Einsatz von Biologicals bei Psoriasis in der Dermatologie

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    25-Aug-2016

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<ul><li><p>M. FriedrichS. PhilippR. SabatK. AsadullahW. Sterry</p><p>Einsatz von Biologicals bei Psoriasisin der Dermatologie</p><p>Z Rheumatol 62:439449 (2003)DOI 10.1007/s00393-003-0554-3</p><p>ZfR</p><p>h554</p><p>BEITRAG ZUM SCHWERPUNKTTHEMA</p><p>Eingegangen: 16. Juli 2003Akzeptiert: 14. August 2003</p><p>Dr. Markus Friedrich ()</p><p>)Sandra Philipp Wolfram SterryPsoriasis StudienzentrumKlinik fr Dermatologie, Venerologieund AllergologieUniversittsklinikum CharitSchumannstr. 20/2110117 Berlin, GermanyTel.: +49-30/4 50518099Fax: +49-30/4 50518916E-Mail: Markus.Friedrich@charite.de</p><p>Khusru AsadullahRBA Dermatologie, Schering AGMllerstrae 17813342 Berlin, Germany</p><p>Markus Friedrich Sandra PhilippRobert SabatInterdisziplinre ArbeitsgruppeMolekulare ImmunpathologieUniversittsklinikum CharitSchumannstr. 20/2110117 Berlin, Germany</p><p>Use of biologicals in psoriasis</p><p>n Zusammenfassung Mit einerPrvalenz von 23% gehrt diePsoriasis zu den hufigsten Der-matosen. Obwohl die Mehrzahlder Psoriasis-Patienten zufrie-denstellend mit topischen Thera-peutika behandelt werden kann,bentigen etwa 20% von ihnenzustzlich eine systemische odereine Phototherapie. Insbesondere</p><p>Nebenwirkungspotential, Kontra-indikationen, Therapieresistenzund fehlende Langzeitwirkungzeigen einen Bedarf fr innovati-ve Therapeutika zur Behandlungder Psoriasis auf. Mehrere gezieltin die Immunpathogenese dieserErkrankung eingreifende Biologi-cals haben das Potential, diesenBedarf zu decken. Die Fort-schritte im Verstndnis der Pa-thophysiologie der Psoriasis alsT-Zell vermittelte Dermatose er-ffnen Mglichkeiten fr neue,gezieltere therapeutische Anstze.Diese immunologischen Behand-lungsstrategien zielen im Wesent-lichen auf eine Inhibition der T-Zell-Aktivierung, einer Depletionvon T-Lymphozyten, die Hem-mung der Adhsion und Extrava-sation inflammatorischer Zellen,die Hemmung der Wirkung pro-inflammatorischer Zytokine unddie Applikation von antiinflam-matorischen Zytokinen ab.</p><p>Der Artikel gibt eine bersichtber die Anwendung der neuenBiologicals in der Behandlung derPsoriasis. Die klinischen Ergeb-nisse aus den ersten Anwendun-gen sind heterogen. In den nchs-ten Jahren ist mit weiteren Ergeb-nissen aus Phase-II- und Phase-III-Studien zu rechnen, die es er-mglichen werden, das Potentialder einzelnen Anstze besser zubeurteilen. Einige der hier disku-tierten Anstze knnten zu neuen</p><p>zugelassenen Medikamenten zurBehandlung der Psoriasis fhrenund so die bestehenden therapeu-tischen Optionen ergnzen oderaber sogar auch ablsen.</p><p>n Summary With a prevalence of23 percent, psoriasis is one of themost common diseases in derma-tology. Most patients can betreated sufficiently with topicalemollients, but approximately 20percent of all patients sufferingfrom psoriasis need photo- and/orsystemic therapies. Side effects,contraindications, insufficientclinical responses, and lack oflong-term efficacy underline theneed for novel and improved anti-psoriatic therapies. Several biolo-gics interfering with key steps inthe immunopathogenesis of psor-iasis bear the potential to meet thisneed with regard to treating mod-erate to severe psoriasis. Progressmade in the understanding of thepathophysiology of psoriasis asT-cell mediated dermatosis doesprovide options for new, moreprecise therapeutic approaches.These immunological therapeuticstrategies are targeted at the inhi-bition of T-cell activation, the de-pletion of activated T-lympho-cytes, the inhibition of adhesion ofinflammatory cells, the inhibitionof effects of proinflammatorycytokines and the application ofantiinflammatory cytokines.</p></li><li><p>440 Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 62, Heft 5 (2003) Steinkopff Verlag 2003</p><p>This article gives a summary ofnew biologicals used in the treat-ment of psoriasis. Clinical resultsreceived from first applications areinconclusive. Further results of thestudies from phase II and phase IIIcan be expected in the next fewyears, which should make it pos-</p><p>sible to achieve better assessmentsof the potential of these types oftreatments. Some of these ap-proaches could lead to the ap-proval of new drugs to treat pso-riasis and to enhance or replacealready existing therapeutic op-tions.</p><p>n Schlsselwrter Psoriasis Immuntherapie Therapiestudien</p><p>n Key words Psoriasis biologicals treatment studies</p><p>Einleitung</p><p>Die Psoriasis ist eine chronisch rezidivierende Im-mundermatose, die durch eine T-Zell-vermittelte ku-tane Entzndungsreaktion mit epidermaler Hyper-proliferation charakterisiert ist.</p><p>Etwa 23% der Bevlkerung westlicher Industrie-nationen ist von dieser Erkrankung betroffen. DiePsoriasis vulgaris ist mit 90% die am hufigsten auf-tretende Form der Schuppenflechte. Klinisch zeigensich scharf begrenzte erythematse Papeln undPlaques mit einer groblamellren, silbrig glnzendenSchuppung (Abb. 1). Die fakultative Gelenkbetei-ligung (psoriatische Arthropatie) bei ca. 10% allerPatienten unterstreicht den Systemcharakter der Pso-riasis. Die Entzndung stellt den zentralen Prozessin der Pathogenese der Psoriasis dar.</p><p>Die Mehrzahl der Psoriatiker mit chronisch-sta-tionrem Typ kann zufriedenstellend mit verschiede-nen Externa (z.B. Dithranol, Calcipotriol) behandeltwerden. Dennoch bentigen Patienten mit chro-nisch-aktiver Psoriasis und Psoriasis arthropatika(zusammen etwa 30% aller Psoriatiker) zustzlich ei-ne systemische Behandlung oder Photo- bzw. Photo-chemotherapie.</p><p>Doch trotz der Fortschritte in der Psoriasisthera-pie in den letzten Jahrzehnten zeigen alle derzeitexistierenden Therapien klare Limitierungen. So zei-gen die gegenwrtig zur Verfgung stehenden syste-mischen Therapien ein beachtliches Nebenwirkungs-potential und werden daher in der Regel nur beischweren Formen der Erkrankung verwendet. Zu-dem versagen diese Therapien bei einem relevantenTeil der Patienten bzw. fhren zu keiner vollstndi-gen Abheilung. Es gibt keine zuverlssigen Thera-pien, die nach der Abheilung wirksam das erschei-nungsfreie Intervall verlngern, so dass es nach Wo-chen oder Monaten typischerweise zu Re-Exazerba-tionen kommt. Es gibt bis heute keine kurativen An-stze. In den letzten Jahren wurden wichtige neueErkenntnisse mit therapeutischer Relevanz bzgl. derImmunpathogenese der Psoriasis gewonnen. Im Vor-dergrund stehen initial inflammatorische Prozesse in</p><p>der Dermis. Die Prsentation eines bisher unbekann-ten Antigens fhrt zur Expansion aktivierterCD45RO+ T-Zellen mit anschlieender Typ-I-Zyto-kinproduktion. Danach kommt es zur epidermalenHyperproliferation der Epidermis sowie zum Ein-wandern neuer aktivierter Zellen, die den Entzn-dungsprozess aufrecht erhalten.</p><p>Diese neuen Erkenntnisse ber Wechselbeziehun-gen von immunkompetenten Zellen und Zytokinenin der Haut bei der Entstehung der Psoriasis habendie Entwicklung neuer immunmodulierender Thera-pieanstze in den letzten Jahren stark bestimmt. DiePsoriasis gilt heute als eine T-Zell-vermittelte (Au-to-)Immundermatose, in der Zytokine eine wesentli-che Rolle spielen (1). Dabei scheint die berexpres-sion von verschiedenen proinflammatorischen, ins-besondere Typ-1-Zytokinen (z.B. IFN, TNF, IL-1,IL-2, IL-8, IL-12) von erheblicher Bedeutung zu sein.</p><p>Die neuen immunologischen Therapiestrategienzielen im Wesentlichen auf die1. Inhibition der T-Zell-Aktivierung2. Elimination von aktivierten T-Lymphozyten,3. Hemmung der Lymphozyten-Extravasation</p><p>Abb. 1 Klinisches Bild einer Psoriasis vulgaris. Die Lsionen sind gekenn-zeichnet durch erythematse Plaques mit einer mittel- bis groblamellrenSchuppung</p></li><li><p>4. Hemmung der Wirkung von proinflammatori-schen Zytokinen</p><p>5. Applikation von antiinflammatorischen Zytokinenab.</p><p>Weiterhin entstanden die technologischen Vorausset-zungen zur Herstellung therapeutischer Molekleaus lebenden Zellen, deren Effekte auf der Imitationoder Inhibition der Wirkungen natrlicher Proteineberuhen. Mehrere dieser sog. Biologicals haben dasPotential, als Psoriasistherapeutika eingesetzt zuwerden. Diese sollen hier diskutiert werden. Die Ab-bildung 2 zeigt schematisch die wesentlichsten An-satzpunkte fr die therapeutische Intervention. DieTabelle 1 gibt eine bersicht ber die aktuellen ex-perimentellen Entwicklungsprojekte.</p><p>Biologicals sind therapeutische Molekle aus le-benden Zellen. Es handelt sich dabei in der Regelum rekombinante Proteine (Interferone, Interleuki-ne), monoklonale Antikrper, Fusionsproteine oderToxin-gekoppelte Proteine.</p><p>In jngster Zeit wurden bereits mehrere ber-sichtsartikel zu den Biologicas publiziert (2, 3).</p><p>Im Folgenden soll auf die einzelnen Therapiestra-tegien, die mit den Biologicals vefolgt werden, einge-gangen werden.</p><p>441M. Friedrich et al.Einsatz von Biologicals bei Psoriasis in der Dermatologie</p><p>Abb. 2 Angriffspunkte neuer systemischer Antipsoriatika (modifiziert nachFriedrich et al. 2003 (3)). Die Interaktion zwischen Antigen-prsentierendenZellen (APC), T-Zellen und Endothelzellen ist entscheidend an der Pathophy-siologie der Psoriasis beteiligt. Durch die Schlsselrolle von T-Lymphozytenbei der Psoriasis ist verstndlich, dass die Hemmung der T-Zell-Aktivierungeinen potentiellen Therapieansatz darstellt. Die Interaktion zwischen APZ undT-Zelle kann durch eine Blockierung der Antigenprsentation und/oder derKostimulation erreicht werden (1). Die Depletion von T-Zellen kennzeichneteinen weiteren Therapieansatz (2). Aktivierte T-Zellen migrieren nach der Ad-hsion an Endothelzellen in das Zielorgan Haut. Die Hemmung der Adhsionist somit ein weiterer attraktiver Angriffpunkt (3). Aktivierte Immunzellen(einschlielich der APZ, T-Zellen und Endothelzellen) produzieren berschie-ende Mengen an proinflammatorischen Mediatoren und Typ-1-Zytokinenwie TNF, IL-2, IFN, IL-12, die ihrerseits die entzndliche Reaktion weitertriggern und somit ebenfalls von pathophysiologischer Bedeutung sind. ImGegensatz dazu werden antiinflammatorische und Typ-2-Zytokine in nichtausreichenden Mengen gebildet. Das Verhltnis von pro- zu antiinflammatori-schen und Typ-1- zu Typ-2-Zytokinen entscheidet jedoch ber die Prsenzder psoriatischen Entzndung. Das Neutralisieren oder Antagonisieren vonproinflammatorischen und Typ-1-Zytokinen oder aber die Substitution vonantiinflammatorischen und Typ-2-Zytokinen stellen somit weitere neue Thera-pieanstze dar (4 und 5)</p><p>Tab. 1 Biologicals zur Behandlung der Psoriasis</p><p>Strategie/Substanz Typ Ziel</p><p>Inhibition der T-Zell-AktivierungAlefacept, (LFA3TIP) Fusionsprotein T-Zell-Kostimulation via</p><p>CD2CTLA-4 (BMS 188667) Fusionsprotein T-Zell-KostimulationIDEC 114 Anti-CD80mAK T-Zell-Kostimulation via</p><p>CD80Elimination von aktivierten T-LymphozytenOKT3HuM291</p><p>Anti-CD3-mAK T-Zell-Rezeptorkomplex</p><p>BB14Humax-CD4</p><p>Anti-CD4-mAKAnti-CD4-mAK</p><p>T-Zell-RezeptorkomplexT-Zell-Rezeptorkomplex</p><p>MEDI-507/Siplizumab Anti CD2-mAK T-Zell-Kostimulation viaCD2</p><p>DAB398IL-2/Ontak IL-2-gekoppeltesDiphtherie-Toxin</p><p>Aktivierte T-Zellen (IL-2R)</p><p>Basiliximab Anti-CD25-mAK IL-2-RezeptorDaclizumab Anti-CD25-mAK IL-2-RezeptorHemmung der Lymphozyten-ExtravasationCDP850 Anti-E-Selektin-mAK E-Selektin, CD62EAselizumab Anti-L-Selektin-mAK L-Selektin, CD62Lhu1124, Efalizumab,Xanelim/Raptiva</p><p>Anti-CD11a-mAK Integrinbindung</p><p>ior-t1 Anti-CD6-mAK CD6Efomycine Pan-Selektin-Antagonist Blockierung aller 3</p><p>SelektineBimosiamose Pan-Selektin-Antagonist Blockierung aller 3</p><p>SelektineHemmung der Wirkung von proinflammatorischen ZytokinenInfliximab Anti-TNF-mAK TNF-alphaEtanercept (Enbrel) lslicher TNF-Rezeptor TNF-alphaAdalimumab (Humira) humaner Anti-TNF-mAK TNF-alphaABX-IL8 Anti-IL-8-mAK IL-8SMART Anti-IL-12-mAK IL-12HuZAF/Fontolizumab Anti-IFN-g-mAK IFN-gammaApplikation von antiinflammatorischen ZytokinenInterleukin-4 Rekombinant nderung</p><p>des ZytokinprofilInterleukin-10 (Tenovil) Rekombinant nderung</p><p>des ZytokinprofilInterleukin-11 Rekombinant nderung</p><p>des Zytokinprofil</p><p>Die aufgefhrten Biologicals befinden sich gegenwrtig im Wesentlichen inder klinischen Entwicklung (Phase IIII). Die Einteilung ist schematisch undes wurde jeder Ansatz nur einmal und in die Gruppe eingeteilt. Es ist jedochzu beachten, dass einige Anstze in mehrere Gruppen gehren knnten. Soknnen Substanzen (z. B. IL-10 und Alefacept) sowohl als Inhibitor von T-Zel-len wirken als auch die Kostimulation durch Antigen-prsentierende Zellenhemmen</p></li><li><p>1. Inhibition der T-Zell-Aktivierung</p><p>Die Inhibition der T-Zell-Aktivierung ber eineHemmung der Antigen-prsentierenden Zell- (APC)/T-Zell-Interaktion stellt einen der innovativen An-satzpunkte fr die Entwicklung neuer Immunsup-pressiva dar (Abb. 3).</p><p>Zur Aktivierung bentigen T-Zellen zwei Signale.Das erste hochspezifische Signal erfolgt ber denT-Zellrezeptor-CD3-Komplex nach Kontakt mit demspezifischen Antigen, welches im MHC-Komplex derAPC eingebettet, prsentiert wird. Dabei interagierenMHC-Klasse-I (MHCI)-Molekle mit CD8 und MHC-Klasse-II (MHCII)-Molekle mit CD4, die die ent-sprechenden T-Zellsubpopulationen definieren.Darber hinaus wird fr die effektive T-Zell-Aktivie-rung zustzlich zu der primren Stimulation eineadquate Kostimulation bentigt. Daher wurden ver-schiedene experimentelle Therapieanstze zur geziel-ten Blockierung der Kostimulation entwickelt.</p><p>So blockieren (Abb. 3):n LFA-3TIP (Alefacept) die Interaktion von LFA-3</p><p>mit CD2n der Anti-CD11a-Antikrper (hu-1124, Efalizumab,</p><p>Xanelim) die Interaktion von LFA-1 mit ICAM(ICAM-1=CD54)</p><p>n ein CTLA-4-Fusionsprotein (CTLA4-Ig BMS188667) die Interaktion von CD80 und CD86 mitCD28</p><p>n ein Anti-CD80-Antikrper (IDEC-114) die Inter-aktion von CD80 (B7.1) mit CD28.</p><p>Mit diesen Biologicals zur Hemmung der Kostimula-tion konnte in frhen Phase-IIII-Studien z.T. be-reits Vertrglichkeit und antipsoriatische Effekte de-monstriert werden.</p><p>n Alefacept</p><p>Alefacept ist ein Fusionsprotein aus LFA-3 und derkonstanten Region eines humanen IgG1-Antikrpers.Sein LFA-3-Teil bindet an den CD2-Rezeptor vonT-Zellen und blockiert so eine wichtige ko-stimula-torische Interaktion mit APCs. Daneben vermitteltdie Substanz ihre antipsoriatischen Wirkung auchdurch die Reduktion der CD45RO positiven Gedch-nis-T-Zellen. Der IgG1-Anteil des Fusionsproteinslockt natrliche Killer-Zellen an, die den progra-mierten Zelltod (Apoptose) der T-Zellen bewirken(Abb. 4). Da CD2 auf aktivierten T-Zellen in beson-ders hoher Dichte vorkommt werden diese fr diePathophysiologie der Psoriasis so wichtigen Zellenzum Teil eliminiert.</p><p>Mehr als 1300 Patienten mit chronischer Psoriasisvulgaris (&gt;10% befallener Krperoberflche) wurdenmit Alefacept in klinischen Studien behandelt. Sieerhielten die Substanz einmal wchentlich i.v. oderi.m. injiziert fr 12 Wochen. 756 Patienten nahmenan einem zweiten-, 199 auch an einem drittenzwlfwchigen Therapie-Zyklus teil. Die Wirkungbeginnt frhestens nach der zweiten Injektion, er-reicht aber erst nach sechs bis acht Wochen nachTherapiende ihr Maximum. Ein Rebound tritt nichtein. 28% der Patienten waren nach der Behandlungfrei oder weitgehend frei von Psoriasis-Symptomen(PASI-Reduktion von &gt;75%). Bei einigen Patientenkam es nach Absetzen zu einer lang anhaltenden kli-nischen Remission von durchschnittlich neun Mona-ten (4, 5). Der zweite Behandlungszyklus erhhteden Anteil der Patienten mit einer PASI-Verbes-serung von &gt;75 auf 43%.</p><p>Alefacept ist gut vertrglich. Hinsichtlich...</p></li></ul>

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