2003

Dr. Markus Friedrich ())Sandra Philipp · Wolfram SterryPsoriasis StudienzentrumKlinik für Dermatologie, Venerologieund AllergologieUniversitätsklinikum CharitéSchumannstr. 20/2110117 Berlin, GermanyTel.: +49-30/4 50 51 80 99Fax: +49-30/4 50 51 89 16E-Mail: [email protected]

Khusru AsadullahRBA Dermatologie, Schering AGMüllerstraße 17813342 Berlin, Germany

Markus Friedrich · Sandra PhilippRobert SabatInterdisziplinäre ArbeitsgruppeMolekulare ImmunpathologieUniversitätsklinikum CharitéSchumannstr. 20/2110117 Berlin, Germany

Use of biologicals in psoriasis

n Zusammenfassung Mit einerPrävalenz von 2–3% gehört diePsoriasis zu den häufigsten Der-matosen. Obwohl die Mehrzahlder Psoriasis-Patienten zufrie-denstellend mit topischen Thera-peutika behandelt werden kann,benötigen etwa 20% von ihnenzusätzlich eine systemische odereine Phototherapie. Insbesondere

Nebenwirkungspotential, Kontra-indikationen, Therapieresistenzund fehlende Langzeitwirkungzeigen einen Bedarf für innovati-ve Therapeutika zur Behandlungder Psoriasis auf. Mehrere gezieltin die Immunpathogenese dieserErkrankung eingreifende Biologi-cals haben das Potential, diesenBedarf zu decken. Die Fort-schritte im Verständnis der Pa-thophysiologie der Psoriasis alsT-Zell vermittelte Dermatose er-öffnen Möglichkeiten für neue,gezieltere therapeutische Ansätze.Diese immunologischen Behand-lungsstrategien zielen im Wesent-lichen auf eine Inhibition der T-Zell-Aktivierung, einer Depletionvon T-Lymphozyten, die Hem-mung der Adhäsion und Extrava-sation inflammatorischer Zellen,die Hemmung der Wirkung pro-inflammatorischer Zytokine unddie Applikation von antiinflam-matorischen Zytokinen ab.

Der Artikel gibt eine Übersichtüber die Anwendung der neuenBiologicals in der Behandlung derPsoriasis. Die klinischen Ergeb-nisse aus den ersten Anwendun-gen sind heterogen. In den nächs-ten Jahren ist mit weiteren Ergeb-nissen aus Phase-II- und Phase-III-Studien zu rechnen, die es er-möglichen werden, das Potentialder einzelnen Ansätze besser zubeurteilen. Einige der hier disku-tierten Ansätze könnten zu neuen

zugelassenen Medikamenten zurBehandlung der Psoriasis führenund so die bestehenden therapeu-tischen Optionen ergänzen oderaber sogar auch ablösen.

n Summary With a prevalence of2–3 percent, psoriasis is one of themost common diseases in derma-tology. Most patients can betreated sufficiently with topicalemollients, but approximately 20percent of all patients sufferingfrom psoriasis need photo- and/orsystemic therapies. Side effects,contraindications, insufficientclinical responses, and lack oflong-term efficacy underline theneed for novel and improved anti-psoriatic therapies. Several biolo-gics interfering with key steps inthe immunopathogenesis of psor-iasis bear the potential to meet thisneed with regard to treating mod-erate to severe psoriasis. Progressmade in the understanding of thepathophysiology of psoriasis asT-cell mediated dermatosis doesprovide options for new, moreprecise therapeutic approaches.These immunological therapeuticstrategies are targeted at the inhi-bition of T-cell activation, the de-pletion of activated T-lympho-cytes, the inhibition of adhesion ofinflammatory cells, the inhibitionof effects of proinflammatorycytokines and the application ofantiinflammatory cytokines.

440 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 62, Heft 5 (2003)© Steinkopff Verlag 2003

This article gives a summary ofnew biologicals used in the treat-ment of psoriasis. Clinical resultsreceived from first applications areinconclusive. Further results of thestudies from phase II and phase IIIcan be expected in the next fewyears, which should make it pos-

sible to achieve better assessmentsof the potential of these types oftreatments. Some of these ap-proaches could lead to the ap-proval of new drugs to treat pso-riasis and to enhance or replacealready existing therapeutic op-tions.

n Schlüsselwörter Psoriasis –Immuntherapie – Therapiestudien

n Key words Psoriasis –biologicals – treatment studies

Einleitung

Die Psoriasis ist eine chronisch rezidivierende Im-mundermatose, die durch eine T-Zell-vermittelte ku-tane Entzündungsreaktion mit epidermaler Hyper-proliferation charakterisiert ist.

Etwa 2–3% der Bevölkerung westlicher Industrie-nationen ist von dieser Erkrankung betroffen. DiePsoriasis vulgaris ist mit 90% die am häufigsten auf-tretende Form der Schuppenflechte. Klinisch zeigensich scharf begrenzte erythematöse Papeln undPlaques mit einer groblamellären, silbrig glänzendenSchuppung (Abb. 1). Die fakultative Gelenkbetei-ligung (psoriatische Arthropatie) bei ca. 10% allerPatienten unterstreicht den Systemcharakter der Pso-riasis. Die Entzündung stellt den zentralen Prozessin der Pathogenese der Psoriasis dar.

Die Mehrzahl der Psoriatiker mit chronisch-sta-tionärem Typ kann zufriedenstellend mit verschiede-nen Externa (z. B. Dithranol, Calcipotriol) behandeltwerden. Dennoch benötigen Patienten mit chro-nisch-aktiver Psoriasis und Psoriasis arthropatika(zusammen etwa 30% aller Psoriatiker) zusätzlich ei-ne systemische Behandlung oder Photo- bzw. Photo-chemotherapie.

Doch trotz der Fortschritte in der Psoriasisthera-pie in den letzten Jahrzehnten zeigen alle derzeitexistierenden Therapien klare Limitierungen. So zei-gen die gegenwärtig zur Verfügung stehenden syste-mischen Therapien ein beachtliches Nebenwirkungs-potential und werden daher in der Regel nur beischweren Formen der Erkrankung verwendet. Zu-dem versagen diese Therapien bei einem relevantenTeil der Patienten bzw. führen zu keiner vollständi-gen Abheilung. Es gibt keine zuverlässigen Thera-pien, die nach der Abheilung wirksam das erschei-nungsfreie Intervall verlängern, so dass es nach Wo-chen oder Monaten typischerweise zu Re-Exazerba-tionen kommt. Es gibt bis heute keine kurativen An-sätze. In den letzten Jahren wurden wichtige neueErkenntnisse mit therapeutischer Relevanz bzgl. derImmunpathogenese der Psoriasis gewonnen. Im Vor-dergrund stehen initial inflammatorische Prozesse in

der Dermis. Die Präsentation eines bisher unbekann-ten Antigens führt zur Expansion aktivierterCD45RO+ T-Zellen mit anschließender Typ-I-Zyto-kinproduktion. Danach kommt es zur epidermalenHyperproliferation der Epidermis sowie zum Ein-wandern neuer aktivierter Zellen, die den Entzün-dungsprozess aufrecht erhalten.

Diese neuen Erkenntnisse über Wechselbeziehun-gen von immunkompetenten Zellen und Zytokinenin der Haut bei der Entstehung der Psoriasis habendie Entwicklung neuer immunmodulierender Thera-pieansätze in den letzten Jahren stark bestimmt. DiePsoriasis gilt heute als eine T-Zell-vermittelte (Au-to-)Immundermatose, in der Zytokine eine wesentli-che Rolle spielen (1). Dabei scheint die Überexpres-sion von verschiedenen proinflammatorischen, ins-besondere Typ -1-Zytokinen (z. B. IFN�, TNF�, IL-1,IL-2, IL-8, IL-12) von erheblicher Bedeutung zu sein.

Die neuen immunologischen Therapiestrategienzielen im Wesentlichen auf die1. Inhibition der T-Zell-Aktivierung2. Elimination von aktivierten T-Lymphozyten,3. Hemmung der Lymphozyten-Extravasation

Abb. 1 Klinisches Bild einer Psoriasis vulgaris. Die Läsionen sind gekenn-zeichnet durch erythematöse Plaques mit einer mittel- bis groblamellärenSchuppung

4. Hemmung der Wirkung von proinflammatori-schen Zytokinen

5. Applikation von antiinflammatorischen Zytokinenab.

Weiterhin entstanden die technologischen Vorausset-zungen zur Herstellung therapeutischer Moleküleaus lebenden Zellen, deren Effekte auf der Imitationoder Inhibition der Wirkungen natürlicher Proteineberuhen. Mehrere dieser sog. Biologicals haben dasPotential, als Psoriasistherapeutika eingesetzt zuwerden. Diese sollen hier diskutiert werden. Die Ab-bildung 2 zeigt schematisch die wesentlichsten An-satzpunkte für die therapeutische Intervention. DieTabelle 1 gibt eine Übersicht über die aktuellen ex-perimentellen Entwicklungsprojekte.

Biologicals sind therapeutische Moleküle aus le-benden Zellen. Es handelt sich dabei in der Regelum rekombinante Proteine (Interferone, Interleuki-ne), monoklonale Antikörper, Fusionsproteine oderToxin-gekoppelte Proteine.

In jüngster Zeit wurden bereits mehrere Über-sichtsartikel zu den Biologicas publiziert (2, 3).

Im Folgenden soll auf die einzelnen Therapiestra-tegien, die mit den Biologicals vefolgt werden, einge-gangen werden.

441M. Friedrich et al.Einsatz von Biologicals bei Psoriasis in der Dermatologie

Abb. 2 Angriffspunkte neuer systemischer Antipsoriatika (modifiziert nachFriedrich et al. 2003 (3)). Die Interaktion zwischen Antigen-präsentierendenZellen (APC), T-Zellen und Endothelzellen ist entscheidend an der Pathophy-siologie der Psoriasis beteiligt. Durch die Schlüsselrolle von T-Lymphozytenbei der Psoriasis ist verständlich, dass die Hemmung der T-Zell-Aktivierungeinen potentiellen Therapieansatz darstellt. Die Interaktion zwischen APZ undT-Zelle kann durch eine Blockierung der Antigenpräsentation und/oder derKostimulation erreicht werden (1). Die Depletion von T-Zellen kennzeichneteinen weiteren Therapieansatz (2). Aktivierte T-Zellen migrieren nach der Ad-häsion an Endothelzellen in das Zielorgan Haut. Die Hemmung der Adhäsionist somit ein weiterer attraktiver Angriffpunkt (3). Aktivierte Immunzellen(einschließlich der APZ, T-Zellen und Endothelzellen) produzieren überschie-ßende Mengen an proinflammatorischen Mediatoren und Typ-1-Zytokinenwie TNF�, IL-2, IFN�, IL-12, die ihrerseits die entzündliche Reaktion weitertriggern und somit ebenfalls von pathophysiologischer Bedeutung sind. ImGegensatz dazu werden antiinflammatorische und Typ-2-Zytokine in nichtausreichenden Mengen gebildet. Das Verhältnis von pro- zu antiinflammatori-schen und Typ-1- zu Typ-2-Zytokinen entscheidet jedoch über die Präsenzder psoriatischen Entzündung. Das Neutralisieren oder Antagonisieren vonproinflammatorischen und Typ-1-Zytokinen oder aber die Substitution vonantiinflammatorischen und Typ-2-Zytokinen stellen somit weitere neue Thera-pieansätze dar (4 und 5)

Tab. 1 Biologicals zur Behandlung der Psoriasis

Strategie/Substanz Typ Ziel

Inhibition der T-Zell-AktivierungAlefacept, (LFA3TIP) Fusionsprotein T-Zell-Kostimulation via

CD2CTLA-4 (BMS 188667) Fusionsprotein T-Zell-KostimulationIDEC 114 Anti-CD80mAK T-Zell-Kostimulation via

CD80Elimination von aktivierten T-LymphozytenOKT3HuM291

Anti-CD3-mAK T-Zell-Rezeptorkomplex

BB14Humax-CD4

Anti-CD4-mAKAnti-CD4-mAK

T-Zell-RezeptorkomplexT-Zell-Rezeptorkomplex

MEDI-507/Siplizumab Anti CD2-mAK T-Zell-Kostimulation viaCD2

DAB398IL-2/Ontak IL-2-gekoppeltesDiphtherie-Toxin

Aktivierte T-Zellen (IL-2R)

Basiliximab Anti-CD25-mAK IL-2-RezeptorDaclizumab Anti-CD25-mAK IL-2-RezeptorHemmung der Lymphozyten-ExtravasationCDP850 Anti-E-Selektin-mAK E-Selektin, CD62EAselizumab Anti-L-Selektin-mAK L-Selektin, CD62Lhu1124, Efalizumab,Xanelim/Raptiva

Anti-CD11a-mAK Integrinbindung

ior-t1 Anti-CD6-mAK CD6Efomycine Pan-Selektin-Antagonist Blockierung aller 3

SelektineBimosiamose Pan-Selektin-Antagonist Blockierung aller 3

SelektineHemmung der Wirkung von proinflammatorischen ZytokinenInfliximab Anti-TNF�-mAK TNF-alphaEtanercept (Enbrel) löslicher TNF�-Rezeptor TNF-alphaAdalimumab (Humira) humaner Anti-TNF�-mAK TNF-alphaABX-IL8 Anti-IL-8-mAK IL-8SMART Anti-IL-12-mAK IL-12HuZAF/Fontolizumab Anti-IFN-g-mAK IFN-gammaApplikation von antiinflammatorischen ZytokinenInterleukin-4 Rekombinant Änderung

des ZytokinprofilInterleukin-10 (Tenovil) Rekombinant Änderung

des ZytokinprofilInterleukin-11 Rekombinant Änderung

des Zytokinprofil

Die aufgeführten Biologicals befinden sich gegenwärtig im Wesentlichen inder klinischen Entwicklung (Phase I–III). Die Einteilung ist schematisch undes wurde jeder Ansatz nur einmal und in die Gruppe eingeteilt. Es ist jedochzu beachten, dass einige Ansätze in mehrere Gruppen gehören könnten. Sokönnen Substanzen (z. B. IL-10 und Alefacept) sowohl als Inhibitor von T-Zel-len wirken als auch die Kostimulation durch Antigen-präsentierende Zellenhemmen

1. Inhibition der T-Zell-Aktivierung

Die Inhibition der T-Zell-Aktivierung über eineHemmung der Antigen-präsentierenden Zell- (APC)/T-Zell-Interaktion stellt einen der innovativen An-satzpunkte für die Entwicklung neuer Immunsup-pressiva dar (Abb. 3).

Zur Aktivierung benötigen T-Zellen zwei Signale.Das erste hochspezifische Signal erfolgt über denT-Zellrezeptor-CD3-Komplex nach Kontakt mit demspezifischen Antigen, welches im MHC-Komplex derAPC eingebettet, präsentiert wird. Dabei interagierenMHC-Klasse-I (MHC I)-Moleküle mit CD8 und MHC-Klasse-II (MHC II)-Moleküle mit CD4, die die ent-sprechenden T-Zellsubpopulationen definieren.Darüber hinaus wird für die effektive T-Zell-Aktivie-rung zusätzlich zu der primären Stimulation eineadäquate Kostimulation benötigt. Daher wurden ver-schiedene experimentelle Therapieansätze zur geziel-ten Blockierung der Kostimulation entwickelt.

So blockieren (Abb. 3):n LFA-3TIP (Alefacept®) die Interaktion von LFA-3

mit CD2n der Anti-CD11a-Antikörper (hu-1124, Efalizumab,

Xanelim®) die Interaktion von LFA-1 mit ICAM(ICAM-1 = CD54)

n ein CTLA-4-Fusionsprotein (CTLA4-Ig BMS188667) die Interaktion von CD80 und CD86 mitCD28

n ein Anti-CD80-Antikörper (IDEC-114) die Inter-aktion von CD80 (B7.1) mit CD28.

Mit diesen Biologicals zur Hemmung der Kostimula-tion konnte in frühen Phase-I–III-Studien z.T. be-reits Verträglichkeit und antipsoriatische Effekte de-monstriert werden.

n Alefacept

Alefacept ist ein Fusionsprotein aus LFA-3 und derkonstanten Region eines humanen IgG1-Antikörpers.Sein LFA-3-Teil bindet an den CD2-Rezeptor vonT-Zellen und blockiert so eine wichtige ko-stimula-torische Interaktion mit APCs. Daneben vermitteltdie Substanz ihre antipsoriatischen Wirkung auchdurch die Reduktion der CD45RO positiven Gedäch-nis-T-Zellen. Der IgG1-Anteil des Fusionsproteinslockt natürliche Killer-Zellen an, die den progra-mierten Zelltod (Apoptose) der T-Zellen bewirken(Abb. 4). Da CD2 auf aktivierten T-Zellen in beson-ders hoher Dichte vorkommt werden diese für diePathophysiologie der Psoriasis so wichtigen Zellenzum Teil eliminiert.

Mehr als 1300 Patienten mit chronischer Psoriasisvulgaris (> 10% befallener Körperoberfläche) wurdenmit Alefacept in klinischen Studien behandelt. Sieerhielten die Substanz einmal wöchentlich i.v. oderi.m. injiziert – für 12 Wochen. 756 Patienten nahmenan einem zweiten-, 199 auch an einem drittenzwölfwöchigen Therapie-Zyklus teil. Die Wirkungbeginnt frühestens nach der zweiten Injektion, er-reicht aber erst nach sechs bis acht Wochen nachTherapiende ihr Maximum. Ein Rebound tritt nichtein. 28% der Patienten waren nach der Behandlungfrei oder weitgehend frei von Psoriasis-Symptomen(PASI-Reduktion von > 75%). Bei einigen Patientenkam es nach Absetzen zu einer lang anhaltenden kli-nischen Remission von durchschnittlich neun Mona-ten (4, 5). Der zweite Behandlungszyklus erhöhteden Anteil der Patienten mit einer PASI-Verbes-serung von > 75 auf 43%.

Alefacept ist gut verträglich. Hinsichtlich Häufig-keit und Schwere der Nebenwirkungen bestanden


Abb. 3 Spezielle Angriffspunkte zur Hemmung der T-Zell-Aktivierung durch die Antigen-präsentierende Zelle (APC)(modifiziert nach Friedrich et al. 2003 (3)). Die Hemmung derAPC/T-Zell-Interaktion stellt einen der attraktivsten Ansatz-punkte für die Entwicklung neuer Immunsuppressiva dar.Möglichkeiten bestehen in der Inhibition der primären T-Zell-Stimulation. Diese erfolgt über den T-Zellrezeptor/CD3-Komplexnach Kontakt mit dem spezifischen Antigen, welches im MHC-Komplex der APC eingebettet präsentiert wird. Dabei interagie-ren MHC-I-Moleküle zudem mit CD8 und MHC-II-Moleküle mitCD4, die die entsprechenden T-Zellsubpopulationen definieren.Für die effektive T-Zell-Aktivierung sind diese Prozesse allein,ohne eine adäquate Kostimulation, jedoch nicht ausreichend.Der Wirkort verschiedener experimenteller Therapien zur Blo-ckierung der Kostimulation ist gezeigt

zwischen Placebo- und Alefacept-Behandlung keineUnterschiede. An erster Stelle wurden in beidenGruppen Kopfschmerzen genannt. Es traten keineopportunistischen Infektionen auf.

Seit dem 31. 1. 03 ist Alefacept (Amevive®) durchdie amerikanische Zulassungsbehörde FDA für dieBehandlung der mittelschweren bis schweren Psoria-sis zugelassen; eine Zulassung durch die europäischeBehörde (EMEA) wird zumindest in den nächstenMonaten noch nicht erfolgen.

Auch Efalizumab beeinflusst die T-Zell-Aktivie-rung. Dieser monoklonale Antikörper blockiertdurch die Bindung an CD11a des LFA-1 dessen kos-timulatorische Funktion.

Die Wirkung des Anti-CD11a-Antikörpers scheintallerdings nicht nur auf einer Hemmung der Inter-aktion T-Zelle/APC zu beruhen sondern maßgeblichauch auf der Hemmung der Einwanderung vonT-Zellen in die Haut. Die bisher vorliegenden Infor-mationen zu Wirkung dieses Therapieansatzes sinddaher im Abschnitt 3. „Hemmung der Lymphozyten-Extravasation“ näher dargestellt.

Intravenöse Applikation von CTLA4-Ig in einer of-fenen Phase-I/II-Studie führte zu einer dosis-abhängi-gen Verbesserung der Hauterscheinungen. Bei 46% al-ler Patienten zeigte sich eine Besserung des Hautbe-fundes um mehr als 50%. Bei 9 von 10 Patienten inder Gruppe mit der höchsten Dosierung wurde einemindestens 50%ge Verbesserung beobachtet, die miteiner Hemmung der T-Zellaktivierung verbundenwar (6). IDEC-114 ein anti-CD80 monoklonaler An-tikörper blockiert die B7.1 (CD80)-CD28-Interaktion.In frühen klinischen Studien gab es Hinweise auf kli-nisches Ansprechen in höheren Dosierungen (7).

Zusammengefasst kann festgestellt werden, dasssich verschiedene Ansätze zur Blockierung der

T-Zell-Aktivierung in der klinischen Entwicklungbefinden und diese im Wesentlichen eine gute Ver-träglichkeit (lediglich „grippale“ Infekte als Neben-wirkungen treten mitunter auf) und eine gewisseWirksamkeit zeigen. Komplette Abheilungen werdenjedoch nur sehr selten erreicht, und nicht alle Pa-tienten profitieren von der Therapie. Zudem zeigensich die gewünschten Effekte in der Regel erst nacheinigen Wochen. Da bei allen Ansätzen Proteine (Fu-sionsproteine oder Antikörper) appliziert werden,kommt naturgemäß nur eine Applikation per in-jectionem, meist intravenös oder intramuskulär, inFrage.

Elimination von aktivierten T-Lymphozyten

n Anti-T-Zell-Antikörper/Fusionsproteine

Vor dem Hintergrund der Schlüsselrolle von T-Lym-phozyten bei der Psoriasis ist verständlich, dass dieDepletion dieser Immunzellen einen potentiellenTherapieansatz darstellt. Entsprechende Antikörper-Therapien wurden bereits Anfang der 90er Jahre ex-perimentell erprobt. Dabei wurden sowohl ein Anti-CD3-Antikörper (Hum291, gegen alle T-Zellen ge-richtet) als auch ein monoklonaler Anti-CD4-An-tikörper (OKT4a, vornehmlich gegen T-Helferzellengerichtet) verwendet. Es ist beschrieben, dass dieseTherapien bereits einige Tage nach der Infusion ein-drucksvolle Verbesserungen hervorriefen. MaximaleEffekte wurden nach 2–4 Wochen nach Beginn derInfusionen beobachtet (8–11). Die systemische The-rapie war bei etwa 40% der Patienten mit schwererPsoriasis äußerst effektiv (12). Leider zeigten sich


Abb. 4 Wirkung von Alefacept. Alefacept ist ein Fusi-onsprotein aus LFA-3 und der konstanten Region eineshumanen IgG1-Antikörpers. Sein LFA-3-Anteil bindet anden CD2 Rezeptor von T-Zellen und blockiert so wichtigeko-stimulatorische Interaktionen mit Antigen-präsentie-renden Zellen. Über den IgG-1-Anteil werden natürlicheKillerzellen angelockt, die den programmierten Zelltod(Apoptose) der T-Zellen bewirken. Da CD2 auf aktiviertenT-Zellen in besonders hoher Dichte vorkommt, werdenhier selektiv die für die Pathophysiologie der Psoriasis sowichtigen aktivierten T-Zellen eliminiert. Alefacept istdas erste Biological, dass zur Behandlung der Psoriasisvulgaris in den USA zugelassen ist

aber auch beachtliche Nebenwirkungen wie starkegrippeähnliche Symptome und Gerinnungsstörun-gen, die die Anwendung derartiger Ansätze ein-schränken.

Siplizumab® (MEDI-507) ist ein neuer Anti-CD2-Antikörper, der in ersten Studien bei ca. 55%der Patienten zu einer 50% Verbesserung der Psoria-sis führte und sowohl intravenös als auch subkutanappliziert gut vertragen wurde. Der Antikörper führtzu einer selektiven Deletion von CD2+ T-Zellen.CD2 als Marker für aktivierte Effektor-T-Zellen hatden Nachteil, auch auf naiven T-Zellen vorhanden zusein. Um Effektor-T-Zellen spezifischer zu erreichen,wurde das Fusionsprotein Ontak® (DAB398IL-2) ent-wickelt. Es besteht aus dem Zytokin Interleukin-2(IL-2) und Diphterie-Toxin. Da der hochaffine IL-2-Rezeptor ausschließlich auf aktivierten Effektor-T-Zellen exprimiert wird, wirkt dieses Biologicalzielgenau an diesen Zellen. In einer Pilotstudie wur-de gezeigt, dass insbesondere in die Epidermis ein-gewanderte aktivierte Effektor-T-Zellen eliminiertwurden, und dieser Effekt gut mit der Besserung desklinischen Bildes korrelierte. Das beste Ansprechenzeigte sich bei einer Dosisn von 5�g/kg Körperge-wicht an 3 aufeinanderfolgenden Tagen alle 2 Wo-chen. Ca. 46% der Patienten zeigten eine PASI-Re-duktion von > 50% (13).

Auch die Anwendung von monoklonalen Anti-CD25-Antikörpern (Basiliximab/Simulect®, Dacli-zumab/Zenapax®) kann von Vorteil sein, da hier nurdie Wirkung des für die Lymphozyten wichtigenIL-2 durch Blockierung der Bindung an seinen Re-zeptor (CD25 ist die �-Kette des hochaffinen IL-2-Rezeptors) behindert wird. CD25 ist die �-Kettedes hochaffinen IL-2-Rezeptors. Bei Basiliximab han-delt es sich um einen chimären human-murinen,monoklonalen Antikörper der gegen CD25 gerichtetist. Das Medikament ist in Deutschland zur Prophy-laxe der akuten Transplantatabstoßung nach alloge-

ner Nierentransplantation in Kombination mit einerauf Cyclosporin und Kortikosteroiden basierendenImmunsuppression zugelassen. Erste Studien beiPsoriasis sprechen tatsächlich für eine gute Verträg-lichkeit. In einer offenen Phase-2-Studie erhielten 19Patienten den Anti-CD25-Antikörper Daclizumab ineiner initialen Dosierung von 2 mg/kg und danachalle 2 Wochen 1 mg/kg als Infusion. Die antipsoriati-schen Effekte waren jedoch eher gering. Lediglich ineiner Subgruppe mit geringer Krankheitsaktivitätvor Therapie wurde eine etwa 30%ige Reduktionnach 8 Wochen erzielt (14, 15). Erste Fallberichte(16) deuten darauf hin, dass die Wirkung des Basili-ximab-Antikörpers deutlich besser sein könnte. Die-ses ist jedoch noch in klinischen Studien zu belegen.Zu diesem Antikörper liegt auch ein Fallbericht vor,der eine ausgezeichnete Wirkung bei der Kombinati-on mit Cyclosporin A beschreibt (17).

Hemmung der Lymphozyten-Extravasation

Die Migration von aktivierten Immunzellen in dieHaut basiert auf einer komplexen Interaktion zwi-schen Leukozyten und Endothel und repräsentiert ei-nen weiteren wichtigen Angriffspunkt für die phar-makologische Intervention (Abb. 5). Selektine sindZelloberflächenproteine, die innerhalb der Entzün-dungskaskade den ersten Schritt einleiten, der zurRekrutierung von entzündungsfördernden Leukozy-ten entlang der Gefäßwand führt. Die Gruppe derAdhäsionsmoleküle besteht aus E-, P-, und L-Selek-tin. Alle 3 Selektine spielen im Entzündungsprozesseine bedeutsame Rolle. Vor kurzem wurden Ergeb-nisse einer Studie mit einem humanisierten Anti-E-Selektin monoklonalen Antikörper (CDP850) veröf-fentlicht. Es zeigte sich, dass die einmalige intra-venöse Gabe bei 9 Patienten mit mittelschwerer bis


Abb. 5 Einwanderung von Leukozyten in die Haut (modi-fiziert nach Friedrich et al. 2003 (3)). Die Einwanderungvon inflammatorischen Zellen in die Haut ist ein komplexerProzess der Endothel-Leukozyten-Interaktion an der ver-schiedenste Adhäsionsmoleküle beteiligt sind. Die Selektine(E-, P-, und L-Selektin) leiten den ersten Schritt ein, derzur Rekrutierung (initiale Adhäsion) und dem Rollen vonLeukozyten entlang der Gefäßwand führt. Danach folgt diestabile Adhäsion und schließlich die Migration (Einwan-derung) der Zellen, die unter anderem durch ICAM(ICAM1=CD54) und CD11a (LFA-1) vermittelt wird. DerWirkort von Efalizumab ist hier dargestellt

schwerer Psoriasis nach 8 Wochen zu keiner Verbes-serung des Hautbildes im Vergleich zur Placebo-gruppe (5 Patienten) führte (18). Zur Zeit findet dieAuswertung einer placebokontrollierten Phase-Ib-Studie zur Therapie mit einem Anti-L-Selektin-An-tikörper/Aselizumab bei 21 Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis statt. Es gibt Hinwei-se, dass neben E-Selektin auch P-Selektin die frühenSchritte des Lymphozyten-Rollens vermitteln kann.Diese Redundanz der Adhäsionsmoleküle könntedemnach für die beschriebene Unwirksamkeit derBlockierung einzelner Selektine verantwortlich sein.Hier zeigen sich interessante Entwicklungen außer-halb der Biologicals. Bimosiamose (TBC1269), einsynthetischer Pan-Selektinantagonist hemmt alle dreiSelektine. Nach ermutigenden präklinischen Datenwurde vor kurzem eine klinische Pilotstudie zur Be-handlung der Psoriasis mit diesem synthetischen Se-lektin-Antagonisten abgeschlossen. Erste Daten ausder Anwendung bei einigen Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis geben Hoffnung,dass diese Therapie zu einer erfolgreichen neuen in-novativen Behandlungsmethode bei Psoriasis führenkann (Friedrich et al. Manuskript eingereicht). Efo-mycin, ein weiterer Pan-Selektin-Inhibitor der sichpotentiell auch für die orale Applikation eignenkönnte, befindet sich noch nicht in der klinischenEntwicklung, hat jedoch bereits beachtlich Effekteim Psoriasis-SCID-Maus-Modell gezeigt (19).

In einer offenen Studie wurde ein humanisiertermonoklonaler Anti-CD11a-Antikörper (Efalizumab,Raptiva/Xanelim®, hu1124) einmal wöchentlich inKonzentrationen von 0,1–1 mg/kg bei 39 Patientenüber 7 Wochen infundiert. Dieser Antikörper hemmtdie Interaktion von CD11a (LFA-1) mit verschiede-nen ICAM-Molekülen. Somit hemmt der Antikörpereinerseits die Interaktion APC/T-Zelle (Abb. 3), an-dererseits aber auch die Adhäsion an Endothelzellen(ICAM-1) und somit die Einwanderung von T-Zellenin den Psoriasisplaque (Abb. 5.). In Dosierungen von1 mg/kg wurde eine signifikante Verminderung desPASI-Scores um 47% nach 7 Wochen beobachtet.Derzeit werden mit dieser Substanz bereits Phase-III-Studien zur Behandlung der Psoriasis durch-geführt (20–24).

Ein monoklonaler Anti-CD6-Antikörper (ior t1)soll ebenfalls durch Hemmung der Migration vonLymphozyten in die Haut günstige Effekte bei derPsoriasis hervorrufen. Hierzu liegt bisher jedoch le-diglich ein vorläufiger Bericht vor (25).

Hemmung der Wirkungvon proinflammatorischen Zytokinen

n TNF�-Neutralisation

Der Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-�) ist einproinflammatorisches Zytokin und hat eine stimulie-rende Wirkung auf Keratinozyten und die T-Zell-Ak-tivierung. Er wird im Verlauf einer Immunreaktio-nen sehr schnell gebildet und induziert die Produkti-on weiterer proinflammatorischer Mediatoren. Beider Psoriasis wurden sowohl läsional als auch syste-misch und bei Patienten mit psoriatischer Arthro-pathie auch synovial erhöhte TNF�-Spiegel gefunden(1, 33). Diese Schlüsselstellung in der Zytokinkaska-de hat TNF� zu einem interessanten Kandidaten fürdie Hemmung von Entzündungsreaktionen gemacht.Daher wurden zwei neue Substanzen mit TNF-� in-hibierender Wirkung entwickelt, ein humanisiertermonoklonale Anti-TNF�-Antikörper (Infliximab/Re-mikade®) und ein Fusionsprotein aus IgG undTNF-� Rezeptor (Etanercept/Enbrel®). Diese TNF-�-Inhibitoren scheinen eine gute bis sehr gute Wirk-samkeit auch bei schweren Formen der Psoriasis-Ar-thritis aufzuweisen (26–28). Für Etanercept, das inden USA seit 2001 und in Deutschland seit Beginndes Jahres für diese Indikation zugelassen ist, liegendie Ansprechraten, wenn man die ACR-20-Kriterienzugrundelegt, bei ca. 60–70%, und ca. 50% der Pa-tienten erreichen eine Besserung entsprechend derACR-50-Kriterien (29–31). Die bisher nur als Posterpublizierten Ergebnisse einer größeren Phase-II-Stu-die mit Infliximab bei der Psoriasis-Arthritis deutenauf eine vergleichbare Effektivität hin.

Der humanisierte monoklonale Anti-TNF�-An-tikörper Infliximab (Remicade®) wurde bereits zurTherapie der Psoriasis verwendet. 33 Patienten wur-den in einer placebokontrollierten Studie mit 5 mg/kgbzw. mit 10 mg/kg intravenös behandelt. Innerhalbvon nur 3 Wochen wurde eine Besserung des Hautbe-fundes um 50% beschrieben. Nach 10 Wochen zeigtesich bei 80% der Behandelten eine Besserung des PASIvon über 75%. Die Therapie wurde gut vertragen. Beieinem Patienten mit gleichzeitig bestehender ent-zündlicher Darmerkrankung wurde 2 Wochen nacheiner einzigen Infusion (5 mg/kg) eine dramatischeVerbesserung der Hauterscheinungen beobachtet (32,33). Eine andere Kasuistik bereichtet über eine guteWirksamkeit in Kombination mit Methotrexat (34).Der lösliche TNF�-Rezeptor Etanercept (Enbrel®)wurde erfolgreich zur Behandlung der Psoriasis ar-thropathica eingesetzt. In eine randomisierte, Place-bo-kontrollierte Doppelblind-Studie wurden 60 Pa-tienten eingeschlossen. Die Behandlung (25 mg alssubkutane Injektion 2 × wöchentlich über 12 Wochen)wurde gut vertragen. Eine deutliche Verbesserung der


Gelenkbeteiligung wurde bei 73% der behandelten Pa-tienten beobachtet (bei 13% in der Placebogruppe).Darüber hinaus kam es bei 25% der Patienten (0%in der Placebogruppe) zu einer Verminderung des PA-SI-Scores um über 75%. Insgesamt wurde eine Ver-minderung des PASI um 46% erreicht (35). Diese Da-ten lassen vermuten, dass Etanercept eine vielverspre-chende Therapieoption zur Behandlung der Psoriasisund Psoriasis arthropathica werden könnte. Für dieIndikationen Psoriasis arthropatica ist dieses Präparatbereits in den USA zugelassen.

Auch komplett humane Antikörper wie Adalimu-mab (Humira®) könnten in Zukunft zur Behandlungder Psoriasis eingesetzt werden (36).

n Anti-IL-8-Antikörper

Interleukin-8 ist ein proinflammatorisches Zytokin,das bei der Psoriasis überexprimiert ist. IL-8 hat po-tentielle pathophysiologische Bedeutung, da es mito-gen für Keratinozyten, chemoattraktiv für Granulo-zyten und T-Lymphozyten sowie ein Angiogenese-stimulierender Faktor ist. Vor diesem Hintergrundwurde die Wirkung eines humanisierten Anti-IL-8-Antikörpers (ABX IL-8) zur Behandlung der Pso-riasis getestet. In einer kontrollierten Phase 1/2-Stu-die erhielten 43 Patienten insgesamt 4 Infusionen imAbstand von 2–3 Wochen mit unterschiedliche Do-sierungen des Antikörpers (0,03–3,0 mg/kg oder einPlacebo). Die Therapie wurde gut vertragen. Die the-rapeutischen Effekte waren jedoch eher gering. Le-diglich mit den höheren Dosierungen wurde eineReduktion des PASI-Scores, allerdings nur umdurchschnittlich etwa 20%, beobachtet (Abdulghaniet al., Posterpräsentation, AAD Tagung, San Francis-co 2000). Aufgrund der fehlenden Wirkung wurdedieses Projekt im Mai 2002 abgebrochen. Diese Er-gebnisse sprechen gegen eine Schlüsselrolle von IL-8in der Pathophysiologie der Psoriasis.

n Anti-IL-12-Antikörper

In psoriatischen Läsionen ist der IL-12-Rezeptorhochreguliert. IL-12 spielt eine wichtige Rolle in derRegulation des Typ-1-Zytokinmilieus. In einerkürzlich präsentierten offenen Phase-I-Studie zeigtendie Mehrzahl der Patienten 16 Wochen nach einereinmaligen i.v. Applikation von 5mg/kg eine Reduk-tion des PASI um 87% (Kaufmann et al. PräsentationPsoriasis Symposium, New York 2003).

Applikation von antiinflammatorischenZytokinen

n Interleukin-4

IL-4 ist ein Typ-2-Zytokin mit großer Bedeutung fürdie Regulation der Th1/Th2-Zytokin-Balance. Da IL-4selbst der potenteste Faktor zur Induktion von IL-4 inT-Zellen ist, wurde es zur Therapie der Psoriasis ein-gesetzt. In einer offenen Studie erhielten 22 Patientenüber 6 Wochen Injektionen mit IL-4 in verschiedenenDosierungen. Nur in der höchsten Dosierung kam eszu Nebenwirkungen. 20 Patienten beendeten die Stu-die. Bei 18 Patienten kam es innerhalb der 6 Wochenzur einer Abnahme des PASI-Scores um 60–80%. Be-sonders eindrucksvolle Effekte wurden mit den höhe-ren Dosierungen erzielt. Nach der Beendigung der IL-4-Therapie wurde kein Rebound-Phänomen beobach-tet (37). Diese Ergebnisse lassen ein beachtliches Po-tential dieser neuen Therapie vermuten.

n Interleukin-10

Die kutane IL-10 mRNA-Expression ist bei der Psoria-sis signifikant niedriger als bei der atopischen Derma-titis und bei kutanen T-Zell-Lymphomen. Somit be-steht bei der Psoriasis eine relative IL-10-Defizienz,d. h. die Entzündungsreaktion unterliegt einer inadä-quat geringen Gegenregulation (38). Für die immun-regulatorischen Effekte von IL-10 scheinen die Wir-kungen auf APCs von besonderer Bedeutung zu sein.Hier blockiert IL-10 eine adäquate Antigenpräsentati-on sowie die Produktion von entzündlichen Media-toren. Auch für die APZ-gesteuerte Regulation derTh1/Th2-Balance hat IL-10 eine große Bedeutung, daes die Produktion des Typ-1-Zytokines IFN� selektivinhibiert und somit eine Typ-2-Antwort begünstigt.Zusammengefasst kann festgestellt werden, dass IL-10erhebliche antiinflammatorische Eigenschaften besitztund einen wesentlichen Suppressor der zellulären Im-munität darstellt (39). Nachdem in einer Pilotstudiemit subkutaner/intraläsionaler Injektion von IL-10(Tenovil®, 8 �g/kg/Tag über 24 Tage) bei 3 psoriati-schen Patienten eine gute Verträglichkeit und eineVerbesserung des Hautbefundes beobachtet wurde(38), wurden zwei frühe Phase-2-Studien mit jeweils10 Patienten initiiert (40, 41). Dabei zeigte sich sowohlbei der 6–7-wöchigen Therapie (subkutane Injektio-nen in nicht-läsionale Haut) mit 4 oder 8 �g/kg täglichals auch mit 20�g/kg 3 × pro Woche ein guter klini-scher Effekt (Reduktion des PASI um etwa 50–60%).Die klinische Besserung war mit einer weitgehendenNormalisierung der Psoriasis-typischen histologi-schen und immunhistologischen Befunde verbunden.


Interessanterweise konnte in einer placebokontrollier-ten Langzeitstudie über 4 Monate bei 17 bereits vor-therapierten Psoriasispatienten ein Wiederauftretender Hautveränderungen in der mit IL-10 behandeltenGruppe signifikant verzögert oder sogar verhindertwerden (42). Es scheint, dass dieser Ansatz einer „se-kundär prophylaktischen“ Therapie, welche den Re-lapse der Erkrankung verhindert, erfolgversprechendist.

n Interleukin-11

IL-11 übt vielfältige Effekte auf hämatopoetische(z. B. Makrophagen und T-Zellen) und nicht-hämato-poetische Zellen aus. Aufgrund seiner Fähigkeit zurStimulation der Megakaryopese und Thrombopoeseist es bereits für die Behandlung der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie zugelassen. Es zeigtjedoch auch beachtliche immunsuppressive und anti-inflammatorische Effekte. So vermindert IL-11 z. B.in vitro die Produktion von TNF�, IL-1� und IL-12und in verschiedenen Tiermodellen die inflammato-rische Krankheitsaktivität.

In einer offenen Phase-I/II-Studie wurden erst-mals Psoriasispatienten mit rekombinantem IL-11behandelt. Dabei wurden bei 12 Patienten täglichüber 8 Wochen subkutane Applikationen vorgenom-men. Bei 7 von 12 Patienten wurden antipsoriatischeEffekte mit einer Minderung des PASI-Scores zwi-schen 20–80% beobachtet. Das Ansprechen auf dieTherapie war mit einer Abnahme der Genexpressionvon IFN�, IL-8, IL-12, TNF�, IL-1� und CD8 verbun-den (43).

Ausblick

Biologicals sind eine neue Generation von Medika-menten, die gezielt zur Blockierung grundlegendermolekularer Mechanismen der T-Zell vermitteltenEntzündung, entwickelt worden sind. Die Psoriasiskann heute als eine Modellerkrankung für chronischeT-Zell vermittelte Entzündungen angesehen werden.Aufgrund der vergleichbaren Pathomechanismen die-ser Entitäten (u. a. Multiple Sklerose, Morbus Crohn,rheumatoide Arthritis) auf molekularer Ebene ist zuerwarten, dass die o. g. innovativen immunmodulie-renden Biologicals bei mehreren dieser Krankheitsbil-der eine gute Effektivität aufweisen. Die Haut als „Im-munorgan, das man sehen kann“ und die Psoriasis so-mit als eine „Immunerkrankung, die man direkt sehenkann“ bieten sich als Modellorgan bzw. Modellerkran-kung für die Entwicklung neuer Therapiestrategienan. Der medizinische Bedarf an wirksameren und Ne-

benwirkungs-ärmeren systemischen Therapien zurBehandlung der Psoriasis ist hoch. Das neue Ver-ständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankung alsT-Zell-vermittelte Dermatose eröffnet neue Möglich-keiten für die gezielte therapeutische Intervention.Zurzeit befinden sich vielfältige immunologische An-sätze in der frühen klinischen Entwicklung. Dabeihandelt es sich insbesondere um so genannte Biologi-cals, rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper,Toxin-gekoppelte Proteine und Fusionsproteine, dieals große Moleküle jedoch per injectionem appliziertwerden müssen. Targets sind die Hemmung derT-Zell-Aktivierung sowie der Extravasation, die De-pletion von T-Zellen und T-Zellsubpopulationen sowiedie Neutralisierung oder Antagonisierung von pro-inflammatorischen Zytokinen.

Die klinischen Ergebnisse aus den ersten Anwen-dungen sind heterogen. Bei den bisherigen Studienmit Etanercept, Efalizumab und Alefacept wurde eine75%ige Reduktion des PASI in der ersten Behand-lungsphase bei ca. 20–30% der Patienten erreicht(29, 44, 45). Infliximab kann dagegen bei ca. 80%der Patienten eine mindestens 75%ige Besserung desPASI induzieren und ist damit die zurzeit wirksams-te Substanz bei Psoriasis. Infliximab und Efalizumabzeigen einen raschen Wirkungseintritt innerhalb vonca. zwei bis vier Wochen, während deutliche Effekteauf psoriatische Hautsymptome bei Behandlung mitEtanercept und Alefacept erst nach etwa acht biszehn Wochen auftreten. Verschiedene Einzelfall-berichte deuten darauf hin, dass gerade die TNF-�-Inhibitoren auch bei schweren und Therapie-resis-tenten Fällen einschließlich pustulöser Formen derPsoriasis wirksam sind (20, 46, 47). Da die klinischeAnwendung der o. g. Biologicals erst kürzlich be-gann, gibt es noch keine Datengrundlage, um dasRisiko einer Entwicklung von Malignomen, ins-besondere Lymphomen, abzuschätzen. In den nächs-ten Jahren ist mit weiteren Ergebnissen aus Phase-II-und Phase-III-Studien zu rechnen, die es uns ermög-lichen, das Potential der einzelnen Ansätze besser zubeurteilen. Insgesamt ist jedoch bereits jetzt abseh-bar, dass trotz vereinzelt sehr vielversprechender Er-gebnisse in der Regel mit einem einzelnen Ansatz je-weils nur bei relativ wenigen Patienten vollständigeAbheilungen erreicht werden können. Es wird alsodarauf ankommen zu identifizieren, welche Patientenfür welche Therapie geeignet sind. Sollte dies gelin-gen, werden effektive, nebenwirkungsarme, individu-elle Immuntherapien denkbar. Zudem sollte geprüftwerden ob einige Therapieansätze die z. B. beim Ein-satz bei exazerbierter Psoriasis nur begrenzte antip-soriatische Effekte aber eine sehr gute Verträglich-keit zeigten, für eine Langzeitbehandlung zur Ver-hinderung des Wiederauftretens der Hauterscheinun-gen besser geeignet sind.



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Einsatz von Biologicals bei Psoriasis in der Dermatologie