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in denen auch bei Sinusrhythmus konstanter Frequenz plStz- liche, al]erdings auf wenige Herzzyklen beschr~nkte P Q-Zeit- Verl~ngerungen registriert wurden (Langendorf [11,12]; Rosen [13]). Langendoff erkl/irte dies mit einer verborgenen Leitung (concealed conduction), und zwar mit einer durch ektepische Reizbildung verm~achten, jedoch ante- u~d retro- grad bIockierten Erregung im av-Knoten, welche die ~bcrlei- tung der nachfolgenden Sinuserregung behindert.

Rosen etal. [13] konnten kSrzlich derartige isolierte Depo- larisationen im Hisschen Biindel mit naehfolgender PQ-Zeit- Verl~ngerung mittels His-Biindel-Ableitungen direkt nach- weisen. Es erseheint dcnkbar, dab es bei artefizieller Vorhof- stimulation bei einer bestimmten ~'requenz zu einer Interferenz kommen kann mit Erregungen, die veto Sinusknoten stammen kSnnten. A]]erdings waren die beobachteten Phasenl/ingen grSBer, als sich aus der jeweiligen Differenz zwischen Schritt- macher- und Sinusfrequenz ergeben wiirde. Daneben ist eine Reihe yon weiteren Faktoren zu diskutieren. Insbesondere bei gesch~digtem Hcrzen und erhShter Stimulationsfrequenz kSnnte eine wechselnde Sp-Q-Zeit dadurch entstehen, dal] sieh die elel@rischen Eigenschaften tier einzelnen Fasern des av-Knotens ungleiehmiigig verhalten und der Impuls in die fr/ihe oder sp/~te relative Refrakt~rzeit [6] odor auch die fibernormale Phase f~llt, so dab unterschiedliehe Lcitungsgesehwindigkeiten resultieren, Ehulich wie in den Beobachtungen yon Trautwein [16] an tier isolierten Purkinjefaser. Es ist darauf hinzuweisen, dab im av-Knoten eine L~ngsdissoziation des Erregungslei- tungssystems in verschieden schnell leitende Muskdfasern yon Watanabe [17] im Tierversuch nachgewiesen wllrde, und dab Janse [9] lediglich durch Erregung des av-Knotens aus unter- schiedlichen Richtungen verschiedengradige LeitungsverzS- gerungen und Blockierungen erzeugen konnte.

Ein spezielles Ph~nomen tier Vorhofstimulation, welches sich auch in nnseren F/filch bestEtigte, ist die mit steigender Frequenz auftretende Verl~ngerung der av-g~berleitungszeit [2, 5, 8, 10]. Diese LeitungsverzSgerung verh~lt sich ungefi~hr proportional zur Frequenzsteigerung. Gegeniiber dem Verbal- ten bei Arbeitstachykardie wurde hierfiir das Fehlen neurohu- moraler Stimuli verantwortlich gemacht [8, 14]. Die vorliegen- den Beobachtungen betreffen jedoch ein wechselndes Uber- leitungsverhalten bei gleichbleibender Stimutationsfrequenz. DaB dies dutch wechselnde Einflfisse des vegetativen l~erven- systems bedingt ist, erscheint wenig wahrscheinlich, well das Ph~nomen nur bei einer bestimmten Reizfrequenz auftrat und die im Intervall gemessene Sinnseigenfrequenz konstant b]ieb.

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Dr. H. W. Grohmann Dr. K. Theisen Prof. Dr. H. Jakrm~rker I. 1Vfedizinische Universit~tsklinik BRD-8000 Mfinchen 15 Ziemssens~r. la Deutschland

Einzeliaserpotentiale und eellul~ire Kationenkonzentrationen des Ventrikelmyokards bei ehronisehem KaHummangel* ** ***

B. Li)DEt~ITZ, H.-D. BOLT]~ und G. STEIIqBECK Kardiologische Abteilung der Medizinischen Universit~tsklinik

G6ttingen

Eingegangen am 4. Januar 1971

Membrane Potential and Cation Concentration o/Papillary Heart Muscle Cells in Chronic Potassium De]ieiency.

Summary. Cardiac arrhythmias frequently occur in hypo- kalemic states. Measurements of membrane potentials in papiUary heart muscle cells of potassium-depleted guinea pigs---incubated in a modified Krebs-solution (K: 4.7 royal/l)--- have shown an hyperpolarisation by 5.1 mV (p <0.001). After potassium deploY'on an increase of the rate of rise of the action potential by 31.7 V/see (p <0.001) and a prolongation of the action potential by 32.5 msec at 90% repolarisation (p < 0.0Ol) were also found. The hyperpolarisation (and accord- ingly the increased rate of rise of the action potential) cannot be explained by the intra-/extracetlular electrolyte gradients--as is the ease in normal animals. Hyperpolarisa- tion and increased rate of rise of the action potential may be regarded as a consequence of stLmulated sodium transport or altered cation permeability. The increased rate of rise suggest an increased conduction velocity of the ventricular myo- cardium. We assume~this finding may further explain the persist- once of cardiac arrhythmias due to potassium deficiency even after restoring normal extracellular potassium concentrations.

Zusammen/assung. Ein al]gemeiner Kalinmmangel begiin- stigt die Entstehung yon Herzrhythmusst6rungen. An Papillar- mnsketn chronisch kaliumverarmter I~[eersehweinchen wurde bei einer extraccllul~ren Kaliumkonzentration yon 4.7 mval/1 eine ErhShung des Rahepotentials (Hyperpolarisation) um 5.1 mV (p< 0.001) gemessen (von --78.8 auf --83.9 mV). Die maxima]e Anstiegsgesehwindigkeit des Aktionspotentials war um 31.7V/see yon 179.9 auf 211.6 erhSht (p<0.001). Die Aktionspotentialdauer (gemessen bei 90 % der Ropotaxisa,tion) war yon 128.5 auf 161.0 msec um 32.5 msec verl~ngert (p< 0.001). Diese Befunde sind nicht zu deuten als Folge yon Anderungen der intra-/extracellul~ren Ionengradienten yon Iqatrium and Kalinm, wenn man unter Verwendung der Glei- chung yon Hodgkin and ttorowiez errechnete Potentialwerf~ mit den gemessenen verg]eicht. Vielmehr sind _~mderungen der

* Iterrn Prof. Dr. H. Schwiegk zum 65. Geburtstag ge- widmet.

** Mit Unterstfitzung der Deutschen Forschungsgemein- schaft.

*** Technisehe Assistenz U. Spaar und B. Wenzel.

370 Kurze wissenschaftliche Mitteilungen Klin. Wschr.

Permeabilit~tsfaktoren sowie fimderungen des aktiven Trans- ports zur Deutung in Betracht zu ziehen. Unsere Messungen kSnnen eine Erkl~rung sein fiir die klinischen Erfahrungen, dal~ bei Patienten mit allgemeinem Kalinmmangel Herz- rhythmusstSrungen aueh naeh NormMisierung tier extracelln- l~,ren K~Iinmkonzen~ration foi~,bestehen.

Erregungsbfldung und Erregungsausbreitung vollziehen sich im Myokard nach einem bestimmten zeitlichen und 6rt- lichen ~uster. Der in den einzelnen Herzabschnitten unter~ schiedliche Zusammenhang zwischen Erregungsleitungsge- schwindigkeit und Refrakt:~trzeit verhindert, dab dieselbe )~aser durch denselben Reiz mehffach erregt wird und erm6g- licht so geordnete elektrische wie meehanisehe Herzaktionen. - - Ffir die Genese ventrieul~rer Extrasystolen, wie sie beim Kalinmmangel beobaehtet werden [7, 13, 19] sind vor ~llem die fokale Impulsen~stehnng, die Verkiirzung der Refrakt~r- zeit sowie Anderungen der Erregungs~ortleitung yon Bedeu- tung. Die maximMe Ans~iegsgeschwindigkeit des eellnlEren Aktionspotentials (dV/dt) gilt als Hinweis auf die Erregungs- leittmgsgeschwindigkeit; die Aktionspotentialdauer 1EBt auf die L~nge der Re~raktErzeit schlieBen [21]. Eine aknte Er- niedrigung der extracellul~ren K~liumkonzentration bevdrkt am tterzmuskel in vitro ein erh6htes ~embranpotential, eine Zunahme der Anstiegsteflheit (dV/dt) sowie eine VerlEngerung der Aktionspotentialdauer []0, 17, 20, 22]. - - Es entsprieht der klinisehen Effahrung, dab Herzrhythmusst6rungen, die im Gefolge eines allgemeinen Kaliummangels aufgetreten sind, aueh dann noch fortbestehen kSnnen, wenn die extraeellutEre Kalinmkonzentra~ion bereits normalisiert ist. Wir haben uns daher gefragt: Ffihrt ein ehronischer KMiummangel anch un- abh'~agig yon der extxaeellut~en Katiumkonzentration zu v~er- ~nderten elektrophysiologischen MeSgrS~en, die eine Ektopie- neignng begiinstigen ?

Methodik Die Messungen effolgten an isolierten Papillarmuskeln aus

dem rechten Ventrike] yon ~eerschweinchenherzen (Durckmes- ser< 1 ram). Es wurden m~innliche Tiere zwischen 200 and 250 g Gewicht vom Stamm l?irbright-White verwendet. In flaeher _Athernarkose warde dutch Herzpunktion zun~ehst Blur zur Bestimmung der Plasma-Elektrolyte entnommen. AnschlieBend effolgte die Entnahme des Iterzens und die Pr~- parution eines Papillarmuskels. Dieser wurde mit StaMstilten auf einer PVC-P]a%e festgesteckt, die sieh in einem mit physio- ]ogischer LSsung gefiillten Inkubationsbad befindet: (LSsung naeh Krebs und ttenseleit [12]; Natrinm 139 retool/l; Ke3ium 4,7 mmol/1, Calcium 2,5 retool/l; Magnesium 1,6 retool/l; Bicarbonat 20 mmolfl; Phosphat 1,2 retool/l; Glucose 0,8 g/l). Bei der ~ixierung mit Prgpariersti~ten werden die Muskeln, maximal auf 130% ihrer mit einem Oeularmikrometer gemes- senen Ruhe]~nge gedehnt. Die Inkubationsl6sung (Thermo- konstanz 36 ° C) wurde ~quilibriert mit Carbogen (95 % 0~, 5 % COz) (pH Konstanz 7,35). Der Papillarmuskel liegt einer ])la- tim'eizelektrode anf (Durehmesser 0,5 ram) und wird mit Reehteekreizen yon 2 msee Dauer in einer Frequenz yon 60/ rain eben fibersehwellig gereizt. Ruhe- und Aktionspotential werden dureh Einzelfaserpunktion mi~ Mil~0elektroden (Ling- Gerard) [14] (elektriseher Widerstand 10--15 MOhm) gemes- sen (vgl. [2]). Die Registxie~amg effolgt photographisch unter Benutzung eines Zweistrahloscillographen (Tektronix 565),

wobei dutch den 2. Strahl die maximale Anstiegsgeschwhldig- keit (1. Differentialquotient) des jeweils registrierten Aktions- poSentials dargestellt wird [16]. An Papillarmuskeln norma]er wie kalinmverarmter Tiere wurden 1 5 ~ 5 mill naeh Inkuba- tionsbeginn Aktionspotentiale registriert. Der chronische Kalinmma.nget des untersuchten Kollektivs wurde aliment:&- erzeugt dttrch 10 Tage w~hrende Verffitterung einer kalium- armen Di~t (Pot~ssinm deficient test diet harteroft pelleted, General Biochemicals, Cleveland, Ohio, USA). - - Das Plasma- KMinm der kalinmverarmten Tiere tug bei 2,6 ( s : :% 0,6) royal/l, das der Normaltiere bei 4,3 (8 = ± 0,8) royal/1 (p~ 0,001). Bei einem weiteren Kollektiv warden eellul~re Na- trinm- und KMiumkonzentrationen yon Papillarmuskeln, die nnter gleichen Bedingungen inkubiert und gereizt worden waren, bestimmt. Dazu win'de aus den Papillarmuskeln dutch einstfindiges Kochen in aqna dest. ein Extrakt hergestellt. Die Messungen des Kalium- bzw. Natrinmgehaltes erfolgten fiammenphotomet~%ch. Der Extracellul~rraum wurde durch Bestimmung des sog. Inulinraumes berficksichtigt [8, 9] (vgt. 1). Die Innnlinkonzentration des Inkubationsmedinms betrug 400 mg- % (Inures% Laevosan Gesellsehaft, Linz/Donau, Oster- reich). Die Signifikanz der Anderungen unter den Bedingungen des chronisehen Kaliummangels wurde mit dem t-Test gepriift.

Ergebnisse Unter dem Einflul] eines chronischen Kalinmmangels wird

an Einzelfasern des PapillaI~uskels die Aktionspotentialdauer signifikant verlgngert: gemessen bei 90% der Repolarisation betri~gt sie I61,0 (8 = ~ 24,0) msec gegenfiber 128,5 (8 =: ± 21,2) msee beim Kontrollkollektiv (p% 0,001). Bei 33% der Repo- larisation: I07,5 (s=:~26,5) msec (Kontrolle: 91,0 ( ~ = ± 40,0) msee (lo< 0,02).

Das Ruhemembranpotential ist bei den kalinmverarmten Tieren statistisch signffikant erhSht, und zwar auf --83,9 ( s = i 4 , 6 ) mV gegenfiber --78,8 (8=±5 ,5) mV bei den Kontrollen (p < 0,001).

Diese Befunde wurden erhoben durch 40 Einzelfaserpunk- tionen an Papillarmuskeln yon 14 kaliumverarmten Tieren gegen~ber 115 Einzelpunktionen bei 20 Normaltieren.

Die extracellul~re Kaliumkonzentration in vitro betrug bei beiden Kollektiven 4,7 royal/1 (s. Methodik). Durch 32 Einzel- faserpunktionen an Papillarmuskeln der 14 kaliumverarmten Tiere trod 89 Einzelfaserpunlgionen an den 20 Normaltieren win'de die maximale Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspo- tentials (dV/dt) bestimmt. Diese ist beim chronisehen Kalium- mangel exhSht auf 211,6 ( s~ ~ 48,2) V/see gegeniiber 179,9 (s= ~:48,2) V/see bei den Kontrollen (p< 0,001) (Tabelle).

Die in einer gesonderten Versuchsreihe gemessenen Kon- zentrationen yon Natrium und Kalinm ergaben beim Norma]- kollektiv folgende Werte: Kalium: 81,7 (s=:~7,0) royal/1 Gesamt-H20 (n=18); Natrium: 76,7 ( s=±7 ,9 ) royal/1 Ge- saint-H20 (n = 18). Die entsprechenden MeBwerte beim Kalinm- mangelkollektiv betrugen: Kalinm: 76,1 ( s=±4 ,4 ) royal/1 Gesamt-]-t~O ( n = l l ) , Natrium: 83,9 ( s ~ ± 6 , 1 ) reval/1 Ge- saint-H20 ( n = 11). Die Bestimmung des Inulinraumes ergab beim Normalkollektiv einen Weft yon 30,7 (s = ~ 2,39) (n = 6) % Gesamt-H20, bei dem KaliummangelkolIek~iv 34,3 (s = ± 4,4) ( n = 6)% Gesamt-t-IoO (vgl. [4]). Unter Berficksichtigtmg des Inulinraumes Ms Extracellutarraum ~arden aus den ge- nannten Gewebselektrolytkonzentrationen cellul~re Konzen- trationen ermittelt (bezogen auf den cellut~ren Wassergehalt).

Tabelle

RuhepotentiM MaximMe Aktions- Kalinm Anstiegs- potential- im Gewebe

Em E K + N a geschwindig- dauer 90 % (gemessen) (errechne~) keit Repolarisation mV mV V/sec msec mval/l H2Ojzl~

Kontrolle -- 78,8 -- 78,6 179,9 128,5 115,8 :~: 5,5 ~ 40,0 ± 21,2 ± I0,1 n = 1 1 5 n = 8 9 n = 1 1 5 n = 18

p < 0,001 < 0,001 ~ 0,001

Chronischer -- 83,9 -- 78,0 211,6 161,0 113,1 Kalinmmangel ~- 4,6 :~ 48,2 ± 24,0 ~: 6,8

n = 4 0 n ~ 4 0 n = 4 0 n ~ l l

49. Jg., Heft 6, 1971 Kurze ~dssenschaftliehe Mitteilungen 371

Normalkollektiv: Kalium (Ki): 115,8 ( s = : k l 0 , 1 ) royal/1 H2Oiztt, Natrium (Nai): 47,0 ( s = ~ l l , 4 ) mval/I H20IZR- Katiummangelkollektiv: Kalium (Ki): 113,1 ( s = ~ 6,8) mvaI/1 H2OIZI¢ ; Natrium (Nai): 48,5 (s = :L 11,5) mval/1 It~0iZl~ (s. Tabelle). Der Vergleich der Werte beim Normalkollektiv mit denjenigen beim Kaliummangelkollektiv ergibt keine sta- tistisch sigzfifikanten Unterschiede.

Besprechung der Ergebnisse Das l~embranruhepotential ist unter physiologischen Be-

dingungen als ein Diffusionspotential anzusehen, das sich nach der Gleichung yon Hodgkin und Horowicz [11 ] als Resultante aus intra-/extracellul~ren Ionengradienten und den Permeabi- lit~tskonstanten flit die einzelnen Ionen beschreiben l~Bt. Be- rechnet man naeh dieser Gleiehung

RT K i EK+Na = ]~-~- In Ke_~_ CCNa" Na e ;

R: 8,31 Joule/Grad; F : 96490 Coulomb; T (f. 37°C): 310 ° Kelvin; Permeabilit~tsfaktor ffir l~atrium (CCN~) : 0,01 ; Na e : 140 mval/1; Ke: 4,7 royal/l; P K = 1 ein theoretisches Poten- tial ~K+Na :[fir das Normalkollektiv tinter Berficksichtigung der gemessenen cellulEren Ionenkonzentrationen, dann ent- spricht ein errechneter Wert yon --78,6 mV einem gemessenen yon --78,8 inV. Ermittelt man entsprechend EK+Na bei den chronisch kaliuraverarmten Tieren, dana ergibt sich ein Wert von --78,0 inV. Dieser erreehnete Wer~ ist absolut um 5,9 mV niedriger als dergemessene Wert yon --83,9 inV. Das heigt: die ErhShung des Ruhepotentials (Hyperpolarisation) am Papillarmuskel kaliumverarmter Meerschweinchen ist also nicht zu deuten dutch Anderungen des intra-/extracellul~ren Ka- liumkonzentrationsgradienten bei gleichzeitig unver~nderten Permeabilit~tskonstanten. Demzufolge kann man zur Erkl~- rung des Befundes eine Anderung der Permeabilit/~tskonstan- ten im Gefolge eines allgemeincn Kaliummangels ffir wahr- scheinlich halten (z. B. ~Na = 0,001). Wfirde man hingegen die Permeabilit/~tskonstanten ffir die an der Entstehung des Ruhe- potentials beteiligten Ionen als unverKndert annehmen, dann w/ire zur Ertd~.rung des geschilderten Befundes eine Steigerung des aktiven Natriumtransportes mit einer Zunahme des Mem- branpotentials im Sinne eines elektrogenen Effektes (Hyper- polarisation) in Betracht zu ziehen (vg]. hierzu Bolte, Liideritz, 1968, 1969) (1. vgI. [5, 15]).

Diese 0berlegungen lieBen daran denken, daB die in Korre- lation zum aktiven Natriumtransport stehende Na+-K+-ATPase [6, 18] unter den Bedingungen eines chronisehen Kalinmman- gels verSndert ist. So konnte an Membranpr~parationen yon Meerschweinchenherzen, die yon kaliumverarmten Tieren ge- wonnen wurden, eine ErhShung der (Na+A-K+)-(Membran)- ATPase-Aktivit~t gemessen werden [3].

Die Ergebnisse zeigen, dab sich bei ehronischem Kalium- mangel am Myokard, auch nach l~%rmalisierung der extra- cellul~ren Kaliumkonzentration, verKnderte elektrophysiolo- gische GrundgrSBen finden, die die Entstehung yon Extra- systolen am ganzen Herzen begfinstigen kSnnen: Eine Er- h6hung dos X~uhepotentials (Hyperpolarisation) mit Zunahme der maximalen Anstiegsgeschwindigkeit des cellul~ren Ak- tionspotentials.

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Dr. B. Lfideritz PD Dr. It.-D. BoIte cand. med. O. Steinbeck Medizinische Universit~tsklinik Kardiologisehe Abteilung BRD-3400 GSttingen ItumboldtalIee 1 Deutschland