Einsatz von Biologika bei der juvenilen idiopathischen Arthritis

Z Rheumatol 2006 · 65:152–158

DOI 10.1007/s00393-005-0002-7

Online publiziert: 21. Dezember 2005

© Springer Medizin Verlag 2005

G. Horneff

Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Halle

Einsatz von Biologika bei der juvenilen idiopathischen ArthritisKonsensus-Statement des 7. Wörlitzer Expertengespräches 2004 für die Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendrheumatologie

Qualitätssicherung

Etanercept

Wissenschaftlicher Hintergrund

Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF) ist ein

von T-Zellen, Monozyten und Makropha-

gen gebildetes, aus 3 identischen Unterein-

heiten bestehendes lösliches 17 kd Prote-

in. Es bindet an zwei spezifischen Rezep-

toren auf der Zellmembran der Zielzel-

le, einem 55 kd und einem 75 kd Rezeptor

und löst eine Zellaktivierung aus in deren

Folge Aktivierungs- und Adhäsionsanti-

gene exprimiert und Entzündungsmedia-

toren, Prostaglandine, Prostazykline und

auch andere proinflammatorische Zyto-

kine, gebildet werden. TNF-Rezeptoren

können in einer löslichen Form im Serum

nachgewiesen werden, binden TNF und

antagonisieren seine Wirkung. Die TNF-

Inhibition durch ein lösliches Tumorne-

krosefaktorrezeptor-Immunglobulin-Fu-

sionsprotein (Etanercept, ENBREL®) er-

wies sich in einer randomisierten kont-

rollierten Studie („randomized control-

led trial“, RCT) als wirksam [13]. Überzeu-

gende klinische und labormedizinische

Effekte werden auch bei zuvor therapiere-

sistenten Patienten erreicht, bei guter Ver-

träglichkeit [7].

Indikation

Die Therapieindikation soll durch einen

in der Kinder- und Jugendrheumatologie

und in der Anwendung von Etanercept er-

fahrenen Arzt gestellt werden.

A) Etanercept ist indiziert zur Behand-

lung der aktiven polyartikulären Verlaufs-

form der juvenilen idiopathischen (chro-

nischen) Arthritis nach Versagen einer

Therapie mit Methotrexat oder bei Unver-

träglichkeit ab einem Alter von 4 Jahren.

Die Diagnose der polyartikulären ju-

venilen Arthritis kann nach den Kriterien

der ACR, der EULAR oder der ILAR ge-

stellt werden.

Die Indikation ist bei Vorliegen einer

Polyarthritis unabhängig von der Begin-

nform (systemischer Beginn, oligoartiku-

lärer Beginn oder polyartikulärer Beginn)

zu stellen. Etanercept ist zudem zugelas-

sen zur Behandlung der adulten rheuma-

toiden Arthritis (chronische Polyarthritis)

und der Psoriasisarthritis. Insofern wird

die Behandlung eines Patienten mit ju-

veniler Psoriasisarthritis und polyartiku-

lärem Verlauf nicht als „off label“ Thera-

pie bewertet.

B) Indikation ohne Zulassung/“off-la-

bel use“

Bei Fehlen einer Zulassung müssen für

die Indikationsstellung erfüllt sein:

1. aktive Erkrankung, die die Gesund-

heit der Patienten deutlich beein-

trächtigt

2. therapierefraktäre Erkrankung (The-

rapieversager trotz Anwendung der

zugelassenen Medikamente)

3. wissenschaftlicher Nachweis der Ef-

fektivität

F Aktive Erkrankungen sind definiert

als das Vorliegen einer aktiven Poly-

arthritis mit Schmerzen und Schwel-

lung und einer Bewegungseinschrän-

kung. Eine Mindestzahl von aktu-

ell aktiven, schmerzhaften oder ge-

schwollenen Gelenken oder das Vor-

liegen einer humoralen Entzündungs-

aktivität mit einer Erhöhung der Blut-

senkungsgeschwindigkeit oder einer

Erhöhung des CRP werden nicht ge-

fordert.

F Etanercept ist derzeit noch nicht zu-

gelassen zur Behandlung der juveni-

len ankylosierenden Spondylitis. Die

Datenlage erlaubt aber eine Therapie-

empfehlung (Evidenzgrad IIA) [16]

(. Tab. 1 und 2).

F Die seronegative juvenile Polyarthritis

und die extended Oligoarthritis wer-

den auch bei Vorschulkindern beob-

achtet, wobei ihr Auftreten im ersten

Lebensjahr selten ist. Etanercept ist

152 | Zeitschrift für Rheumatologie 2 · 2006

derzeit noch nicht zugelassen zur Be-

handlung von Kindern mit einer ju-

venilen Polyarthritis im Alter von we-

niger als 4 Jahren. Die aktuelle Daten-

lage spricht für eine vergleichbare Ef-

fektivität und Sicherheit (Evidenzgrad

IIIA). Aus diesem Grunde kann der

Einsatz von Etanercept bei therapiere-

fraktärer aktiver Polyarthritis bei Kin-

dern, die jünger als 4 Jahre alt sind

unter Einhaltung besonderer Sorgfalt

vertreten werden.

F Die Behandlung von Patienten mit

einem oligoartikulären Verlauf der

JIA ist als „off label“ Therapie zu be-

werten. Sie ist indiziert bei therapiere-

fraktären Verläufen trotz wiederholter

intraartikulärer Applikation von Tri-

amcinolonsalzen (Triamzinolonhe-

xacetonid Dosis z.B. 0,5–1 mg/kg für

Kniegelenke, Rezidiv nach <6 Wo-

chen) und Methotrexattherapie. Die

Datenlage lässt eine Empfehlung (Evi-

denz IIA) zu [7].

Dosierung und Applikationsintervall

Dosiswirkungsuntersuchungen für Kin-

der und Jugendliche mit juveniler idiopa-

thischer Arthritis (JCA/JRA) sind nicht

bekannt. Die Dosierung nach den Richtli-

nien der Fachinformation erfolgt bei Kin-

dern und Jugendlichen eine Dosierung

von 0,4 mg/kg pro Einzeldosis, maximal

25 mg, subkutan 2-mal pro Woche.

Eine Erhöhung der Dosis ist bei unzu-

reichender Wirkung in Erwägung zu zie-

hen. Die bisherige Erfahrung spricht aber

dafür, dass eine Dosiserhöhung bei the-

rapierefraktärer Krankheitsaktivität eher

nicht erfolgversprechend ist.

Die Verlängerung des Applikationsin-

tervalls bei gleichzeitiger Dosisanpassung

auf z.B. 1x 50 mg/Woche war bei erwach-

senen Patienten mit einer rheumatoiden

Arthritis in einer RCT (RA) im Vergleich

zu einer Standardtherapie gleichwertig

[10]. Bei Verlängerung des Applikations-

intervalls ohne gleichzeitige Dosisanpas-

sung muss von einer suboptimalen The-

rapie ausgegangen werden. Dieses Vorge-

hen ist nicht zu empfehlen.

Voruntersuchungen und Verlaufskontrollen, Kontrollintervalle

Die Vorortdokumentation und die Mel-

dung der Therapie an das Etanercept-

register der Arbeitsgemeinschaft Kin-

der- und Jugendrheumatologie wird aus-

drücklich befürwortet. Dokumentations-

materialen zur qualitätssichernden Vor-

ortdokumentation können unter kinder-

[email protected] an-

gefordert werden. Neben der Meldung

unerwünschter Ereignissen an den Her-

steller wird die parallele Meldung an das

Register empfohlen.

AnamneseFragen nach akuten und chronischen In-

fektionserkrankungen, Krampfanfallslei-

den und anderen neurologischen Symp-

tomen, dem Impfstatus und der Famili-

enanamnese z.B. bezüglich demyelinisie-

render Erkrankungen sind zu stellen.

Eine Aktualisierung des Impfstatus vor

geplanter Therapie unter Beachtung be-

kannter Kontraindikationen ist zu emp-

fehlen. Impfungen mit Totstoffen können

und sollen auch unter Therapie mit Eta-

nercept erfolgen. Auf die aktuellen Emp-

fehlungen der STIKO wird ausdrücklich

verwiesen (www.rki.de).

Eingangsuntersuchung1. Ausführliche körperlich-klinische

und neurologische Untersuchung.

2. Gelenkstatus: Lokalisation, Zahl der

geschwollenen, druckdolenten und

bewegungseingeschränkten Gelenke.

3. Laboruntersuchungen: BSG, CRP,

Blutbild inklusive Thrombozytenzahl,

Differentialblutbild, ASAT, ALAT, AP,

Kreatinin, Creatinkinase, antinukle-

äre Antikörper und ggf. Antikörper

gegen Doppelstrang-DNS, Urinstatus.

4. GT-10 Test zum Ausschluss einer ak-

tive Tuberkulose falls aufgrund der

bestehenden Medikation von einer

Aussagekraft des Tests ausgegangen

werden kann.

Verlaufsparameter1. Ausführliche körperlich-klinische

und neurologische Untersuchung.

Insbesondere ist auf das Auftreten

von bakteriellen und viralen Infekti-

onen, und auch auf opportunistische

Keime zu achten (vierteljährlich).

2. Gelenkstatus: Lokalisation, Zahl der

geschwollenen, druckdolenten und

bewegungseingeschränkten Gelenke

(vierteljährlich).

3. Laboruntersuchungen: BSG, Blutbild

inklusive Thrombozytenzahl, ggf. Dif-

ferentialblutbild, CRP, ASAT, ALAT,

AP nach 2 und 4 Wochen, danach mo-

natlich im ersten Behandlungsjahr, an-

schließend vierteljährlich. Titer anti-

nukleärer Antikörper und Antikör-

per gegen Doppelstrang-DNS nur bei

entsprechender Klinik.

4. Die 1- bis 2-jährige radiologische Kon-

trolle relevanter Gelenkbefunde ist in-

dividuell zu indizieren. Standardisier-

te Untersuchungen zum Einfluss der

Therapie auf knöcherne Destruktion

und Reparatur stehen für das Kindes-

und Jugendalter nicht zur Verfügung.

Tab. 1 Evidenzgraduierung

Graduierung Evidenz

I ≥1 randomisierte kontrollierte Studie

II ≥1 kontrollierte, aber nicht-randomisierte Studie

Kohorten-, oder Fallkontrollstudien bevorzugt von mehr als einer

Forschungsgruppe oder von mehr als einem Zentrum

Evidenz beruht auf Beobachtung von dramatischen Effekten

unkontrollierter Studien

III Evidenz beruht auf Expertenmeinung, klinischer Erfahrung oder deskriptiven

Studien

Tab. 2 Graduierung der

Empfehlungen

Grad Empfehlung

A Gute Evidenz für die Durchführung

der Maßnahme/Therapie

B Mäßige Evidenz für die Durchfüh-

rung der Maßnahme/Therapie

C Wenig Evidenz für die Durchführung

der Maßnahme/Therapie

D Mäßige Evidenz gegen die Durchfüh-


E Gute Evidenz gegen die Durchfüh-


153Zeitschrift für Rheumatologie 2 · 2006 |

Unerwünschte Wirkungen und Unverträglichkeiten

Lokale Erytheme treten in der Regel in

den ersten Therapiewochen auf und sind

kein Abbruchgrund.

Eine Therapiepause bei schweren und

anhaltend fieberhaften Infektionen wird

befürwortet. Ein Wiederbeginn kann un-

mittelbar nach Überwindung der akuten

Infektionserkrankung erfolgen.

Zum Einsatz von TNF-Inhibitoren

während und nach operativen Eingrif-

fen liegen keine ausreichenden Erfah-

rungen vor. Sofern es die klinische Situa-

tion erlaubt, sollte eine Therapiepause bis

zum Abschluss der Wundheilung erfolgen

(IIIB). Aus pragmatischen Gründen kann

deshalb folgendes Vorgehen empfohlen

werden: Auslassen der Therapie 3–4 Ta-

ge vor dem geplanten Eingriff und Wie-

derbeginn 10–14 Tage nach dem Eingriff.

Bei mehr als 3-wöchiger Unterbrechung

der Therapie besteht ein erhöhtes Risiko

für Krankheitsschübe.

Die Therapie mit Etanercept ist kein

Grund für die Verschiebung eines dring-

lichen operativen Eingriffs.

Uveitiden werden auch unter laufender

Therapie mit Etanercept beobachtet. Die

regelmäßigen ophthalmologischen Kon-

trolluntersuchungen sind unverändert zu

empfehlen [18].Bei Auftreten unerklärter

Symptome ist eine Therapiepause bis zum

Abklingen der Symptome zu empfehlen.

Kontraindikationen

Eine Behandlung sollte nicht begonnen

bzw. abgebrochen werden bei Vorliegen

oder Auftreten ernster lokalisierter oder

allgemeiner, akuter oder chronischer In-

fektionen. Die Therapie sollte erst nach

Remission der jeweiligen Infektion aufge-

nommen werden.

Eine Vakzination mit Lebendimpfstof-

fen während der Therapie sollte nicht erfol-

gen. Die allgemeinen Kontraindikationen

für Lebendimpfungen sind zu beachten.

Bei Vorliegen von Lymphomen, lym-

phoproliferativen Erkrankungen und Tu-

moren sowie bei chronischen Virusinfek-

tionen wie HIV, Blutbildungsstörungen

z.B. aplastische Anämie, neurologische

insbesondere demyelinisierende Erkran-

kungen z.B. Enzephalomyelitis dissemi-

nata ist eine Etanercepttherapie kontra-

indiziert. Bei Vorliegen einer Hepatitis B-

oder C-Virusinfektion ist besondere Sorg-

falt angezeigt.

Das Auftreten eines „Lupus like disease“

mit hämatologischen Symptomen, Hauter-

scheinungen oder Organmanifestationen

ist ein Abbruchgrund, nicht aber das Auf-

treten oder der Titeranstieg von antinukle-

ären Antikörpern oder anti-DNS-Antikör-

pern ohne klinisches Korrelat.

Schwangerschaft oder Stillperiode sind

Kontraindikationen. Eine sichere Kon-

trazeption bei Jugendlichen ist erforder-

lich. Eine unter Therapie eingetretene

Schwangerschaft ist ein Grund für ein

Therapieende. Die Therapie mit Etaner-

cept ist dagegen keine Indikation für ei-

nen Schwangerschaftsabbruch.

Interaktionen und Kombinationstherapie

Untersuchungen zur Komedikation von

Etanercept und Methotrexat stehen im

Kindesalter limitiert zur Verfügung [5, 20].

Beschrieben ist eine synergistische Effek-

tivität ohne Erhöhung der Risiken (IIA).

Aufgrund von Erfahrungen im Erwach-

senalter bei der Behandlung der rheuma-

toiden Arthritis scheint eine begleitende

Therapie mit niedrigdosiertem Methotre-

xat ebenfalls möglich und sinnvoll (IA).

Die Kombinationstherapie mit Immun-

suppressiva erhöht jedoch theoretisch das

Risiko, an Infektionen zu erkranken bzw.

der Aggravierung von Infektionen. Auch

das Risiko in Bezug auf die Tumorabwehr

kann bei Kombination von Etanercept mit

Immunsuppressiva erhöht sein.

Derzeit kann keine Aussage über eine

Kombination mit anderen Antirheumati-

ka aus der Gruppe der Immunsuppressi-

va (Leflunomid, Azathioprin, Cyclosporin

A), Goldsalzen, Antimalariamitteln oder

Sulfasalazin gemacht werden. Kombina-

tionen mit anderen Biologika, Anakinra,

Infliximab oder Adalimumab, sind derzeit

nicht zu empfehlen.

Therapiedauer und Beendigung der Therapie

Die Beurteilung des Therapieerfolgs soll

durch einen in der Kinder- und Jugendrheu-

matologie erfahrenen Arzt erfolgen. Zur

Beurteilung des Therapieerfolgs ist die Do-

kumentation der Parameter der ACR-JRA-

Kriterien zumindest 6-monatlich zu emp-

fehlen. Der DAS28 (EULAR-Definition) ist

eine Alternative bei polyartikulärem Ver-

lauf. Seine Evaluierung für Kinder- und Ju-

gendliche steht allerdings aus.

Die Behandlung ist abzubrechen bei

unzureichender Wirksamkeit, falls es

nicht innerhalb von 12 Wochen zu einer

signifikanten dokumentierbaren Besse-

rung der klinischen und/oder labormedi-

zinischen Aktivität gekommen ist. Es wird

darauf hingewiesen, dass ein klinischer

Zugewinn noch über einen Zeitraum von

bis zu 12 Monaten nach Therapiebeginn

erwartet werden kann [7].

Empfehlungen zur Beendigung einer

effektiven Therapie bei langfristiger kli-

nischer und labormedizinischer Remis-

sion sind derzeit noch nicht möglich. Bei

langfristiger Symptomfreiheit ist ein Aus-

lassversuch gerechtfertigt.

Dokumentation (vor Ort und überregional)

Überwachung und Beurteilung der The-

rapieeffektivität sollten in Zusammen-

arbeit mit einem in der Kinder- und Ju-

gendrheumatologie und in der Anwen-

dung von Etanercept erfahrenen Arzt er-

folgen.

Die Arbeitsgemeinschaft Kinder- und

Jugendrheumatologie führt ein Etaner-

cept-Register und ermöglicht somit die

qualitätssichernde Dokumentation, über-

regional und vor Ort, der Anwendung von

Etanercept im Kindesalter.

Infliximab


Mit Infliximab (Remicade®) steht ein chi-

märer Maus-Mensch-monoklonaler An-

tikörper gegen TNF zur Verfügung, für

den eine Zulassung zur Behandlung von

Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis,

Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondy-

litis und besonderer Verläufe bei M. Crohn,

nicht aber zur Behandlung der JIA besteht.

Hier stehen nur limitierte Erfahrungen, i. d.

R. aus retrospektiven Fallsammlungen und

offenen Fallserien zur Verfügung, die auf

eine der Behandlung mit Etanercept ver-


Qualitätssicherung

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2006 · 65:152–158 DOI 10.1007/s00393-005-0002-7

© Springer Medizin Verlag 2005

G. Horneff

Einsatz von Biologika bei der juvenilen idiopathischen Arthritis. Konsensus-Statement des 7. Wörlitzer Expertengespräches 2004 für die Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendrheumatologie

Zusammenfassung

Die rasch wachsende Gruppe der Biologi-

ka stellt heute bereits einen unverzichtbaren

Bestandteil bei der Behandlung von chro-

nisch entzündlichen oder Autoimmunerkran-

kungen dar, nicht nur für bislang therapiere-

fraktäre Krankheitsverläufe sondern auch,

weil die Effektivität einer Therapie mit Biolo-

gika oftmals dem Ausmaß des konventionell

erreichbaren Therapieerfolges überlegen ist,

der Wirkungseintritt rascher erfolgt und das

Therapierisiko geringer erscheint. Aus diesem

Grunde soll mit der vorliegenden Stellung-

nahme eine aktualisierte Empfehlung zur Be-

handlung von Kindern und Jugendlichen er-

folgen [6].

Schlüsselwörter

Juvenile Arthritis · Etanercept · Infliximab ·

Adalimumab · Anakinra

Biologics for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Consensus statement of the 7th Wörlitzer Expertengespräche 2004 for the German Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendrheumatologie

Summary

The group of biologics for the treatment of

rheumatic diseases is continuously grow-

ing. They have become an important op-

tion not only for treatment of so far untreat-

able chronic inflammatory or rheumatic dis-

ease, but also for juvenile idiopathic arthri-

tis. In addition, the velocity and the degree of

improvement is better than with to conven-

tional therapies. Furthermore, toxicity and

risks seem to be lower with higher safety and

compatibility. Although the data are scarce,

they are widely used. Therefore, the German

Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugen-

drheumatologie is updating the current rec-

ommendation for the treatment of juvenile

idiopathic arthritis using biologics [6].

Keywords

Juvenile arthritis · Etanercept · Infliximab ·

Adalimumab · Anakinra

gleichbare Wirksamkeit hinweisen [IIA]

[3, 11, 12]. Die Verträglichkeit ist offenbar

durch Infusionsreaktionen und eine hö-

here Gefährdung durch Infektionen einge-

schränkt [1, 21]. Bis zur Zulassung kann der

Einsatz von Infliximab bei Kindern und Ju-

gendlichen deshalb nicht generell empfoh-

len werden.

Indikation

Aufgrund der fehlenden Zulassung, der

limitierten Erfahrung und des Risikopo-

tentials ist die Indikation zur Therapie mit

Infliximab im Kindes- und Jugendalter

ausschließlich bei aktiven und gegenüber

konventionellen Therapeutika und Eta-

nercept refraktären Fällen zu stellen. Die

„off label“ Anwendung ist zu vertreten,

wenn ein schweres Krankheitsbild nicht

mit bereits zugelassenen Therapiemög-

lichkeiten behandelt werden kann und

ein wissenschaftlich erwiesener Wirksam-

keitsnachweis besteht. Zur Krankheitsak-

tivität gelten bei Etanercept genannten

Ausführungen.

Bei aktiver oder häufig rezidivierender

chronischer Uveitis kann aufgrund der

überwiegend ermutigenden Erfahrung

eine Indikation zur Therapie mit Inflixi-

mab vertreten werden [IIIB] [2].


Auf Grund der vorliegenden Daten der

Zulassungsstudie ist eine Dosis von 3 mg/

kg zu empfehlen. Bei mangelnder Wirk-

samkeit kann eine probatorische Dosiser-

höhung auf bis zu 6 mg/kg pro Einzeldo-

sis erwogen werden. In besonderen Fäl-

len ist eine Dosis von bis zu 10 mg/kg ver-

tretbar. Das initiale Applikationsintervall

von 4 Wochen sollte nach Wirkungsein-

tritt schrittweise auf 8 Wochen verlängert

werden.

Voruntersuchungen und Verlaufskontrollen, Kontrollintervalle

Diesbezüglich wird auf die bei Etanercept

genannten Ausführungen verwiesen. Be-

züglich der Gefahr der Reaktivierung ei-

ner latenten Tuberkulose sind die Emp-

fehlungen der DGRh zu beachten [15].

155Zeitschrift für Rheumatologie 2 · 2006 |

Unerwünschte Wirkungen und Unverträglichkeiten

Neben den unter bei Etanercept genann-

ten Risiken sind Infusionsreaktionen auch

bei Prämedikation zu beachten. Aufgrund

einer im Vergleich zu Etanercept längeren

Plasmahalbwertzeit sind deutlich längere

Sicherheitsabstände von zumindest 4 Wo-

chen zu beachten.

Kontraindikationen

Neben den bei Etanercept genannten Kon-

traindikationen sind schwere vorausge-

gangene Infusionsreaktionen und eine be-

kannte Überempfindlichkeit zu nennen.


Untersuchungen zur Komedikation, au-

ßer mit Methotrexat, stehen im Kinderal-

ter nicht zur Verfügung. Um ein sekun-

däres Therapieversagen durch neutralisie-

rende Antikörper zu limitieren, ist die Ko-

medikation mit Methotrexat in Analogie

zum Erwachsenenalter jedoch ausdrück-

lich zu empfehlen. Zur Komedikation mit

anderen Basistherapeutika, Immunsup-

pressiva und Biologika gelten die bei Eta-

nercept genannten Hinweise.

Therapiedauer, Beendigung der Therapie und Dokumentation

Diesbezüglich wird auf die Empfehlungen

in Etanercept verwiesen.

Adalimumab

Untersuchungen zur Anwendung von

Adalimumab zur Behandlung der JIA

wurden bislang nicht publiziert. Eine

kontrollierte Studie zur Behandlung der

therapierefraktären polyartikulären JIA

wurde begonnen und ist noch nicht ab-

geschlossen. Aus diesem Grund ist der-

zeit keine Indikation zur Behandlung von

Kindern und Jugendlichen gegeben. Für

einen „off label use“ gelten die bei Inflixi-

mab genannten Anmerkungen.

Zur Behandlung von Erwachsenen wird

Adalimumab in einer Dosis von 40 mg al-

le 14 Tage subcutan appliziert. Eine Dosis-

empfehlung steht für Kinder- und Jugend-

liche nicht zur Verfügung. In der noch lau-

fenden Phase II Studie wurde eine Dosie-

rung von 24 mg/qm Körperoberfläche pro

Einzelldosis verwendet [14]. Bei mangeln-

der Effektivität kann das Applikationsin-

tervall auf 1×/Wo. reduziert werden.

Eine Kombination mit Methotrexat in

Analogie zur Phase-II-Studie erscheint

möglich und sinnvoll.

Anakinra (Kineret®)


Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-

1RA) Anakinra ist mit Ausnahme der feh-

lenden Glykosylierung und eines zusätz-

lichen Methioninrestes mit dem physiolo-

gischen IL1RA identisch. Er bindet kom-

petitiv an den Interleukin-1-Rezeptor ohne

ein stimulierendes Signal zu induzieren. Auf

diesem Wege behindert er die Wirkung von

Interleukin-1. In mehreren randomisierten

klinischen Studien (RCT) wurde die Wirk-

samkeit von Anakinra zur Behandlung der

rheumatoiden Arthritis belegt. Zur Behand-

lung der polyartikulären juvenilen Arthritis

oder der systemischen Arthritis stehen kei-

ne RCT zur Verfügung [8, 17].

Indikation

Es handelt sich stets um einen „off la-

bel use“. Die entsprechenden Einschrän-

kungen sind zu beachten. Aufgrund des

Fehlens der Zulassung müssen erfüllt

sein:

1. Therapierefraktäre Erkrankung (The-

rapieversager trotz Anwendung der

zugelassenen Medikamente Me-

thotrexat und Etanercept)

2. Aktive Erkrankung: Die Erkrankung

ist als aktiv zu bezeichnen, wenn ne-

ben Morgensteifigkeit aktiv entzünd-

liche Gelenke mit Schwellungen und/

oder Gelenkschmerzen und Bewe-

gungseinschränkungen vorliegen, die

nicht auf mechanische oder nicht-

entzündliche Ursachen zurückgeführt

werden können.

Die systemische Arthritis wird auch

als aktiv bezeichnet, wenn syste-

mische Manifestationen fortbestehen,

zu denen Fieber, Hauterscheinungen

oder Serositiden zu zählen sind und/

oder aktive Arthritiden bestehen. Zu-

gleich soll labormedizinisch eine er-

höhte Entzündungsaktivität vorliegen

(BSG>30 mm/h, CRP>30 mg/l).

3. Der wissenschaftliche Nachweis der

Effektivität.

Unter Einhaltung der o.g. Punkte

kann der Einsatz von Anakinra ver-

treten werden bei

A) gesicherter Diagnose einer polyarti-

kulären Form einer juvenilen idiopa-

thischen Arthritis

B) gesicherte Diagnose einer syste-

mischen Arthritis

C) periodischen Fiebersyndromen (NO-

MID; Muckle-Wells-Syndrom, fami-

liäre Kälteurtikaria, nachgewiesen be-

deutsame CIAS-1 Genmutationen)

Der wissenschaftlicher Nachweis der Ef-

fektivität in RCT steht bislang sowohl für

die Indikation A als für die auch Indika-

tionen B und C aus. Lediglich Falldarstel-

lungen und offene Fallserien weisen auf

eine therapeutische Effektivität hin. Im

Falle der aktiven systemischen Arthritis

kann aufgrund der überzeugenden viel-

fachen Beobachtungen die Indikation zur

Anwendung von Anakinra empfohlen

werden [IIIB] [4, 9, 19].


Die Dosierung erfolgt nach den Richtli-

nien der Fachinformation. Für Kinder

und Jugendliche sind 1–2 mg/kg, maximal

100 mg täglich subkutan anzuwenden.

Zu Effektivität einer Erhöhung der Do-

sis stehen keine Daten zur Verfügung, die

Verträglichkeit nahm in Erwachsenstudi-

en bei höherer Dosis ab.

Zur Verlängerung des Applikations-

intervalls stehen keine Daten zur Verfü-

gung.

Voruntersuchungen undVerlaufskontrollen, Kontrollintervalle, unerwünschte Wirkungen und Unverträglichkeiten

Die Indikationsstellung und die Thera-

piekontrollen sollen durch Ärzte gestellt

werden, die über Erfahrungen in der Kin-

der- und Jugendrheumatologie und der


Qualitätssicherung

Anwendung von Biologika verfügen. Die

Überwachung und Therapiekontrolle soll

in 3-monatigen Abständen erfolgen.

Anamnestisch erhoben werden sollten

Lokalreaktionen, Kopfschmerzen, Fieber

und andere Infektionszeichen. Lokalreak-

tionen sind die häufigsten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen. Regelmäßige

Kontrollen des Blutbildes sind erforder-

lich insbesondere bzgl. Neutropenien.

Kontraindikationen

Aktive akute oder chronische Infektionen,

bekannte Unverträglichkeiten gegenüber

Anakinra oder anderen aus E. coli gewon-

nenen Arzneimitteln und schwere Nieren-

funktionsstörung.

Da ein fetales Risiko nicht ausgeschlos-

sen werden kann, ist eine bestehende oder

geplante Schwangerschaft eine Kontrain-

dikation.


Bei einer Kombination mit Etanercept

sind gehäuft Infektionen aufgetreten. Die

Kombination mit TNF-Inhibitoren ist

deshalb nicht zu empfehlen. Anakinra ist

zur Behandlung der RA nur in Kombina-

tion mit Methotrexat zugelassen. Diese

Kombination ist wahrscheinlich auch zur

Behandlung der JIA sinnvoll, sofern keine

Kontraindikationen oder Unverträglich-

keiten bestehen. Zur Kombination mit Le-

flunomid, Azathioprin und anderen Bio-

logika stehen keine Daten zur Verfügung.

Eine Kombination mit NSAR oder Stero-

iden ist sinnvoll.

Therapiedauer und Beendigung der Therapie

Die Therapie soll beendet werden, wenn

innerhalb von 8–12 Wochen kein Ef-

fekt erreicht werden kann, bei Vorlie-

gen oder Auftreten von bedeutsamen un-

erwünschten Arzneimittelwirkungen,

schweren Infektionen oder einer schweren

Niereninsuffizienz. Eine Vakzinierung

mit Lebendimpfstoffen soll während der

Therapie nicht erfolgen. Eine unter The-

rapie eingetretene Schwangerschaft ist ein

Grund für eine Therapiebeendigung. Die

Therapie mit Anakinra ist dagegen keine

Indikation für einen Schwangerschafts-

abbruch.

Zum Einsatz von Anakinra bei ge-

planten oder Notfalloperationen beste-

hen keine Erfahrungen.

Teilnehmerliste Borte G, Leipzig, Bor-

te, M, Leipzig, Dressler F, Hannover, Fass-

hauer M, Leipzig, Földvari I, Hamburg,

Grübner I, Jena, Günther A, Potsdam,

Horneff G, Halle, Kallinich T, Berlin, Ke-

kow M, Vogelsang, Kekow, J, Vogelsang,

Küster R-M, Bad Bramstedt, Michels H,

Garmisch-Partenkirchen, Minden K, Ber-

lin, Möbius D, Cottbus, Niehues T, Düs-

seldorf, Oppermann J, Halle, Palm-Beden

K, Sendenhorst, Roth J, Berlin, Sauerbrey

A, Erfurt, Schmeling H, Halle, Schöntu-

be M, Berlin, Stäbler M, Halle, Trauzed-

del R, Berlin

Korrespondierender AutorProf. Dr. G. Horneff

Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Martin-Luther-UniversitätErnst-Grube-Strasse 40, 06120 [email protected]

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Qualitätssicherung

Documents

Einsatz von Biologika bei der juvenilen idiopathischen Arthritis