Einsatzmöglichkeiten von Infliximab in der Dermatologie

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    21-Jul-2016

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<ul><li><p>DOI: 10.1111/j.1610-0387.2007.06319.x bersichtsarbeit 655</p><p> The Authors Journal compilation Blackwell Verlag, Berlin JDDG 1610-0379/2007/0508-0655 JDDG | 82007 (Band 5)</p><p>English online version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg </p><p>Schlsselwrter Infliximab Indikationen Off-label-Anwendung</p><p>Keywords Infliximab indications off-label use</p><p>ZusammenfassungDie Therapie schwerer Formen verschiedener Autoimmunerkrankungen wieMorbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis vulgaris ist aufgrund derkomplexen immunologischen Vorgnge, die diesen Erkrankungen zugrundeliegen, hufig schwierig. Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), als wichtiges proin-flammatorisches Zytokin, scheint in der Pathogenese dieser Erkrankungen eineentscheidende Rolle zu spielen. Durch die Zulassung von Medikamenten, diedie biologische Aktivitt von TNF blockieren knnen, ergaben sich fr dieseErkrankungen neue Behandlungsmglichkeiten, wobei sich insbesondere Infliximab (Remicade) durch groe Effektivitt auszeichnet und derzeit dasbreiteste Indikationsspektrum aufweist.Neben der Psoriasis konnte TNF auch bei einer Reihe von anderen entzndli-chen Dermatosen wie kutanen Vaskulitiden, Lupus erythematodes, atopischemEkzem oder Psoriasis als entscheidender Entzndungsmediator identifiziertwerden. Aus diesem Grund wird Infliximab zunehmend auch bei diesen Erkran-kungen der Haut mit zum Teil sehr gutem Erfolg angewendet. Zahlreiche Fall-berichte zeigen neue Einsatzmglichkeiten von TNF-Blockern in der Dermato-logie auf, die in dem folgenden Artikel zusammengefasst dargestellt werdensollen.Zum jetzigen Zeitpunkt stellen diese Indikationen jedoch noch Off-label-Anwendungen dar.</p><p>SummaryAutoimmune diseases like Crohns disease, rheumatoid arthritis (RA) and pso-riasis, are often difficult to treat due to complex immunologic pathways under-lying these diseases.Tumor necrosis factor-alpha (TNF) is an important proinflammatory cytokine,that seems to play an important role in the pathogenesis of these diseases.After the approval of different drugs, that block the biological activity of TNF,new therapeutic options were available and especially infliximab became wi-dely used.TNF, as a member of the proinflammatory cytokine family, is a major cytokine indifferent inflammatory dermatological diseases like cutaneous vasculitis, lupuserythematodes,atopic eczema or psoriasis.Therefore, it has been used in a varietyof inflammatory dermatoses lately, sometimes with great success. Several casereports showing new indications for a successful use of TNF-inhibitors in der-matology were published and will be reviewed in the following article. Nevert-heless, infliximab is not approved for these indications at the moment and hasto be considered as off-label use.</p><p>Einsatzmglichkeiten von Infliximab in derDermatologie </p><p>The use of infliximab in dermatology</p><p>Silja Rott, Ulrich MrowietzKlinik fr Dermatologie, Venerologie und Allergologie,Universittsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel</p><p>JDDG; 2007 5:655661 Eingereicht: 29.9.2006 | Angenommen: 16.1.2007</p></li><li><p>EinleitungDer Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)ist ein proinflammatorisches Zytokin,das viele Zellen zu aktivieren vermag. Inden letzten Jahren wurde die Bedeutungvon TNF bei vielen Erkrankungen be-kannt, die heute der Gruppe der im-mune-mediated inflammatory diseases,IMID zugeordnet werden. Durch dieZulassung von Medikamenten, die diebiologische Aktivitt von TNF blockie-ren knnen, wurden neue Behandlungs-mglichkeiten fr diese Erkrankungenermglicht. Hierbei spielen neben denzugelassenen Indikationen (Tabelle 1)nun auch andere Erkrankungen eine zu-nehmende Rolle, fr die es bisher kaumeffektive Therapiemanahmen mit ei-nem gnstigen Nutzen-Risiko-Profilgab. Besonders Infliximab (Remicade)wurde bereits bei einer Vielzahl von Dermatosen eingesetzt, fr die anderenTNF-Antagonisten Etanercept (Enbrel)und Adalimumab (Humira) gibt es nursehr wenige kasuistische Erfahrungen inanderen als den zugelassenen Indikationen.Daher konzentriert sich diese bersichtnur auf die Anwendung von Infliximab.Infliximab, ein chimrer, monoklonalerAntikrper, der spezifisch an humanen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF) bin-det, gewinnt in der Therapie von Autoim-munerkrankungen wie Morbus Crohn,rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasisvulgaris zunehmend an Bedeutung.Nachdem Infliximab bereits 1999 fr dieBehandlung des Morbus Crohn und seit2000 fr die Behandlung der RA zuge-lassen wurde, steht dieser Antikrper seit2004 in Kombination mit MTX fr die</p><p>Behandlung der aktiven und fortschrei-tenden Psoriasisarthritis und seit 2005auch fr die Behandlung der Psoriasisvulgaris in Deutschland zur Verfgung.Zahlreiche Studien haben die herausra-gende Wirksamkeit dieses neuen Medi-kamentes in der Behandlung der Psoria-sis unter Beweis gestellt, wobei dieInzidenz schwerwiegender Nebenwir-kungen in einem guten Nutzen-Risiko-Profil gegenber der Wirksamkeit insbe-sondere schwerer, therapierefraktrerFormen dieser Krankheiten steht.Aufgrund der guten Wirksamkeit derTNF-Blocker in der Behandlung derPsoriasis lag es nahe, Infliximab auch beianderen entzndlichen Dermatosen an-zuwenden, die nur unzureichend aufgngige Immunsuppressiva ansprechen. TNF gehrt zur Familie der proinflamma-torischen Zytokine und konnte bei einerReihe von entzndlichen Dermatosen wiekutanen Vaskulitiden, Lupus erythematodes,atopischem Ekzem oder Psoriasis als ent-scheidender Entzndungsmediator identifi-ziert werden. Zahlreiche Fallberichte der letz-ten Zeit haben in zunehmendem Mae neueEinsatzmglichkeiten von TNF-Blockernin der Dermatologie aufgezeigt (Tabelle 2),die in dem folgenden Artikel zusammenge-fasst dargestellt werden sollen.Es muss jedoch betont werden, dass essich bei den im Folgenden beschriebenenIndikationen noch um Off-label-Anwen-dungen handelt, fr die die einschlgigenBestimmungen des 5 SGB gelten.</p><p>Pyoderma gangraenosumDas Pyoderma gangraenosum zhlt zuden entzndlichen Dermatosen unklarer</p><p>tiologie, welches durch eine unkontrol-lierte Leukozytenaktivierung in der Hautzu Abszedierung und Nekrosebildungfhrt und hnlichkeiten zur leukozyto-klastischen Hautvaskulitis aufweist. Inbis zu 5070 % der Flle findet sich ein Pyoderma gangraenosum mit Er-krankungen wie chronisch-entzndlichenDarmerkrankungen, RA, Sarkoidose, my-eloproliferativen Erkrankungen, Lym-phomen, soliden Tumoren, Hepatitisund Kollagenosen assoziiert [1]. AlsPrimrlsion entstehen in der Regelzunchst hmorrhagische Pusteln, diehufig nach Bagatellverletzungen auftre-ten. Je nach Krankheitsaktivitt knnendiese rasch nekrotisieren und sich zentri-fugal ausbreitende Ulzera bilden, diesehr schmerzhaft sind. Therapie der ersten Wahl stellen nachwie vor systemische Kortikoide undCiclosporin dar. Die hufige Assoziationmit chronisch-entzndlichen Darmer-krankungen (in ca. 30 % Koinzidenz!)und auch der RA knnte auf eine ge-meinsame Bedeutung des proinflamma-torischen Zytokins TNF in der Patho-genese dieser Erkrankungen hindeuten.Zahlreiche kasuistische Berichte bereine erfolgreiche Behandlung eines aufdie gngigen Immunsuppressiva nur un-zureichend ansprechenden Pyodermagangraenosum bei Patienten mit chro-nisch-entzndlichen Darmerkrankungendurch Infliximab scheinen die Hypo-these einer TNF-vermittelten Immun-reaktion in der Pathogenese des Pyo-derma gangraenosum zu besttigen [2]. In der Therapie des Morbus Crohn hatsich Infliximab mittlerweile insbeson-</p><p>656 bersichtsarbeit Infliximab in der Dermatologie</p><p>JDDG | 82007 (Band 5)</p><p>Tabelle 1: Zugelassene Indikationen fr TNF-Antagonisten.</p><p>Infliximab (Remicade) Etanercept (Enbrel) Adalimumab (Humira)</p><p>rheumatoide Arthritis rheumatoide Arthritis rheumatoide Arthritis</p><p>Morbus Crohnpoliartikulre juvenile idiopathischeArthritis</p><p>Psoriasisarthritis</p><p>Colitis ulcerosa PsoriasisarthritisSpondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)</p><p>Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)</p><p>Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)</p><p>Psoriasisarthritis Psoriasis vulgaris</p><p>Psoriasis vulgaris</p></li><li><p>dere in schweren, therapierefraktrenFllen als sehr gut und schnell wirksamesMedikament etabliert. Da bei den meis-ten Patienten mit Pyoderma gangraeno-sum, die erfolgreich mit Infliximab the-rapiert wurden, eine Koinzidenz zuchronisch-entzndlichen Darmerkran-kungen vorlag, ist zum jetzigen Zeit-punkt nicht sicher geklrt, ob die positi-ven Effekte der Therapie auf einerdirekten Wirkung auf die Hauterkran-kung beruhen oder als Begleiteffekt einererfolgreichen Therapie der Grunder-krankung zu werten sind. Andererseitserschienen 2005 zum ersten Mal auchFallberichte ber eine erfolgreiche Be-handlung eines Pyoderma gangraeno-sum ohne begleitende Darmerkrankungoder andere immunologisch bedingteErkrankungen mit Infliximab [3, 4], sodass auch eine direkte positive Wirkungder TNF-Blockade auf die Hautvern-derungen angenommen werden kann. Randomisierte, plazebokontrollierte kli-nische Studien liegen aufgrund der nied-</p><p>rigen Inzidenz dieser Erkrankung zumjetzigen Zeitpunkt nur vereinzelt vor. Brooklyn et al. konnten in ihrer Studiean 30 Patienten mit Pyoderma gangrae-nosum ein deutliches Ansprechen derHautvernderungen auf die Therapiemit Infliximab nachweisen. Von den 30eingeschlossenen Patienten erhieltenzunchst 17 Patienten Plazebo, 13 Pati-enten einmalig 5 mg/kg Infliximab. Eineerste Evaluierung erfolgte nach zwei Wo-chen, danach folgte eine offene Behand-lungsphase, in der alle Patienten Inflixi-mab erhielten. Nach zwei Wochen tratbei 46 % der mit Infliximab behandeltenPatienten eine klinische Besserung ein,in der Plazebogruppe war dies nur bei6 % der Patienten der Fall. Von den 29in der offenen Phase mit Infliximab be-handelten Patienten konnte bei 69 % eindeutliches Ansprechen auf die Therapiefestgestellt werden, wobei bei 21 % derPatienten nach sechs Wochen Therapieeine komplette Remission vorlag. DerTherapieerfolg war unabhngig von ei-</p><p>ner begleitenden chronisch-entzndli-chen Darmerkrankung.Aufgrund des derzeitigen Wissensstan-des sollte eine Aufnahme von Infliximabin die Empfehlungen zur Therapie desPyoderma gangraenosum vor allem beiAssoziation zu M. Crohn oder rheuma-toider Arthritis erfolgen. Weitere kontrollierte, klinische Studien,die vor allem auch die Wirksamkeit vonInfliximab im direkten Vergleich zu dengngigen Immunsuppressiva untersu-chen, sind jedoch ntig, um grundle-gende Therapieempfehlungen bezglichder Dauer und Dosierung dieser Thera-pie festzulegen und die zuknftige Rolleder TNF-Inhibitoren in der Behand-lung des Pyoderma gangraenosum klarerzu definieren. Eigene Erfahrungen besttigen die guteWirkung von Infliximab bei der Thera-pie des Pyoderma gangraenosum. In derAbbildung 1 ist die Wirkung einer zwei-maligen Gabe von 5 mg/kg Infliximabim Abstand von 2 Wochen bei einem Pa-tienten mit Pyoderma gangraenosum beigleichzeitig bestehender Colitis ulcerosadokumentiert. Bereits 24 Stunden nachder ersten Infusion kam es zu einer Re-duktion der Schmerzen, sechs Wochennach Behandlungsbeginn war die Lsionvollstndig epithelialisiert. Kombinationstherapien von Infliximabbeispielsweise mit niedrig dosiertem Me-thotrexat knnten hierbei den Therapie-erfolg verlngern, da gezeigt werdenkonnte, dass durch eine immunsuppres-sive Begleitmedikation die Bildung vonAntikrpern gegen Infliximab und damiteine mgliche Wirkabschwchung oderdas Auftreten von Infusionsreaktionenverringert werden kann [5, 6]. </p><p>Sweet-Syndrom (Akute febrileneutrophile Dermatose)Das Sweet-Syndrom ist durch das pltz-liche Auftreten von Fieber, periphererLeukozytose und schmerzhaften, erythe-matsen Plaques charakterisiert, die histologisch durch Infiltrate neutrophilerGranulozyten gekennzeichnet sind. Estritt meist postinfektis, in ca. 20 % aberauch paraneoplastisch oder medikamen-teninduziert auf. Das Vollbild der Er-krankung stellt sich mit pltzlich auftre-tendem Fieber (&gt; 38C), Myalgien undArthralgien, Kopfschmerzen, Krank-heitsgefhl und charakteristischen Haut-lsionen dar. Diese sind typischerweisehell- bis lividrote, schmerzhafte, bis ber</p><p>Infliximab in der Dermatologie bersichtsarbeit 657</p><p>JDDG | 82007 (Band 5)</p><p>Tabelle 2: Off-label-Anwendungen von Infliximab.</p><p>Erkrankung Publikation Patientenanzahl</p><p>Pyoderma gangraenosumKouklakis et al. (CR)</p><p>Kaur et al. (CR)Brooklyn et al. (RCT)</p><p>15</p><p>subkorneale PustuloseVoigtlnder et al. (CR)</p><p>Bonifati et al. (CR)2</p><p>Morbus BehetHaugeberg et al. (CR)Goossens et al. (CR)</p><p>2</p><p>VaskulitidenUthman et al. (CR)</p><p>Bartolucci et al. (OS)11</p><p>atopische DermatitisJacobi et al. (OS)</p><p>Cassano et al. (CR)10</p><p>Hidradenitis suppurativaLebwohl et al. (CR)Adams et al. (CR)Sullivan et al. (CR)</p><p>7</p><p>Pemphigus vulgarisJacobi et al. (CR)Pardo et al. (CR)</p><p>2</p><p>kutane Sarkoidose Heffernan et al. (CR) 1</p><p>Cheilitis granulomatosa Barry et al. (CR) 1</p><p>TENHunger et al. (CR)</p><p>Al-Shouli et al. (CR)2</p><p>SklerodermieFitzcharles et al. (CR)Bargagli et al. (CR)</p><p>2</p><p>CR: Case Report, RCT: Randomized controlled trial, OS: Open study</p></li><li><p>mnzgroe, aus einzelnen konfluieren-den Papeln aufgebaute plattenfrmigeInfiltrate, in deren Zentren sich kleineherpetiform gruppierte Blschen undPusteln ausbilden knnen. Therapie derWahl stellen systemische Kortikoide dar,alternativ knnen Ciclosporin oder Dap-son eingesetzt werden. Eine Assoziation des Sweet-Syndroms u. a.mit chronisch-entzndlichen Darmer-krankungen ist bekannt. KasuistischeBerichte bei Patienten mit M. Crohnund assoziiertem Sweet-Syndrom konn-ten eine sehr gute Wirksamkeit von Infliximab auf die Symptome des Sweet-Syndroms zeigen [79]. berTherapieversuche eines nicht mit M.Crohn assoziierten Sweet-Syndroms lie-gen zum jetzigen Zeitpunkt keine publi-zierten Fallberichte vor. ber einenmglichen Einsatz der TNF-Inhibito-ren in der Therapie des Sweet-Syndromslassen sich somit nur eingeschrnkt Aus-sagen treffen. Zu beachten ist ferner, dassdas Sweet-Syndrom hufig infektassozi-iert auftritt und durch die Therapie mitInfliximab unter Umstnden Infektio-nen aggraviert werden. Durch die einge-schrnkte Immunantwort unter der The-rapie knnen schwere Nebenwirkungeneinschlielich Sepsis verursacht werden,was auch bereits im Einzelfall beschrie-ben wurde [7]. Insbesondere bei Patienten, bei denenweitere Risikofaktoren fr die Entwick-lung von Infektionskrankheiten (Diabe-tes mellitus, Therapie mit Immunsup-</p><p>pressiva etc.) vorliegen, sollten TNF-Inhibitoren fr diese Indikation nurnach sorgfltigem Ausschluss einer in-fektisen Ursache des Sweet-Syndromsangewendet werden.</p><p>Subkorneale Pustulose (Sneddon-Wilkinson-Syndrom) Die subkorneale pustulse Dermatose isteine seltene, chronisch-rezidivierendeDermatose, bei der es vorwiegend amRumpf und an den proximalen Extre-mitten zur Ausbildung schlaffer, sterilerPusteln kommt. Histologisch zeigt sicheine subkorneale Spaltbildung, weswe-gen diese Erkrankung heute von einigenAutoren dem IgA-Pemphigus zugeord-net wird. Bei Assoziation mit IgA-Gam-mopathien zeigt sich klinisch hufig einbergang zu Sweet-Syndrom oder Pyo-derma gangraenosum. Therapie derWahl stellen zurzeit Kortikoide undDapson dar [10]. In Dapson-resistentenFllen kann eine Therapie mit Acitretinoder Isotretinoin erfolgreich sein. Es konnte gezeigt werden, dass die Pusteln beim Sneddon-Wilkinson-Syndrom erhhte Mengen an TNF enth...</p></li></ul>

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