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El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia SERIE INFORMES colección avaliación de tecnoloxías colección avaliación de tecnoloxías colección avaliación de tecnoloxías INF2004/03

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El cribado neonatal de lahiperplasia suprarrenal congénita.

Aplicabilidad en Galicia

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INF2004/03

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El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en

Galicia INF2004/03

Santiago de Compostela, octubre de 2004

Dirección y coordinación

Antonio V. Martínez Calvo

Autoras

Mª Teresa Rey Liste

Ángela L. García Caeiro

Documentación

Teresa Mejuto Martí

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Para citar este informe: Rey Liste MT; García Caeiro AL. Cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia. Santiago de Compostela: Servicio Galego de Saúde, Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t; 2004. Serie Avaliación de Tecnoloxías. Informes; INF2004/03.

Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, agradece al Dr. José María Martinón Sánchez, del Servicio de Pediatría del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela y Presidente de la Sociedad de Pediatría de Galicia y al Dr. Ramón Vizoso Villares, del Servicio de Programas Poboacionais de Cribado de la Dirección Xeral de Saúde Pública, su colaboración desinteresada y los comentarios aportados.

El presente informe es propiedad de la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, quedando prohibida su reproducción, almacenamiento o transmisión, sin el permiso de esta agencia.

Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Servicio Galego de Saúde C/ San Lázaro s/n 15781- Santiago de Compostela Teléfono: 981 541831 Fax: 981 542854 Dirección electrónica: http://avalia-t.sergas.es/ Correo electrónico: [email protected] Depósito legal: C-2409-04

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Índice

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ÍNDICE

RESUMEN 5

1. INTRODUCCIÓN 7 1.1. La hiperplasia suprarrenal congénita 7

1.1.1. HSC por déficit de 21-OH 9 1.2. Epidemiología de la enfermedad 13 1.3. El cribado poblacional 15 1.4. El cribado neonatal 18 1.5. El cribado neonatal de la HSC 20

2. OBJETIVOS 23

3. METODOLOGÍA 25 3.1. Búsqueda bibliográfica 25 3.2. Criterios de selección de los estudios 25

3.2.1. Según el diseño del estudio 26 3.2.2. Según la población de estudio 26 3.2.3. Según la patología 26 3.2.4. Según el idioma 26 3.2.5. Según la medición de resultados 26 3.2.6. Según el año de publicación 26

3.3. Selección de los artículos 26 3.4. Extracción y análisis de los datos 27 3.5. Síntesis de los estudios 27 3.6. Valoración de la calidad 27

4. RESULTADOS 29 4.1. Resultado de la búsqueda 29 4.2. Revisiones sistemáticas 29 4.3. Estudios primarios incluidos en esta revisión 32

4.3.1. Estudios que aportan resultados de efectividad de programas de cribado 32 4.3.2. Factores que pueden influir en la elección de los puntos de corte 37 4.3.3. Puntos de corte 41 4.3.4. Otros resultados de interés 47

4.4. Costes del cribado 50

5. DISCUSIÓN 53 5.1. Sobre la metodología de esta revisión 53

5.1.1. Búsqueda bibliográfica 53 5.1.2. Selección, lectura crítica y valoración de los artículos 53

5.2. Sobre el diseño de los estudios 54 5.3. Sobre la tecnología 55

5.3.1. Efectividad del cribado 55 5.3.2. Prueba de cribado 57 5.3.3. Puntos de corte y factores que les afectan 58 5.3.4. Costes 59 5.3.5. Análisis del cribado de la HSC desde los criterios de Wilson y Jungner 60

6. OTROS ASPECTOS 61 6.1. Repercusiones sobre la salud de la población 61 6.2. Repercusiones organizativas sobre el sistema sanitario 61 6.3. Aspectos éticos 62

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6.4. Aspectos legales 63 6.5. Aspectos sociales 64

7. APLICABILIDAD EN GALICIA 67

8. CONCLUSIONES 71

9. RECOMENDACIONES 73

10. BIBLIOGRAFÍA 75

GLOSARIO 81

ANEXOS 83 1. Tablas de evidencia 85 2. Niveles de calidad de los estudios* 101 3. Fuentes documentales revisadas 103 4. Estrategia de búsqueda 107 5. Artículos incluidos en la revisión 109 6. Legislación 113

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Abreviaturas

3

Lista de abreviaturas

3β-HSD: 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. 11β-OH: 11 beta hidroxilasa. 17α-OH: 17 alfa hidroxilasa. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 21-OH: 21 hidroxilasa. ACTH: hormona adrenocorticotropa. CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos. EE.UU.: Estados Unidos de América. FIA: fluoroinmunoanálisis. g: gramos. HSC: hiperplasia suprarrenal congénita. m2: metro cuadrado. mg: miligramos. n: tamaño muestral*. ng/ml: nanogramos por mililitro. nmol/l: nanomoles por litro. RIA: radioinmunoensayo. SEQC: Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. STAR: steroidogenic acute regulatory protein. UE: Unión Europea. VPP: valor predictivo positivo. µg/l: microgramos por litro. *Utilizado sólo en apéndices

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Nota aclaratoria: aunque las autoras de este informe consideran que en los casos de cribados neonatales de metabolopatías congénitas el término más apropiado para la medida de la frecuencia de la enfermedad es el de “prevalencia”, en este documento se respeta literalmente la terminología (incidencia/prevalencia) utilizada por los distintos autores en los artículos originales.

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Resumen

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RESUMEN

1. Introducción: el término hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba a un grupo de enfermedades autosómicas recesivas, que comportan un trastorno en la esteroidogénesis suprarrenal y que son debidas a deficiencias en cualquiera de los enzimas que intervienen en el paso de colesterol a cortisol, siendo el déficit de 21-OH la forma más frecuente. El diagnóstico neonatal de la enfermedad se puede hacer por la clínica y mediante pruebas de laboratorio. La prueba de cribado neonatal de la HSC se basa en la determinación de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en sangre total, en papel de filtro, generalmente a partir del tercer día de vida.

2. Objetivos: con este informe se trata de: a) aportar información sobre el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia/efectividad del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita y b) analizar diversos factores que pueden determinar la puesta en marcha del cribado en la población gallega. El objetivo final es ayudar a la toma de decisiones acerca de la inclusión de la hiperplasia suprarrenal congénita dentro del Programa Galego para a Detección Precoz de Enfermidades Endocrinas e Metabólicas en Período Neonatal.

3. Métodos: se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos, entre las que se encuentran: Medline, Embase, HTA (Health Technology Assessment), DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), NHS EED (Economic Evaluation Database del National Health Service), colaboración COCHRANE, NRR (National Research Register del Department of Health del Reino Unido), HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress de la National Library of Medicine de EE.UU.) y NTIS (National Technical Information Service del U.S. Department of Commerce). La selección de los artículos se realizó por dos revisoras de forma independiente, de acuerdo con unos criterios previamente establecidos en función de los objetivos.

4. Resultados: del resultado de la búsqueda bibliográfica se seleccionaron 17 artículos originales, dos revisiones sistemáticas y dos estudios de costes. Todos los estudios primarios seleccionados son de tipo observacional (siete con grupo control y 10 sin él). Los artículos analizados ponen de manifiesto que el programa de cribado neonatal de la HSC consigue detectar a tiempo a la mayor parte de los niños a riesgo de presentar una crisis de pérdida salina, con la consiguiente instauración de un tratamiento precoz y, en consecuencia, la prevención de la aparición de estas crisis. En los dos estudios que comparan la edad al diagnóstico en un grupo de niños cribados frente a un grupo no cribado se aprecia que el cribado permite un claro adelanto de la fecha de diagnóstico. En algunos pacientes se pueden detectar las formas clásicas de la enfermedad a través del examen clínico, pero en un 50 – 60% de los niños enfermos la única posibilidad de diagnóstico precoz es el programa de cribado neonatal. La sensibilidad del cribado oscila entre el 83% y el 97%, la especificidad se acerca al 100% y el valor predictivo positivo es muy variable, situándose siempre por debajo del 50%. El ajuste de los puntos de

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corte de los niveles de 17-OHP con respecto a distintos factores permitió reducir el número de falsos positivos y por tanto el índice de repetición de la prueba de cribado.

5. Discusión: la mayor parte de los artículos describen los resultados de programas de cribado puestos en marcha en diferentes países o regiones. Algunos de ellos son estudios piloto cuyo objetivo era evaluar los beneficios del cribado y aportar las bases para decidir si la HSC debe ser añadida al programa de cribado neonatal existente. Los resultados muestran que el cribado neonatal de la HSC disminuye la morbi/mortalidad infantil, por tanto es un aspecto clave disponer de los resultados de la prueba de cribado a tiempo. Si no se consigue un diagnóstico y una instauración del tratamiento antes de la aparición de una crisis de pérdida salina, el cribado no sería efectivo. No existe acuerdo sobre el punto de corte de los niveles de 17-OHP que definen un resultado de la prueba de cribado como normal/anormal.

6. Conclusiones y recomendaciones: el cribado de la HSC permite adelantar el momento del diagnóstico de la enfermedad y en consecuencia el inicio del tratamiento. Para la organización de un programa de cribado neonatal es necesaria la protocolización clara de todos y cada uno de sus componentes, persisten discrepancias acerca de cual es el protocolo más adecuado para el desarrollo del programa de cribado neonatal de la HSC. En la Comunidad Autónoma de Galicia, en el momento actual, no estaría recomendada la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal de la HSC sin la realización previa de un estudio piloto que permitiría conocer la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio, el ajuste de los puntos de corte para disminuir el número de resultados erróneos con sus consecuencias y el coste-efectividad de la prestación, entre otros aspectos.

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Introducción

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1. INTRODUCCIÓN

1.1. La hiperplasia suprarrenal congénita

El término hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba a un grupo de enfermedades autosómicas recesivas, que comportan un trastorno en la esteroidogénesis suprarrenal y que son debidas a deficiencias en cualquiera de los enzimas que intervienen en el paso de colesterol a cortisol (1).

El déficit de cortisol consecuente incrementa la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) mediante un mecanismo de retroalimentación negativa y, secundariamente, produce una hiperestimulación de la corteza adrenal, aumentando el tamaño de las glándulas suprarrenales y provocando la elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático (2, 3).

En la siguiente figura se detallan las vías de síntesis de los glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos, con los enzimas implicados (2).

Figura 1: Esteroidogénesis suprarrenal

Tomada de Labarta et al (2) (STAR: steroidogenic acute regulatory protein, 17α-OH: 17 alfa hidroxilasa, 3β-HSD: 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21-OH: 21 hidroxilasa, 11β-OH: 11 beta hidroxilasa).

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El resultado del bloqueo enzimático es una alteración global o parcial de la síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y/o andrógenos que puede manifestarse como un grupo heterogéneo de cuadros clínicos en el período neonatal, en la infancia e incluso en la adolescencia o en la edad adulta.

Se han descrito 5 déficits enzimáticos implicados en el desencadenamiento de la HSC, en todos ellos la característica común es la inhibición de la síntesis de cortisol. Los enzimas que pueden verse afectados son (2):

− STAR (steroidogenic acute regulatory protein): proteína esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnenolona.

− 17 alfa hidroxilasa (17α-OH).

− 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD).

− 21 hidroxilasa (21-OH).

− 11 beta hidroxilasa (11β-OH).

En la siguiente tabla se resumen las variantes fundamentales de HSC según el déficit enzimático:

Tabla 1: Variantes de HSC

Déficit Cortisol Aldosterona Grado de virilización de la mujer

Ausencia de virilización en el varón

Principal esteroide secretado

Parcial Normal ↑ ++++ - 17-hidroxiprogesterona 21-OH

Grave ↓ ↓ ++++ - 17-hidroxiprogesterona

11β-OH ↓ ↓ ++++ - 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona

3β-HSD ↓ ↓ + ++++ Dehidroepiandrosterona

17α-OH ↓ ↓ - ++++ Corticosterona y 11-desoxicorticosterona

Enzima de escisión de la

cadena lateral del colesterol

- - - ++++ Colesterol (?)

Modificada de Wilson y Griffin (4).

El déficit de 21-OH es la forma más frecuente, representando entre el 90 y el 95% de los casos de HSC (1 - 2, 5 - 8), debido a ello y salvo aquellos casos en los que se especifiquen otros tipos de deficiencia, en este informe nos estaremos refiriendo al déficit de 21-OH cuando hablemos únicamente de HSC.

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Introducción

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1.1.1. HSC por déficit de 21-OH

La síntesis del enzima deficitario (21-OH) está codificada por el gen CYP21 localizado en el brazo corto del cromosoma 6, dentro del locus de los antígenos del sistema HLA (9). El déficit de este enzima causa un bloqueo en la producción de cortisol y aldosterona, aumentando por tanto los niveles de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), que se moviliza hacia la vía que conduce a la formación de andrógenos (10).

a) Clínicamente la HSC por déficit de 21-OH se manifiesta de tres formas distintas, en relación con el grado de insuficiencia enzimático:

Clásica con pérdida salina

Representa la forma más severa de presentación y la más frecuente de entre las formas clásicas (75% de los afectados). Se manifiesta en el período neonatal en forma de pérdida salina secundaria a un hipoaldosteronismo y se acompaña de pseudohermafroditismo femenino en la niña (5).

Las formas leves no presentan hiponatremia, los niveles de renina están aumentados y la aldosterona está normal o elevada (5).

Por el contrario, las formas graves suelen debutar en las primeras semanas de vida con anorexia, vómitos, pérdida de peso y síntomas y signos de deshidratación. En la analítica se aprecia una hiponatremia con cifras elevadas de potasio y de nitrógeno no proteico. La ausencia de tratamiento puede producir el fallecimiento del recién nacido (5).

Clásica virilizante simple

Es la forma moderada-severa de la enfermedad. Se manifiesta en el período neonatal en forma de pseudohermafroditismo femenino sin pérdida salina en la niña. Constituye la causa más frecuente de genitales externos ambiguos en la mujer, los genitales internos son normales. En cuanto al lactante varón, el aspecto suele ser normal en el momento del nacimiento, pero en los primeros meses o años de vida es frecuente que aparezcan signos de precocidad sexual (5).

En ambos sexos, la rápida maduración somática conlleva la fusión epifisaria precoz y por tanto una talla baja en los adultos (4).

El defecto enzimático suele ser parcial y la secreción de cortisol es normal en la mitad de los afectados (4).

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Forma no clásica o de aparición tardía

Es la forma más leve de la enfermedad. Existen pacientes completamente asintomáticos. Las niñas afectadas presentan genitales normales al nacer y en ambos sexos se produce un desarrollo precoz del vello pubiano y axilar (5).

El diagnóstico suele ser tardío y se basa en la aparición de signos clínicos de hiperandrogenismo suprarrenal: pubarquia precoz, oligomenorrea, hirsutismo en la adolescencia, etc.

Se puede hablar también de una forma críptica que sería aquella que no da ninguna sintomatología clínica y se diagnostica al estudiar algún familiar afectado.

b) El diagnóstico neonatal de la HSC por déficit de 21-OH se basa fundamentalmente en la sintomatología clínica y en las pruebas de laboratorio.

Diagnóstico clínico

Se realiza principalmente por la aparición de los síntomas y signos clínicos anteriormente mencionados.

Teniendo en cuenta que una de las formas más frecuentes de presentación de la HSC por déficit de 21-OH es el pseudohermafroditismo femenino y que el grado de virilización de los genitales externos es variable (va desde una discreta hipertrofia de clítoris hasta unos genitales externos completamente masculinos), es importante clasificar este grado de masculinización de cara al tratamiento. La clasificación de Prader (figura 2, página siguiente) establece cinco grados de virilización.

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Introducción

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Figura 2: Tipos de virilización (Clasificación de Prader)

Tomada de: Gracia Bouthelier R (11).

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Diagnóstico de laboratorio

Además de por la clínica, el diagnóstico neonatal del déficit de 21-OH se realiza midiendo principalmente los niveles sanguíneos de 17-OHP, que suelen estar elevados en la mayor parte de los afectados (12).

Es necesario tener en cuenta que durante los dos o tres primeros días de vida las cifras de este metabolito están elevadas también en los recién nacidos sanos de forma similar a los afectados por la enfermedad. Al tercer día, sin embargo, los niveles disminuyen en los niños sanos pero no en los enfermos. Los niños prematuros sanos suelen tener niveles altos de 17-OHP incluso después del tercer día de vida.

c) El tratamiento postnatal de la HSC se sustenta en los siguientes pilares:

− Frenar la hipersecreción de ACTH y el hiperandrogenismo concomitante: el tratamiento a partir del nacimiento, se realiza con hidrocortisona (10-20 mg/m2/día repartidos en dos o tres dosis) de forma continuada y durante toda la vida del paciente (5, 8), esto corrige la fisiopatología subyacente del trastorno, el déficit de cortisol (2). Se recomienda aumentar la dosis en los períodos de estrés o cuando disminuya la ingesta de sal (5). La monitorización de los niveles de 17-OHP y de androstenodiona constituyen los mejores parámetros para controlar la eficacia de este tratamiento (6, 8).

− Evitar la pérdida salina: en los casos de déficit grave de 21-OH asociado con pérdidas salinas o elevación de la actividad plasmática de la renina, está indicado el tratamiento con mineralocorticoides (4, 7, 10). En estos pacientes es útil la vigilancia de la renina plasmática para controlar el tratamiento sustitutivo.

− Corrección quirúrgica: la corrección quirúrgica de los genitales externos debe efectuarse lo antes posible, ya que los enfermos correctamente tratados, son fértiles. Debe tenerse en cuenta que si el diagnóstico se realiza después de los tres años de edad, la asignación de sexo sólo se debe modificar después de valorar cuidadosamente las características psicosexuales del paciente (4).

− Apoyo psicológico para los pacientes afectados y sus familias.

El pronóstico de la enfermedad siempre que no se suspenda la medicación y se efectúen controles periódicos para el seguimiento clínico y el ajuste de dosis es muy favorable, pudiendo llevar una vida normal (5).

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Introducción

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1.2. Epidemiología de la enfermedad

Las cifras publicadas de prevalencia del déficit clásico de 21-OH varían de forma importante en función de si el diagnóstico se hizo por sospecha clínica o si fue por cribado neonatal (2).

Labarta et al (2) ofrecen cifras de la frecuencia del déficit clásico, obtenidas a partir de algunos trabajos realizados retrospectivamente en diferentes países y que incluían pacientes diagnosticados por la clínica. La frecuencia de la enfermedad determinada de esta manera osciló entre 1/15.000 y 1/23.044 nacimientos. Estos autores señalan que la incidencia mundial de la HSC por déficit de 21-OH determinada por los programas de cribado es del orden de 1/14.554 nacidos vivos, de los que aproximadamente el 75% pertenecían al fenotipo con pérdida salina.

La American Academy of Pediatrics estima que la prevalencia de las formas clásicas de HSC por déficit de 21-OH se encuentra aproximadamente entre 1/12.000 y 1/15.000 nacimientos (13).

La frecuencia exacta de la forma no clásica de la enfermedad es desconocida, en algunas poblaciones como los judíos Ashkenazi puede ocurrir en más del 3% de los individuos (9, 13). Para Labarta et al (2) la frecuencia de la forma no clásica en la población general sería aproximadamente de 0,1%.

La frecuencia de portadores o heterocigotos simples depende de las zonas geográficas y oscila entre el 1 y el 2% de la población general (2).

En Europa, la incidencia de la enfermedad detectada mediante el cribado neonatal varía según los distintos países conforme se refleja en la siguiente tabla:

Tabla 2: Incidencia de HSC en algunos países europeos detectada

mediante cribado neonatal durante el año 2000

País Recién nacidos cribados para HSC Casos HSC Incidencia

Bélgica 29.177 3 1/9.725

Francia 782.971 55 1/14.235

Alemania 620.237 44 1/14.096

España 85.709 7 1/12.244

Italia 84.820 5 1/16.964

Suecia 90.000 7 1/12.857

Suiza 79.851 8 1/9.981

Modificada de Zabransky (14).

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En España existen algunos centros que incluyen la detección de la HSC: Badajoz, Madrid, Talavera de la Reina y Zaragoza, lo que representa una cobertura del 23,8% de los recién nacidos españoles. En Murcia se ofertó hasta el año 1997 (15). En el País Vasco dejó de realizarse en abril de 1995a.

En el período 1996-1999 se analizaron en España 354.339 recién nacidos para la detección de la HSC, encontrándose 22 casos de enfermedad, por lo que la incidencia fue de 1/16.106 (15).

En la tabla 3 se presenta el número de recién nacidos analizados para la HSC por déficit de 21-OH y los casos de la enfermedad detectados en España durante los años 1996-1999.

Tabla 3: Número de recién nacidos analizados y casos

detectados de HSC en España, en el período 1996-1999

Tomada de Dulín et al (15).

Los datos de la tabla anterior se traducen en una prevalencia en el periodo citado de 6,2 niños enfermos por cada 100.000 niños cribados (1 niño detectado por cada 16.129 niños cribados).

En Galicia, según la información contenida en el CMBDb (Conjunto Mínimo Básico de Datos), en los últimos cinco años (1999-2003) se han producido 18 episodios de hospitalización (en 15 pacientes) cuyo diagnóstico principal fue el de trastornos adrenogenitalesc (código 255.2 de la CIE-9-MC). De esos 15

a Esta interrupción se llevó a cabo tras la realización de evaluaciones coste/beneficio, según consta en el documento publicado en el año 2002 por el Servicio Central de Publicaciones del Gobierno Vasco con motivo del vigésimo aniversario del Programa de Cribado Neonatal de la Comunidad Autónoma de País Vasco. b Información aportada por el Servicio de Análise de Sistemas de Información. Subdirección Xeral de Información Sanitaria. Secretaría Xeral del Servicio Galego de Saúde (Sergas). Recogemos la información procedente de los hospitales del Sergas y Policlínica Vigo S.A. (Povisa). c El dígito incluye: hiperplasia suprarrenal congénita (clásica), hiperplasia suprarrenal parcial (no clásica), macrogenitosomía precoz masculina, precocidad sexual masculina con hiperplasia suprarrenal, pseudohermafroditismo suprarrenal femenino, síndromes adrenogenitales, sean virilizantes o feminizantes, sean adquiridos o asociados con hiperplasia suprarrenal congénita como consecuencia de deficiencias enzimáticas congénitas en la síntesis de hormonas, síndrome de Achard Thiers y virilización (femenina) (suprarrenal).

Año Número de recién nacidos analizados para HSC

Nº de casos de HSC detectados

1996 91.268 3

1997 94.218 7

1998 75.351 3

1999 93.502 9

Total 354.339 22

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Introducción

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pacientes seis son niños que ingresaron en el primer año de vida (tres varones y tres mujeres).

La tabla 4 muestra la mortalidad por trastornos adrenogenitales en Galicia, en el periodo 1995-1999, según sexo y edad.

Tabla 4: Mortalidad en Galicia por trastornos adrenogenitales según sexo y edad Año Causa* Sexo Total < 1 1-4 5-14 15-

24 25-34

35-44

45-54

55-64

65-74

75-84 >84

Hombres 1 - - - - - - - - - 1 - 1995 255 (CIE-9) Mujeres 1 - - - - - - - - - 1 - Hombres 1 - - - - - - - 1 - - - 1996 255 (CIE-9) Mujeres 2 - - - - - - 1 - - 1 - Hombres 2 - - - - - - - 1 - - 1 1997 255 (CIE-9) Mujeres 2 - - - - - - - - - 2 - Hombres 4 - - - - - - 1 - - 2 1 1998 255 (CIE-9) Mujeres - - - - - - - - - - - - Hombres - - - - - - - - - - - - E-25 (CIE-10) Mujeres - - - - - - - - - - - - Hombres 2 - - - - - - - - 1 - 1

1999 E-27 (CIE-10)

Mujeres 1 - - - - - - - - - 1 - *CIE-9: 255: trastornos de las glándulas suprarrenales. Incluye trastornos adrenogenitales (255.2). CIE-10: E-25: trastornos adrenogenitales. E-27: otros trastornos de la glándula suprarrenal. Fuente: Sistema de Información sobre Mortalidade. Dirección Xeral de Saúde Pública (16).

El estudio de cohortes realizado en el Reino Unido por Swerlow et al (17) cuyo objetivo era comparar la mortalidad (entre 1964 y 1996) en un grupo de enfermos con hiperplasia suprarrenal congénita con la de la población general, muestra que la mortalidad en la cohorte de enfermos es tres veces superior a la de la población general. La mayor parte de estas muertes ocurrieron en niños entre uno y cuatro años de edad y fundamentalmente en mujeres. Haciendo un análisis por grupos étnicos se observó una alta proporción de muertes en población del subcontinente indio. Sin embargo, los autores consideran que la mortalidad en la población enferma no india no es superior a la de la población general.

1.3. El cribado poblacional

Se suele definir el cribado como la aplicación de procedimientos de selección (cuestionario, examen físico, tests) a poblaciones de individuos aparentemente “sanos” con el fin de identificar, en la fase de latencia, a los que pueden estar enfermos o que presentan un riesgo incrementado de padecer una enfermedad porque presentan un determinado factor de riesgo (18).

Es importante tener en cuenta que el cribado no es una prueba diagnóstica definitiva y que los individuos que han dado positivo deben someterse a pruebas

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de diagnóstico para confirmar la enfermedad y, en su caso, ser sometidos a tratamiento.

Cuando la prueba de cribado se aplica a grandes poblaciones no seleccionadas, el proceso se conoce como cribado masivo o poblacional (mass screening) y en este caso se aplica a poblaciones, con restricciones geográficas, por grupo de edad y sexo, para determinar si tienen una alta o baja probabilidad de padecer una enfermedad. En los casos que la prueba de cribado se aplica a los pacientes que consultan por otros motivos no relacionados con la enfermedad a estudio, se habla de cribado oportunista (case finding).

En 1968 Wilson y Jungner (19) establecieron una serie de principios, que es preciso tener en cuenta ante la disyuntiva de la puesta en marcha de un programa o intervención de cribado. Engloban las características que debe reunir la enfermedad, la prueba de cribado y el programa. A pesar de que han pasado más de 30 años, siguen siendo aceptados en la actualidad. Estos principios son:

1. La enfermedad que se trata de detectar debe ser un problema importante de salud pública, y así debe percibirlo la población que va a ser objeto de cribado. Como norma general, salvo excepciones, la enfermedad debe tener consecuencias graves tanto para el individuo como para la comunidad. Ciertas afecciones con una repercusión moderada sobre el individuo, pero con importantes consecuencias para la colectividad debido a su elevada prevalencia, también tienen completamente justificada su inclusión en un programa de cribado.

2. Debe existir un tratamiento aceptado para los pacientes en los que se identifica la enfermedad. La capacidad para tratar debidamente una enfermedad en cuanto se localice, es quizá uno de los criterios principales a los que debe ajustarse una prueba de examen colectivo.

3. Es preciso disponer de servicios de diagnóstico y tratamiento. Debe existir la posibilidad de administrar el tratamiento a todas las personas que lo requieran. Generalmente cuanto más amplio es el programa, más importancia adquiere este requisito.

4. La enfermedad debe tener una fase de latencia identificable o de síntomas incipientes. Para localizar y tratar eficazmente las enfermedades en una fase temprana, ha de existir, evidentemente, un periodo razonable en la evolución natural de la enfermedad durante el cual no están presentes los síntomas.

5. Debe disponerse de una prueba o examen apropiado. Por norma general una prueba de examen colectivo, debe de efectuarse con facilidad y rapidez, aunque tenga un mayor margen de error y no sea tan exacta como la prueba diagnóstica de referencia.

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Introducción

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6. La prueba debe ser aceptable para la población. La aceptabilidad está relacionada con la seguridad de la misma y con la eficacia con la que se trasmita la información a la población con respecto al programa de cribado.

7. Es necesario conocer debidamente el ciclo natural de la enfermedad, inclusive la evolución desde la fase de latencia o de síntomas incipientes.

8. Se debe de establecer una norma sobre las personas que deben tratarse como enfermos. Debe seguirse una política claramente definida respecto a los sujetos “dudosos”.

9. El coste del programa de localización de casos (incluido el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes diagnosticados), debe estar económicamente equilibrado en relación con los posibles gastos totales del sistema sanitario.

10. La localización de casos debe constituir un proceso continuo y no un proyecto de “una sola vez”.

Además de los principios anteriormente citados, es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos relacionados con la prueba de cribado (18,20):

• Validez: es equivalente al grado o la frecuencia con que los resultados de la prueba son confirmados por los exámenes diagnósticos posteriores. Es decir, el grado de concordancia entre los resultados del examen de cribado y los del diagnóstico clínico que da el resultado definitivo. Es preciso considerar la sensibilidad y especificidad de la prueba, ya que debe escogerse una prueba muy sensible cuando existe un grave perjuicio para el sujeto si no se detecta la enfermedad, y una muy específica cuando los resultados falsos positivos puedan causar un daño físico, emocional o financiero al paciente sometido a cribado.

• Fiabilidad (reproducibilidad): el resultado de una prueba de cribado es fiable cuando es estable, es decir, cuando su repetición bajo las mismas condiciones ofrece los mismos resultados. Existen cuatro fuentes de variabilidad que pueden afectar a la fiabilidad de los resultados de una prueba de cribado: variabilidad biológica (inherente a la condición que se mide), fiabilidad del instrumento de medida, variabilidad interobservador y variabilidad intraobservador.

Con respecto al programa de cribado, además de los aspectos incluidos en los principios de Wilson y Jungner, se deben considerar los siguientes:

• Eficacia: es el beneficio de salud en los individuos realmente alcanzados por el programa.

• Efectividad: beneficios de salud en la población objeto del programa.

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• Factibilidad: para que la aplicación del programa sea factible, debe ser aceptado por la población y por el personal sanitario, los costes han de ser equilibrados con relación a otros gastos del sistema de salud y deberá disponerse de los servicios suficientes y de calidad para realizar el diagnóstico definitivo de los sujetos que han dado positivo en el test y el tratamiento de los enfermos detectados mediante el cribado.

Es importante determinar también el rendimiento de los casos detectados mediante el programa de cribado, constituyendo los indicadores más utilizados para ello la prevalencia detectada de la enfermedad preclínica y los valores predictivos de la prueba, especialmente el valor predictivo positivo (18,20).

Así mismo, cabe señalar que la introducción de un programa de cribado requiere el compromiso de controlar la calidad del mismo y proceder a su evaluación sistemática.

1.4. El cribado neonatal

Los programas de cribado neonatal se consideran como una actividad esencial en el contexto de la medicina preventiva, siendo su principal objetivo la identificación precoz y el tratamiento de los individuos afectados de alguna enfermedad metabólica congénita (21).

El origen de los programas de cribado neonatal se sitúa en los años sesenta, cuando Guthrie descubre que la fenilcetonuria puede detectarse precozmente, midiendo los valores de fenilalanina en sangre del recién nacido, utilizando como muestra sangre impregnada en papel. La contribución fundamental de Guthrie al desarrollo e implantación de los programas de cribado neonatal fue la idea de recoger la sangre en papel de filtro, ya que su sencillez, la facilidad de su transporte y manejo en el laboratorio, hizo posible su potencial aplicación a un gran número de metabolopatías. Sin embargo, es importante tener presente que el papel de filtro tiene serios inconvenientes, porque puede proporcionar muestras heterogéneas que son problemáticas a la hora de cuantificar algunos componentes sanguíneos (21).

En España el primer programa de detección precoz de metabolopatías congénitas se puso en marcha en la Universidad de Granada, en el año 1968. Con el tiempo se fueron creando nuevos centros de detección en las diferentes comunidades autónomas, hasta llegar a los 20 existentes hoy en día. Aunque los programas y estrategias difieren entre las diferentes comunidades, el objetivo común de todos ellos es la identificación lo antes posible de la alteración que da lugar a los problemas de salud.

Desde el año 1987, la Comisión de Errores Metabólicos de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) coordina los 20 centros nacionales y se ocupa de aportar criterios de actuación, de realizar guías que

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Introducción

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aseguren la garantía de calidad necesaria en los programas de cribado neonatal y de recoger los resultados anuales en materia de detección precoz neonatal (21).

El informe anual elaborado por la SEQC en el año 2002 (22) sintetiza, entre otras cosas, la actividad desarrollada en España por los centros nacionales de detección precoz de metabolopatías, que a grandes rasgos se puede resumir como sigue:

• Todos los centros llevaban a cabo la detección precoz de hipotiroidismo congénito e hiperfenilalaninemias, con una cobertura nacional del 99,9% de los recién nacidos.

• Cuatro centros realizaban el cribado neonatal de la HSC, cubriendo aproximadamente el 23% de los recién nacidos.

• Un centro realizaba la detección precoz del déficit de biotinidasa con una cobertura del 4,5% de los recién nacidos.

• Dos centros incorporaron, en el transcurso del año 1999, la detección de fibrosis quística. En el año 2002, la cobertura fue del 23,1%.

La calidad de los programas de cribado neonatal depende, en términos generales, de la cobertura alcanzada, de la calidad de la muestra, de la edad en el momento de la detección e inicio del tratamiento y del seguimiento de todos los casos detectados (21).

Debido a la importancia de la calidad de la obtención de la muestra, los requisitos mínimos que debe cumplir para ser válida para su análisis son (21):

• La sangre, por capilaridad, debe impregnar de forma uniforme y completa el papel de filtro.

• No se deben utilizar antisépticos yodados en el tratamiento de la madre durante el parto, en la esterilización del talón del niño previo a la extracción ni en el cuidado del muñón del cordón.

• Es preciso secar el talón antes de pinchar, para no diluir la sangre.

• Tras la recogida de la muestra de sangre, se debe dejar secar el papel sobre una superficie horizontal y limpia, así como evitar su exposición al calor.

• El envío de la muestra al laboratorio de referencia debe ser lo más rápido posible.

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En España la estrategia de obtención de la muestra de los distintos programas de cribado neonatal varía en los 20 centros existentes, en función de la infraestructura, del entorno geográfico y de la organización de los mismos (21). El 65% de los centros realiza una sola extracción de sangre a partir del 3º día de vida del recién nacido. Esta muestra es válida para la detección precoz de hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria y todas aquellas otras actividades que realice el centro en cuestión. El 35% restante realizan una doble extracción: la primera de sangre de cordón o capilar a partir de las 48 horas de vida del recién nacido para la detección precoz del hipotiroidismo congénito y en los casos que corresponda de la HSC; la segunda se efectúa a partir del quinto día de vida para la detección precoz de las hiperfenilalaninemias (22).

Para el grupo de trabajo de la Asociación Española de Pediatría de atención primaria y del PAPPSd de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (Previnfad) (10) los criterios que deben cumplirse para incluir el cribado de errores innatos del metabolismo son los siguientes:

• Debe tratarse de una anomalía relativamente frecuente, al menos 1:15.000 recién nacidos.

• Debe producir una grave anomalía metabólica.

• Debe ser difícil de diagnosticar clínicamente en periodo neonatal.

• El diagnostico clínico debe producirse tras una fase preclínica asintomática, cuando el pronóstico es malo.

• Debe existir un marcador bioquímico con una buena sensibilidad y especificidad, que permita discriminar los recién nacidos sanos de los enfermos durante la fase preclínica.

• Debe ser posible realizar un tratamiento de la enfermedad de forma precoz, que mejore sensiblemente el pronóstico de la misma.

• El coste del programa de prevención debe ajustarse a los criterios de evaluación económica como todo programa de salud pública.

1.5. El cribado neonatal de la HSC

Como ya se ha dicho anteriormente, el programa de cribado neonatal de la HSC se basa en la determinación de la 17-OHP en sangre total, en papel de filtro,

d Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud.

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Introducción

21

generalmente a partir del tercer día de vida. Este método permite utilizar la misma infraestructura que el cribado del hipotiroidismo y la fenilcetonuria.

Figura 2: Cronograma de la recogida de la muestra

Días de vida Primero Segundo Tercero Cuarto Quinto

Horas 0

24 48

72

96

Calidad de la muestra Reducida Satisfactoria Óptima Fuente: (23).

La técnica de análisis de la 17-OHP en muestras de sangre en papel de filtro fue desarrollada por Pang et al en 1977 (24). En los casos positivos se debe medir a posteriori la 17-OHP en suero para confirmar el diagnóstico (2).

Los objetivos principales (2, 12) que persigue un programa de cribado neonatal del déficit de 21-OH son:

a) Anticiparse a la aparición de una posible crisis de pérdida salina grave y potencialmente letal, así como prevenir la morbimortalidad derivada de la misma.

b) Evitar una incorrecta asignación de sexo.

c) Diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples para evitar la hiperandrogenización durante la infancia.

d) Aunque la detección de las formas no clásicas no es uno de los objetivos de este programa, en ocasiones se pueden detectar con el mismo.

Para el cribado neonatal de la HSC existen fundamentalmente tres técnicas de análisis (13, 25):

a) Radioinmunoensayo.

b) Análisis enzimático de inmunoabsorción.

c) Técnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado.

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En los últimos años se están desarrollando nuevas técnicas de análisis de la muestra, entre las que destacan las de biología molecular y la espectrometría de masas en tándem, que permite la detección de numerosos metabolitos en una única muestra de sangre, incrementando las posibilidades diagnósticas de algunas enfermedades como las aminoacidopatías, las acidurias orgánicas y los defectos de la betaoxidación (21).

En España, los centros que realizan el despistaje de la HSC, usan las técnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA®); el punto de corte por encima del cual el resultado nos haría sospechar el padecimiento de la enfermedad, está establecido en niveles de 17-OHP en sangre iguales o superiores a 30 nmol/l, considerando patológicos los valores superiores a 60 nmol/l (2).

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Objetivos

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2. OBJETIVOS

• Aportar información sobre el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia/efectividad del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita.

• Analizar diversos factores que pueden determinar la puesta en marcha del cribado en la población gallega.

El objetivo final es ayudar a la toma de decisiones acerca de la inclusión de la hiperplasia suprarrenal congénita dentro del Programa Galego para a Detección Precoz de Enfermidades Endocrinas e Metabólicas en Período Neonatal.

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Métodos

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3. METODOLOGÍA

3.1. Búsqueda bibliográfica

Para intentar dar una respuesta a los objetivos de este informe, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica, en diciembre de 2003, en las principales bases de datos de literatura biomédica, entre las que se encuentran: Premedline y Medline, Embase, Lilacs (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), IME (Índice Médico Español) y Biomed Central y las bases de datos de resúmenes de revisiones sobre efectividad de DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness) y NHS EED (NHS Economic Evaluation Database). Se consultó asimismo la base de datos de revisiones sistemáticas de la colaboración COCHRANE. Con la finalidad de identificar los proyectos de investigación en curso se revisaron las bases de datos del NRR (National Research Register del Department of Health del Reino Unido), HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress de la National Library of Medicine de EE.UU.) y NTIS (National Technical Information Service del U.S. Department of Commerce). Se intentó localizar también información procedente de tesis doctorales españolas en la base de datos TESEO.

Todo este proceso se completó con una búsqueda general en internet (utilizando el motor de búsqueda Googlee) y con la revisión de las páginas de diferentes organizaciones, sociedades científicas etc. con el fin de localizar otra información que pudiera ser de interés. En el anexo 3 se citan todos los recursos bibliográficos consultados así como sus correspondientes direcciones electrónicas.

Las estrategias de búsqueda incluyen, entre otros, los términos “congenital adrenal hyperplasia” y “newborn screening” o “neonatal screening” (en el anexo 4 se especifican las estrategias de búsqueda utilizadas en las principales bases de datos).

3.2. Criterios de selección de los estudios

La selección de los artículos se realizó de acuerdo con unos criterios previamente establecidos en función de los objetivos de esta revisión. Dichos criterios son:

e http://www.google.com

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3.2.1. Según el diseño del estudio

Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios descriptivos.

Criterios de exclusión: revisiones narrativas, cartas al director, editoriales, comentarios, estudios de un solo caso y comunicaciones a congresos.

3.2.2. Según la población de estudio

Criterios de inclusión: cribado neonatal.

Criterios de exclusión: cribado prenatal, cribado en adultos.

3.2.3. Según la patología

Criterios de inclusión: HSC por déficit de 21-OH.

Criterios de exclusión: artículos que analizan exclusivamente HSC debida a otros déficits enzimáticos.

3.2.4. Según el idioma

Criterios de inclusión: estudios en castellano, inglés, francés, portugués e italiano.

3.2.5. Según la medición de resultados

Criterios de inclusión: disminución de la morbilidad/mortalidad, exactitud diagnóstica del cribado (sensibilidad, especificidad y valores predictivos), índice de detección de los programas de cribado. Estudios que analizan los factores que influyen en los resultados analíticos de la prueba de cribado. Estudios de costes.

Criterios de exclusión: estudios que únicamente midan la incidencia/prevalencia de la enfermedad.

3.2.6. Según el año de publicación

Criterios de inclusión: artículos publicados desde enero de 1996 hasta diciembre de 2003.

3.3. Selección de los artículos

La selección de los artículos relevantes se hizo por dos revisoras de forma independiente mediante la lectura de los resúmenes de los artículos resultantes de la búsqueda y conforme a los criterios señalados en el apartado anterior. En los estudios en los que existía desacuerdo se procedió a una revisión conjunta de los mismos por parte de ambas revisoras. Una vez seleccionados los artículos incluidos se procedió a la revisión manual de la bibliografía citada en los mismos.

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Métodos

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3.4. Extracción y análisis de los datos

Dos revisoras de forma independiente procedieron a la lectura crítica de los artículos y análisis y extracción de los datos. Para ello se elaboró un formulario específico.

3.5. Síntesis de los estudios

En el anexo 1 figuran las tablas-resumen con la principal información de cada uno de los artículos primarios considerados.

Los resultados fundamentales a tener en cuenta en la evaluación de un programa de cribado neonatal de la HSC se presentan en el apartado 4 (resultados).

3.6. Valoración de la calidad

La calidad de los estudios se ha valorado según la clasificación de la National Health and Medical Research Council (NHMRC) de Canberra (Australia) (Anexo 2).

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Resultados

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4. RESULTADOS

4.1. Resultado de la búsqueda

La aplicación de los criterios de inclusión/exclusión de artículos establecidos para esta revisión sistemática al resultado de las búsquedas bibliográficas, llevó a la selección de 17 artículos originales, dos revisiones sistemáticas y dos estudios de costes. En el anexo 5 figuran las referencias de todos ellos.

4.2. Revisiones sistemáticas

En el año 1996 Seymour et al (26) publican, dentro del programa NHS R&D HTA (Health Technology Assessment), un informe cuya finalidad fue evaluar los programas de cribado neonatal de 13 enfermedades metabólicas congénitas entre ellas estaba la hiperplasia suprarrenal congénitaf. Los objetivos de este estudio eran:

• Recopilar el conocimiento científico disponible sobre la adecuación y necesidad de varios programas de cribado neonatal existentes o posiblemente incorporables, en relación con la historia natural de esas enfermedades.

• Realizar una revisión sistemática con la finalidad de evaluar el cribado neonatal de ciertos errores metabólicos congénitos.

• Emitir recomendaciones en cuanto al desarrollo futuro y organización del cribado neonatal de determinadas metabolopatías congénitas en el Reino Unido.

Para alcanzar estos objetivos emplearon la siguiente metodología:

• Revisión sistemática de la literatura científica, hasta junio de 1996, sobre la evaluación de los programas de cribado neonatal, estudio de las técnicas de cribado emergentes y análisis económico en relación a ciertas metabolopatías congénitas.

f En el año 1998 publicaron los aspectos más importantes de esta revisión sistemática en un artículo en una revista biomédica (27).

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• Envío de cuestionarios a todos los laboratorios de cribado neonatal de metabolopatías congénitas del Reino Unido, con la finalidad de obtener información sobre la situación en ese momento y acceder a fuentes de literatura gris.

• Visitas a algunos laboratorios del Reino Unido y Estados Unidos para evaluar las nuevas tecnologías para el cribado neonatal.

Para cada una de las 13 enfermedades metabólicas se extrajeron los resultados de los artículos seleccionados y se postularon las conclusiones de acuerdo con siete de los criterios de cribado de Wilson y Jungner:

1. La enfermedad debe estar clínica y bioquímicamente bien definida.

2. Su incidencia debe ser conocida en la población del Reino Unido.

3. El trastorno se asocia con una morbilidad y/o mortalidad importantes.

4. Es preciso que esté disponible un tratamiento efectivo en cada caso.

5. Debe existir un período libre de enfermedad durante el que la intervención mejore los resultados.

6. Es necesario disponer de una prueba de cribado ética, segura, simple y robusta para cada una de estas metabolopatías.

7. El cribado debe ser coste-efectivo.

Seymour et al consideran que lo ideal para que una enfermedad sea adecuada para incluir en un programa de cribado, es que cumpla todos los criterios anteriormente mencionados pero, en su opinión, de los trastornos seleccionados sólo la fenilcetonuria los cumplía, ya que únicamente en este caso existían estudios de coste-efectividad. Consideran, por tanto, que la fenilcetonuria debe ser el estándar con el que comparar las demás metabolopatías.

La HSC por déficit de 21-OH cumple, para estos autores, todos los criterios excepto dos: no se dispone de estudios de coste-efectividad y en la mayoría de las niñas no existe un período libre de enfermedad antes de que se manifieste clínicamente.

En la siguiente tabla se muestra en que medida el cribado de la HSC en el Reino Unido cumple los siete criterios de cribado analizados por los autores.

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Resultados

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Tabla 5: Programa de cribado de la HSC en el Reino Unido (27)

Criterios Hiperplasia suprarrenal congénita

Enfermedad clínica y bioquímicamente bien definida.

Φ La HSC por déficit de 21-OH es una enfermedad bien definida.

Incidencia conocida. Φ Incidencia estimada: 1/6.000 – 1/21.000.

Asociada con una importante morbi/mortalidad.

Φ Deshidratación hiponatrémica, virilización.

Tratamiento efectivo disponible. Φ Tratamiento con corticoides.

Período libre de enfermedad en el que la intervención mejora los resultados.

? Suele manifestarse clínicamente entre los tres días de vida y las ocho semanas.

Prueba de cribado ética, segura, sencilla y robusta.

Φ Determinación de 17α-OHP en muestras de sangre seca.

Estudios coste-efectividad. ? No se han llevado a cabo. Φ Cumple el criterio. ? No cumple el criterio.

Para Seymour et al sólo cuatro de las 13 metabolopatías estudiadas cumplieron el número suficiente de criterios de cribado como para ser consideradas adecuadas para incluir en los programas de despistaje neonatal, entre ellas estaba la HSC. De todas formas, concluyen que para cada una de estas enfermedades sería necesario la realización de estudios de efectividad del cribado, económicos y de coste-efectividad.

Además del cumplimiento de los criterios de Wilson y Jungner, los autores también afirman que es necesario que la prueba de cribado de la HSC se realice de forma precoz (ejemplo, tercer día) para poder evaluar los resultados alrededor del 10º o 12º días de vida.

Las conclusiones de los autores acerca del cribado neonatal de la HSC por déficit de 21-OH son que éste estaría justificado en el Reino Unido siempre que, una vez que se ponga en marcha, se constate que es coste-efectivo y se establezca un período de prueba con reevaluaciones cada cinco años.

Otro informe científico fue publicado en marzo de 2002 por la National Health and Medical Research Council en Australia (28), en él se analiza, entre otros, el programa de cribado neonatal de la HSC. Para ello, hicieron una revisión crítica de la literatura científica desde el año 1993 hasta agosto de 2000.

Los resultados de los estudios seleccionados llevaron a los autores a extraer las siguientes conclusiones:

• Existen muchos interrogantes sobre la prueba de cribado y los protocolos más adecuados para el cribado de la HSC, así como grandes variaciones en los resultados de los distintos programas.

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• Las cuestiones principales que todavía no tienen respuesta son: la determinación del régimen de cribado óptimo (una sola prueba de cribado, dos pruebas...), la interpretación de los puntos de corte de los niveles de 17-OHP, el tipo de prueba que debe emplearse (RIA/FIA).

• El cribado tiene la capacidad de detectar situaciones que podrían amenazar la vida del paciente, previas a la aparición de la sintomatología de la enfermedad. Sin embargo, muchos recién nacidos (sobre todo niñas) se pueden detectar clínicamente en el momento del nacimiento debido a la virilización, y otros durante las primeras semanas de vida antes de la aparición de los primeros síntomas clínicos, por lo que se podría instaurar el tratamiento a tiempo.

• El cribado neonatal de la HSC tiene la capacidad de detectar formas moderadas de la enfermedad que no se manifiestan hasta la adolescencia. El exceso de tratamiento es un potencial efecto adverso en estos casos.

• El conocimiento científico disponible en el momento de la revisión no permite hacer recomendaciones a favor o en contra del cribado.

• Los beneficios del cribado en la población general podrían evaluarse mediante un ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado.

4.3. Estudios primarios

En este apartado se describen los resultados más relevantes de los estudios primarios incluidos en esta revisión. En primer lugar los estudios que presentan resultados de efectividad, a continuación se analizan aquellos factores que influyen en la elección de los puntos de corte, para continuar con la transcripción de los puntos de corte utilizados por cada uno de los autores. Se finaliza el apartado con una tabla en la que se presentan los principales factores a tener en cuenta en un programa de cribado neonatal de la HSC. En el anexo 1 se describe en tablas (ordenados según año de publicación) cada uno de los artículos.

4.3.1. Estudios que aportan resultados de efectividad de programas de

cribado

El trabajo publicado por Chu et al en el año 2002 (29) aporta información sobre los resultados del programa del cribado de la HSC llevado a cabo en Taiwan y ofrece una estimación de la prevalencia y el fenotipo de la HSC en ese país.

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Resultados

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De los 192.687 recién nacidos que participaron en el cribado 68 se derivaron al endocrinólogo pediátrico para la confirmación diagnóstica. Finalmente se diagnosticaron 13 niños de HSC (el 19,1% de los que fueron remitidos al endocrinólogo). Todos ellos se identificaron con el cribado antes del diagnóstico clínico.

Los autores concluyen que aunque el cribado neonatal de la HSC y el tratamiento precoz podrían salvar vidas de niños afectados por la enfermedad y les permitiría un crecimiento y un desarrollo intelectual normales, es necesario poner en marcha estudios para evaluar el coste-beneficio del cribado neonatal de la HSC en Taiwan, ya que el alto índice de niños derivados al endocrinólogo, que resultaron ser falsos positivos, constituye un importante problema.

Steigert et al, publican un estudio en el año 2002 (30) cuyo objetivo era evaluar los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC en Suiza (área correspondiente al laboratorio de cribado de Zurich), a los nueve años de su puesta en marcha.

La información aportada por estos autores nos muestra que durante ese período de tiempo participaron en el programa de cribado 333.221 recién nacidos. La prueba de cribado permitió establecer la sospecha diagnóstica en 60 niños, 31 de los cuales se diagnosticaron finalmente de HSC.

La sensibilidad del cribado fue del 97%, la especificidad del 99,99% y el VPP del 50%. La sensibilidad de la sospecha clínica fue del 53%. En cinco de los pacientes diagnosticados de HSC con depleción salina objetivada mediante la analítica, se pudo iniciar el tratamiento precozmente, evitándose así la aparición de crisis de pérdida salina severas.

A la vista de los resultados del programa los autores concluyen que éste es muy efectivo, pero que es fundamental emplear conjuntamente el cribado y el examen clínico.

Entre los objetivos del estudio de Van der Kamp et al, publicado en el año 2001 (31), estaba evaluar si el cribado neonatal de la HSC permite detectar a los niños afectados por la enfermedad antes de que ocurra una crisis de pérdida salina que comprometa la vida, y determinar si la prevalencia, la sensibilidad y la especificidad eran las adecuadas como para justificar el cribado neonatal universal de la HSC en Holanda.

Para ello seleccionaron dos muestras: la primera compuesta por niños que participaron en el programa de cribado neonatal de la HSC (176.684 niños cribados durante un período de dos años) y la segunda integrada por un grupo de recién nacidos holandeses pertenecientes a otra región en la que no se realizó el cribado.

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Los resultados muestran que en la región cribada se detectaron 15 casos de HSC mediante el despistaje (entre los 176.684 niños sometidos al cribado). La especificidad de la prueba alcanzó cifras muy altas (superiores al 99,5%) y el VPP osciló entre el 4,5% (año 1998) y el 16% (año 1999). No se detectaron falsos negativos. De los 223.307 niños que nacieron en el área donde no se realizó el cribado durante el período estudiado, se diagnosticaron 19 casos de HSC.

Es importante destacar que en el área en la que se realizó el cribado, en el 60% de los niños que padecían la enfermedad, ésta no se había sospechado por la clínica en el momento de realizar la prueba de despistaje. Por otra parte destacar que en esta zona se pudo hacer el diagnóstico en todos los casos antes de que apareciese una crisis severa de pérdida salina.

A raíz de los resultados obtenidos en este estudio, el cribado de la HSC se añadió a los que ya se venían haciendo hasta entonces en Holanda.

Brosnan et al publican un estudio en el año 1999 (32) cuyo objetivo era evaluar la efectividad del cribado neonatal de la HSC. Para ello compararon un grupo de recién nacidos (400.118) de Texas (EE.UU.) que participaron en el programa de cribado de este estado, con otro grupo (1.613.378 niños) perteneciente a los estados de Arkansas y Oklahoma (EE.UU.) que no fueron sometidos a cribado neonatal. En el grupo cribado se aplicaron sistemáticamente dos pruebas de despistaje.

Los resultados de este estudio aportan la siguiente información:

-Los recién nacidos varones con la forma clásica con pérdida salina se identificaron significativamente más tarde en la cohorte no cribada.

- De los recién nacidos cribados con HSC con pérdida salina, el 43% se detectaron con el primer cribado y el resto (57%) se diagnosticaron por la clínica antes de que se conocieran los resultados de la prueba de cribado.

- De los recién nacidos que participaron en el cribado y tenían la forma virilizante simple, el 48% se detectó mediante la clínica o con la primera prueba de cribado, el resto se diagnosticó sólo mediante la segunda prueba.

- Los recién nacidos varones se beneficiaron del programa de cribado, lo que se tradujo en un diagnóstico más precoz de la enfermedad, en una reducción de la morbilidad y en un acortamiento de la estancia hospitalaria.

Los autores destacan la necesidad de elaborar más estudios para determinar los beneficios del cribado en cuanto a vidas salvadas.

El artículo de Cartigny-Maciejewski et al (33), publicado en el año 1999, informa de los resultados del cribado neonatal de la HSC en la región de Lille (Francia).

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Resultados

35

Entre los 408.138 niños cribados se diagnosticaron 33 casos de HSC. En 11 de estos niños el diagnóstico ya se había confirmado antes de la prueba de cribado, en otros 11 se sospechaba y en los restantes la enfermedad no se había manifestado clínicamente antes del cribado. A lo largo de todo el periodo de cribado se produjeron 1.507 resultados falsos positivos (el 0,37%, uno por cada 271 test). La sensibilidad del cribado fue del 97%, la especificidad de 99,6%. El valor predictivo positivo fue del 2% y el valor predictivo negativo del 99,99%.

La conclusiones de los autores son que este cribado es eficaz y útil, a pesar del porcentaje de falsos positivos. El cribado neonatal proporcionó un mejor rendimiento que la detección clínica.

Therrell et al, en el año 1998 publicaron un estudio (9) cuyo objetivo era evaluar los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC por déficit de 21-OH en Texas, a los seis años de su puesta en marcha.

Durante ese período de tiempo se aplicó la prueba de cribado a 1.936.998 recién nacidos, a los que sistemáticamente se les recogieron dos muestras (una en los primeros días de vida y la otra una o dos semanas después).

De los 175 casos de HSC diagnosticados durante ese período de tiempo, 45 se detectaron mediante la aparición de signos clínicos, 8 mediante la historia familiar, 58 con la primera prueba de cribado, 63 mediante la segunda prueba de cribado y uno tras una tercera prueba de cribado que no se hizo en todos los casos. De los 40 niños afectos de HSC de la forma con pérdida salina detectados a través del cribado, todos se identificaron con la primera prueba. En cambio, la mayor parte de los niños afectados por las formas virilizante simple y no clásica, se detectaron fundamentalmente con la segunda prueba de cribado (61% y 87% respectivamente).

El objetivo del estudio publicado en 1998 por Thilén et al (24), fue evaluar los posibles beneficios del cribado neonatal de la HSC en Suecia con la finalidad de determinar si realmente debía implementarse el cribado neonatal universal para esta metabolopatía en el país.

Para ello se comparó un grupo de recién nacidos suecos en el período 1989-1994 que habían participado en el programa de cribado neonatal de la HSC, con otro grupo de niños suecos que habían sido diagnosticados de HSC por la clínica en el período 1969-1986 antes de la implantación del cribado en el país.

En el periodo 1989-1994 hubo 73 niños afectados por la enfermedad. El 90% de ellos (66 niños) de ellos se detectaron con el programa de cribado y siete dieron un resultado falso negativo en el mismo y fueron diagnosticados por la clínica. De los 66 niños detectados por el programa 35 (53%) se sospecharon o diagnosticaron ya antes del cribado y los 31 restantes (47%) se detectaron mediante el despistaje neonatal. Sólo se registró un falso positivo en el cribado.

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Durante el período de cribado, sólo un niño tuvo una crisis severa de pérdida salina que se presentó a los ocho días de su nacimiento. En la etapa previa al cribado (1969-1986), fallecieron dos niños en el período neonatal debido a una crisis de pérdida salina. Es destacable también que el número de niños diagnosticados de forma tardía disminuyó de forma considerable tras la introducción del programa de cribado.

Con base en los resultados de este estudio, el sistema sanitario sueco añadió el cribado universal de la HSC a los ya existentes en el país.

Uno de los objetivos del estudio de Sack et al (1997) (34), fue evaluar la conveniencia de la implantación de un cribado nacional versus regional de la HSC en Israel.

Para ello se recogieron datos de tres tipos diferentes de muestras:

• Niños diagnosticados de HSC mediante la clínica, durante el período 1986-1991 en Israel: se detectaron 29 casos de HSC.

• Resultados de una muestra de recién nacidos (113.846) cribados en Israel en el período comprendido entre 1987 y 1992: se detectaron cuatro casos (dos judíos y dos árabes) de HSC. En dos de ellos (niñas), se había sospechado la enfermedad por la clínica tras el nacimiento, en los otros dos (niños) no hubo sospecha clínica al nacer.

• Resultados de una muestra de recién nacidos (56.958) cribados en el norte del país en el período 1993-1995: se diagnosticaron cuatro casos de HSC (todos ellos árabes). En dos de ellos (niñas), se sospechó la enfermedad por la clínica y en un niño se presumió porque tenía un hermano afectado por esta enfermedad.

Con el cribado se produjeron “pocos falsos positivos” (los autores no especifican cuantos), ya que se ajustaron los niveles de 17-OHP según la edad gestacional.

La elevada incidencia de la HSC en el norte de Israel y especialmente entre los árabes, sugiere que el cribado en esta región y fundamentalmente entre la población árabe, está justificado y podría salvar las vidas de algunos pacientes varones.

Uno de los objetivos del estudio realizado en la región de Emilia-Romagna (Italia) por Balsamo et al (1996) (35), fue la determinación de la exactitud diagnóstica de la prueba de cribado de la HSC en esta región.

Para ello se establecieron dos períodos de cribado: periodo A (desde marzo de 1980 hasta septiembre de 1983) y periodo C (desde marzo de 1991 hasta agosto de 1995). Además, se realizó un estudio de encuesta de casos desde marzo de

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Resultados

37

1980 hasta junio de 1995 y desde octubre de 1983 hasta febrero de 1991 (a este último período se le denominó B).

Durante el período A se utilizó el RIA como prueba de cribado, por el contrario, en el período C se empleó el método DELFIA.

De la muestra de 420.960 niños nacidos en esta región en los períodos A y C, se diagnosticaron 13 casos de HSC clásica mediante el cribado neonatal.

Durante el período A, la sensibilidad y la especificidad del cribado fueron respectivamente del 83% y del 99,8% respectivamente.

En el período C, la sensibilidad fue del 90% y la especificidad del 99,2%.

Se identificó un falso negativo y hubo otro resultado calificado por los autores como “cuestionable”.

A la vista de estos resultados los autores concluyen que el cribado de la HSC es un método eficaz para el diagnóstico de los varones afectados sin antecedentes familiares de la enfermedad y para la prevención de las crisis de pérdida salina. La posibilidad de aparición de falsos negativos, indica que nunca debe abandonarse la observación clínica, aún cuando esté implantado el programa de cribado.

4.3.2. Estudios que analizan los factores que pueden influir en la elección

de los puntos de corte

El objetivo del estudio de Olgemöller et al (36), publicado en el año 2003, fue evaluar una estrategia multiestratificada para definir los puntos de corte de los niveles de 17-OHP en relación con el peso al nacer y la edad del niño en el momento de la recogida de la muestra, con el fin de mejorar la eficiencia del programa de cribado neonatal de la HSC en Bavaria (Alemania). Se comparó esta estrategia con otra modalidad que únicamente establecía tres categorías.

Se incluyeron en el estudio 538.466 niños que participaron en el cribado. Los resultados permitieron determinar que para todos los intervalos de peso al nacer, los niveles de 17-OHP disminuyeron a medida que aumentaba la edad de recogida de la muestra, siendo este descenso más rápido en los niños nacidos a término que en los prematuros.

Se diagnosticaron 51 casos de HSC (uno de ellos por déficit de 3β-HSD). Con la aplicación del nuevo método multiestratificado, el porcentaje total de recién nacidos reclutados para una segunda prueba de cribado disminuyó desde el 1,12% hasta el 0,73% y la especificidad del cribado aumentó desde el 98,9%

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hasta el 99,3%. El VPP también aumentó desde el 0,84% hasta el 1,29%. Se produjeron cinco falsos negativos.

Para los autores el rendimiento del cribado de la HSC puede ser sustancialmente mejorado mediante el ajuste de los niveles de 17-OHP con respecto a la edad del niño en el momento de la recogida de la muestra y el peso al nacer.

En el año 2001 Gruñeiro-Papendieck et al, publicaron un estudio (37) en el que trataron de determinar la influencia de la edad gestacional y el peso al nacer sobre los niveles de 17-OHP, con la intención de conseguir que el cribado sea útil en los neonatos prematuros y de bajo peso.

Se aplicó el programa de cribado a 24.153 recién nacidos en Argentina y de ellos se diagnosticaron cinco de HSC. En dos de los cinco niños diagnosticados, existían signos clínicos manifiestos que orientaban hacia el diagnóstico, en cambio en los tres restantes, se sospechó la enfermedad únicamente mediante la prueba de cribado.

El análisis de una muestra de 1.500 recién nacidos a término incluidos en el programa de cribado, estratificados según el peso y la edad gestacional, permitió observar la existencia de una correlación negativa entre los niveles de 17-OHP y la edad gestacional, así como entre éstos y el peso al nacer.

En un subgrupo de 1.313 recién nacidos prematuros se comprobó que los niveles de 17-OHP estaban muy elevados y disminuían con el aumento de la edad gestacional.

Los autores destacan también el hecho de que cuando los puntos de corte se ajustaron con respecto a la edad gestacional, el índice de repetición de la prueba de cribado disminuyó desde un 25% hasta un 1,2%; cuando se ajustaron según el peso al nacer, disminuyó hasta el 1,4%.

En los cinco niños diagnosticados de HSC, el cribado hizo posible la sospecha diagnóstica a tiempo y la instauración de un tratamiento que evitó la aparición de crisis de depleción salina.

El estudio publicado en 2001 por King et al (38) y realizado en Michigan (EE.UU.), se centró en evaluar la posible influencia del tratamiento con corticoides en el período prenatal, sobre los niveles de 17-OHP en recién nacidos con un peso al nacer inferior a 2.500 g (69 niños). Se compararon los resultados de esta serie con los de otra integrada por niños de bajo peso al nacer (< 2.500 g) que no habían sido expuestos al tratamiento con corticoides en el período prenatal (771 niños).

Los niveles medios de 17-OHP del grupo expuesto a los corticoides fueron superiores a los del grupo no expuesto pero cuando estos niveles se corrigieron según el peso al nacer, se pudo comprobar que eran similares en los dos grupos.

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Resultados

39

Por tanto, concluyeron que la exposición a los corticoides en el período prenatal no disminuye los niveles de 17-OHP cuando éstos se ajustan según el peso al nacer.

El objetivo del estudio de Nordenström et al (39), publicado en 2001, fue intentar optimizar el procedimiento de cribado neonatal de la HSC en niños prematuros. Para ello se analizó el posible efecto de determinados factores como el tipo de alumbramiento, el estrés prenatal, el tratamiento con glucocorticoides durante el período prenatal, etc, sobre los niveles de 17-OHP.

Se incluyeron en el estudio 6.200 niños prematuros que participaron en el programa de cribado neonatal de la HSC en Suecia, los cuales se analizaron globalmente. Se seleccionaron además otras dos muestras: la primera formada por 1.275 niños que tenían valores de 17-OHP ≥ 150 nmol/l y la segunda compuesta por 88 prematuros con edad gestacional ≤ 32 semanas.

De la muestra de 6.200 niños prematuros, el 3,3% tenían niveles de 17-OHP en la primera determinación por encima de 150 nmol/l.

En el grupo de 1.275 niños con valores de 17-OHP ≥ 150 nmol/l, se compararon los niveles de este metabolito obtenidos con el análisis directo y tras la extracción de éter, llegando a la conclusión de que cuando se aplicaba el punto de corte de 500 nmol/l en el análisis directo, se perdió el mismo número de niños con HSC que cuando se empleaba el punto de corte de 200 nmol/l tras la extracción de éter. La extracción de éter no mejoró la sensibilidad ni la especificidad del cribado, por lo tanto se suprimió este paso.

La muestra de 88 prematuros con edad gestacional ≤ a 32 semanas se subdividió en dos grupos: el primero se componía de 60 niños tratados con corticoides durante el período prenatal y el segundo estaba formado por 28 niños que no habían recibido tratamiento con corticoides. En los neonatos nacidos en la semana 30 o a posteriori, la mediana de los niveles de 17-OHP fue más baja en los que habían sido tratados con corticoides. Sin embargo, en los que nacieron antes de la 30 semana los niveles de este metabolito fueron superiores en los que habían recibido tratamiento con corticoides.

En el estudio se concluyó que no se pudo demostrar la influencia de los factores estudiados sobre los niveles de 17-OHP en recién nacidos prematuros con una edad gestacional ≤ a 32 semanas.

De este trabajo de investigación se derivó también el cambio de los puntos de corte de los niveles de 17-OHP en niños prematuros del programa sueco de cribado neonatal de la HSC.

Con la finalidad de determinar si el diurético espironolactona reacciona de forma cruzada con la 17-OHP, cuando se emplea la técnica ELISA para el cribado neonatal de la HSC, Terai et al pusieron en marcha un estudio en Japón que

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40

publicaron en el año 1999 (40). De los 33.938 niños que participaron en el cribado de la HSC, se registraron 235 falsos positivos, de los que 29 (12,3%) habían sido tratados con espironolactona. Este principio activo reaccionó de forma cruzada con la 17-OHP, incrementando sus niveles de forma dosis dependiente y generando por tanto falsos positivos en la prueba de cribado neonatal de la HSC cuando se usó la técnica ELISA.

Gruñeiro de Papendieck et al, publicaron un artículo en el año 1998 (41) en el que analizaban las concentraciones de 17-OHP procedentes de muestras de recién nacidos a término en Argentina, tomadas de sangre de cordón y de talón hasta el sexto día de vida, e intentaban relacionarlas con el punto de corte tradicional de 30 nmol/l que con frecuencia se emplea en muestras obtenidas tras las 48 horas de vida. Las muestras se agruparon según la edad del recién nacido el día de la recogida de la misma.

Se pudo comprobar que los niveles de 17-OHP eran superiores en la sangre de cordón que en las muestras obtenidas de sangre de talón. Asimismo, la concentración de 17-OHP disminuyó rápidamente durante los dos primeros días de vida y a partir de ahí continuó haciéndolo de forma gradual. Es destacable también que los niveles de 17-OHP en sangre alcanzaron los 30 nmol/l a las 48 horas de vida.

De todo ello se dedujo en primer lugar, que a medida que pasan los días desde la fecha de nacimiento existe una disminución gradual de los niveles de 17-OHP; en segundo lugar, que el punto de corte de 30 nmol/l es útil para las muestras obtenidas tras las 48 horas de vida; y, por último, que cuando se recoge la muestra antes de las 48 horas de vida es necesario ajustar los niveles de 17-OHP según la edad del recién nacido en el momento de la recogida del espécimen.

En el año 1996 Allen et al, publican un estudio (42) realizado en Wisconsin (EE.UU.) en el que pretendían evaluar la repercusión de una estrategia de ajuste multiestratificada de los niveles de 17-OHP según el peso del niño al nacer, sobre los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC en ese estado, con el fin de mejorar su eficacia y su eficiencia.

Para ello compararon dos estrategias de ajuste, la primera de ellas establecía dos categorías mientras que la segunda era multiestratificada (cuatro categorías) (ver Tablas 11 y 12).

Con la estrategia biestratificada (41.846 muestras analizadas), el número de casos “definitivamente anormales” fue de 205, mientras que el número de casos de HSC confirmados fue de cuatro. El VPP fue del 2%.

Cuando se empleó la estrategia multiestratificada (149.684 muestras analizadas), el número de casos “definitivamente anormales” fue de 61, el número de casos confirmados de HSC ascendió a 14 y el VPP fue del 20%.

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Resultados

41

Los autores concluyeron que los criterios de ajuste multiestratificados de los niveles de 17-OHP según el peso del niño al nacer en el cribado de la HSC por déficit de 21-OH, redujeron de forma importante el número de resultados falsos positivos, especialmente entre los niños de bajo peso. El aumento de la especificidad conseguido con la aplicación de esta nueva estrategia no se acompañó de una disminución de la sensibilidad en la detección de las formas graves.

El objetivo principal del estudio de Al Saedi et al (Canadá, 1996) (43), fue comparar los niveles de 17-OHP determinados por RIA y FIA en el cribado de la HSC, en recién nacidos prematuros sanos de menos de 31 semanas de edad gestacional. Con esta finalidad se analizaron 227 muestras de sangre pertenecientes a 39 recién nacidos que cumplían los criterios anteriormente mencionados. Se pudo observar que el método DELFIA proporcionó de forma constante valores más elevados de los niveles de 17-OHP que el RIA, principalmente a menores edades gestacionales.

Los resultados de este estudio pusieron de manifiesto que en los recién nacidos con muy bajo peso, los niveles de 17-OHP determinados mediante RIA fueron significativamente más bajos que los determinados mediante el método DELFIA y los autores no consideraron por tanto justificada la realización del cribado de la HSC con la prueba DELFIA en recién nacidos de bajo peso (< 1.500 g).

4.3.3. Puntos de corte

A continuación se enumeran los distintos puntos de corte de los niveles de 17-OHP que, con el fin de discernir el límite entre los valores normales y los sospechosos o altamente probables de corresponder a recién nacidos con HSC, se tuvieron en cuenta en cada uno de los artículos incluidos en esta revisión.

Olgemöller et al (2003) (36): establecieron dos estrategias para seleccionar los puntos de corte: una con tres categorías y la otra multiestratificada según el peso y la edad del recién nacido en el momento de la recogida de la muestra. Método autoDELFIA.

Tabla 6: Puntos de corte utilizados por Olgemöller et al

Valores de 17-OHP (nmol/l) Estrategia Peso del recién nacido al recoger la muestra (g)

Edad (días)

Normal Elevados (HSC posible)

Muy elevados (HSC

probable)

< 2.200 < 90 90 - 125 > 125

0 - 3 < 40 40 - 90 > 90

1ª estrategia (tres puntos de

corte) ≥ 2.000 ≥ 4 < 30 30 - 90 > 90

Estrategia < 1.000 0 - 19 < 200 200 - 300 > 300

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Valores de 17-OHP (nmol/l) Estrategia Peso del recién nacido al recoger la muestra (g)

Edad (días)

Normal Elevados (HSC posible)

Muy elevados (HSC

probable)

20 - 29 < 100 100 - 200 > 200

30 - 59 < 60 60 - 150 > 150

≥ 60 < 30 30 - 90 > 90

0 - 3 <150 150 - 200 > 200

4 - 13 < 120 120 - 200 > 200

14 - 19 < 80 80 - 200 > 200

20 - 29 < 60 60 - 200 > 200

30 - 59 < 40 40 - 125 > 125

1.000 – 1.500

≥ 60 < 30 30 - 90 > 90

0 - 3 < 80 80 - 150 > 150

4 - 13 < 60 60 - 150 > 150

14 - 29 < 40 40 - 150 > 150 1.500 - 2.000

≥ 30 <30 30 - 90 > 90

0 - 1 < 60 ≥ 60

2 - 3 < 50 50 - 125 > 125

4 - 13 < 40 40 - 125 > 125 2.000 - 2.500

≥ 14 < 30 30 - 90 > 90

0 - 1 < 60 ≥ 60

2 - 3 < 40 40 - 90 > 90

multiestratificada (puntos de corte ajustados según la edad y el peso en el momento de la recogida de la muestra)

> 2.500

≥ 4 < 30 30 - 90 > 90

Chu et al (2002) (29): ajustaron los puntos de corte de los niveles de 17-OHP según el peso al nacer. Emplearon el método ELISA y los puntos de corte variaron según el tipo de equipo empleado (Eiken® o ICN®).

Para los niños con un peso superior a 2.200 g se establecieron dos puntos de corte. A los recién nacidos con niveles de 17-OHP por encima del punto 1 se les recogió una segunda muestra de sangre, mientras que los que estaban por encima del punto 2 se enviaron directamente a un endocrinólogo pediátrico.

Tabla 7: Puntos de corte utilizados por Chu et al

Eiken® ng/ml (nmol/l) ICN® ng/ml (nmol/l) Peso al nacer (g)

Punto de corte 1 Punto de corte 2 Punto de corte 1 Punto de corte 2

> 2.200 10 (30,2) 23 (69,46) 30 (90,6) 90 (271,8)

1.700 - 2.199 12 (36,24) 40 (120,8)

< 1.699 16 (48,32) 50 (151)

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Resultados

43

Steigert et al (2002) (30): el método empleado fue el DELFIA y se tuvo en cuenta la siguiente escala:

-Niveles de 17-OHP menores de 30 nmol/l se consideraron normales.

-Niveles superiores a 90 nmol/l en niños a término o por encima del percentil 95 en prematuros, se consideraron motivo para la derivación urgente del niño al endocrinólogo pediátrico.

-Cuando los valores estaban entre 30 y 90 nmol/l se recogió una segunda muestra en papel de filtro.

Gruñeiro-Papendieck et al (2001) (37): se estableció el punto de corte de 30 nmol/l para los recién nacidos a término.

Posteriormente se determinó que se obtenían mejores resultados ajustando el punto de corte según el peso al nacer y la edad gestacional, considerando que el umbral de los niveles de 17-OHP debería estar en el percentil 99 para cada uno de los grupos.

El método de análisis que se empleó fue el DELFIA.

Nordenström et al (2001) (39): los puntos de corte vigentes en Suecia al inicio del estudio, que clasificaban a la prueba de cribado como positiva si alcanzaba o superaba los valores prefijados con el método DELFIA eran:

-Niños nacidos a término: 75 nmol/l.

-Niños prematuros nacidos antes de la 37 semana de gestación: niveles iniciales de 17-OHP ≥ 150 nmol/l. Todos los especimenes que alcanzaban este valor se reanalizaban tras la extracción del éter de la muestra, considerándose positivos aquellos con niveles de 200 nmol/l o superiores.

Posteriormente se modificaron en prematuros de la siguiente forma:

-Niños prematuros nacidos entre las semanas 33 y 36 de gestación: 400 nmol/l. -Niños prematuros nacidos antes de la 33 semana: 600 nmol/l.

Tras el desarrollo de este estudio se cambiaron los puntos de corte en prematuros en el programa de cribado de Suecia y se establecieron como sigue:

-Niños nacidos en las semanas 35 y 36 de gestación: 150 nmol/l. -Niños nacidos antes de la 35 semana: 400 nmol/l.

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44

Van der Kamp et al (2001) (31): en el año 1998 los puntos de corte se clasificaban según el peso al nacer; cuando éste era ≤ 2.500 g se ajustaban según la edad gestacional.

A partir del año 1999 se establecieron los puntos de corte según la edad gestacional, pero en los casos en los que no se conocía, se ajustaron según el peso al nacer

Tabla 8: Puntos de corte utilizados por Van der Kamp et al

Puntos de corte Año Peso al nacer (g) Edad gestacional (semanas)

nmol/l (suero) µg/l (suero)

≤ 32 ≥ 500 ≥ 165

> 32 – 36 ≥ 300 ≥ 100

≤ 2.500

> 36 o desconocido ≥ 240 ≥ 80

1998

> 2.500 o desconocido ≥ 60 ≥ 20

≤ 33 ≥ 500 ≥ 165

34 – 37 ≥ 200 ≥ 66

1999

≥ 37 ≥ 80 ≥ 26

Cartigny-Maciejewski et al (1999) (33): De 1980 a 1991 se utilizó RIA (de 1980 a 1984: H3-17 α hidroxiprogesterona RIA Kit BioMérieux® y a partir de 1985 se cambió a I125 17 α hidroxiprogesterona RIA Kit BioMérieux®). Desde 1992 se utiliza FIA (auto Delfia 17-OHP NN-ECG Wallac Finlande). En la tabla siguiente figura la evolución de los puntos de corte a lo largo del tiempo.

Tabla 9: Puntos de corte

Año Método utilizado Umbral de llamada (nmol/l)

1980-1984 RIA H3 36

1985-1986 RIA I125 78

1989-1991 RIA I125 60

1992 (1 enero a 29 febrero)

RIA I125 72

1992 (1 marzo a 9 octubre)

RIA I125 48 (72 en prematuros)

1992 (10 octubre a 30 noviembre)

FIA 30 (60 en prematuros)

1992 (1 diciembre a 31 diciembre)

RIA I125 60 (72 en prematuros)

1993 (1 enero a 15 enero)

RIA I125 60

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Resultados

45

Año Método utilizado Umbral de llamada (nmol/l)

1993 (15 enero a 31 diciembre)

FIA 50

1994 FIA 50

1995 (1 enero a 30 septiembre)

FIA 50

1995 (1 octubre a 31 diciembre)

FIA 40 (50 en prematuros)

1996 FIA 40 (60 en prematuros)

Gruñeiro de Papendieck et al (1998) (41): se estableció que después de las 48 horas de vida, empleando el método DELFIA en niños nacidos a término y aparentemente normales, era válido el punto de corte de 30 nmol/l.

Cuando la recogida de la muestra se efectuó antes de las 48 horas de vida, era necesario ajustar los niveles de 17-OHP según la edad del recién nacido en el momento de la recogida de la muestra, considerándose que durante este período el punto de corte debería ser el percentil 97,5 para cada grupo de edad en el momento de la toma de la muestra.

Therrell et al (1998) (9): tuvieron en cuenta los siguientes puntos de corte, empleando la técnica de RIA:

- Niños con un peso ≥ 2.500 g: inicialmente 3.500 ng/ml (105,7 nmol/l), posteriormente se modificó y se estableció el límite de 4.000 ng/ml (120,8 nmol/l).

- Niños con un peso < 2.500 g: inicialmente 6.000 ng/dl (181,2 nmol/l), posteriormente se modificó y se estableción en 6.500 ng/dl (196,3 nmol/l).

Thilén et al (1998) (24): se empleó hasta 1991 el RIA, a partir de ahí se utilizó el DELFIA.

Los puntos de corte utilizados se ajustaron según la edad gestacional de acuerdo con el protocolo que figura en la tabla 10:

Tabla 10: Puntos de corte

Edad gestacional (semanas) Niveles de 17-OHP (nmol/l)

≥ 37 75

33 – 36 400

< 33 600

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46

Sack et al (1997) (34): en los recién nacidos a término, los puntos de corte que se tuvieron en cuenta en este artículo, oscilaban entre 27 y 33 nmol/l. El umbral para la repetición de la prueba de cribado fue de 90 nmol/l.

En los recién nacidos prematuros, los puntos de corte se determinaron según la edad gestacional:

-Para los prematuros nacidos entre la 30 y la 33 semana se consideró como límite el valor de 120 nmol/l.

-En el caso de los menores de 30 semanas, se consideró oportuno el umbral de 150 nmol/l.

El método de análisis empleado fue el RIA.

Allen et al (1996) (42): se empleó el método RIA. Durante los siete primeros meses del cribado se emplearon los siguientes puntos de corte:

Tabla 11: Puntos de corte

Clasificación del resultado Peso al nacer (g) Punto de corte ng/ml (nmol/l)

Normal Cualquiera < 40 (120,8)

≥ 2.200 ≥ 40 (120,8) Definitivamente anormal

< 2.200 ≥ 90 (271,8)

Posiblemente anormal < 2.200 40 – 89 (120,8 – 268,78)

Posteriormente se redefinieron los puntos de corte y se dividió la categoría de niños de bajo peso al nacer en tres estratos:

Tabla 12: Puntos de corte

Peso (g) Resultado posiblemente anormal ng/ml (nmol/l

Resultado definitivamente anormal ng/ml (nmol/l)

< 1.299 ≥ 135 (407,7)

1.300-1.699 115 – 134 (347,3) ≥ 135 (407,7)

1.700 – 2.199 65 – 89 (196,3 – 268,78) ≥ 90 (271,8)

≥ 2.200 40 – 89 (120,8 – 268,78) ≥ 90 (271,8)

Al Saedi et al (1996) (43): se emplearon los métodos RIA (suero) y DELFIA (muestras de sangre seca), ya que se pretendía comparar los resultados de ambos. Para ello realizaron determinaciones seriadas con ambos métodos, con una periodicidad semanal, a partir del quinto día de vida del recién nacido.

Los niveles de 17-OHP que se consideraron como puntos de corte cuando se empleaba el método DELFIA (técnica empleada en el cribado de la HSC en Canadá) fueron:

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Resultados

47

-Cuando los niveles eran superiores a 40 nmol/l y ≤ 70 nmol/l se repetía la prueba de cribado.

-En el caso de que superasen los 70 nmol/l se derivaba urgentemente el niño al endocrinólogo.

Balsamo et al (1996) (35): desde marzo de 1980 hasta septiembre de 1983 (período A), se empleó el método de RIA. Durante el tiempo comprendido entre marzo de 1991 y agosto de 1995 (período C) se utilizó el método DELFIA.

Tras el examen de 1.500 muestras de sangre de los recién nacidos se determinaron los siguientes niveles:

Puntos de corte en el período A: se estableció el umbral en 27 nmol/l.

Puntos de corte durante el período C: 36 nmol/l para los recién nacidos a término y 48 nmol/l para los prematuros y/o niños nacidos con bajo peso (edad gestacional ≤ 37 semanas y/o peso < 2.500 g).

Posteriormente se modificaron, pasando a ser de 30 nmol/l en nacidos a término y de 36 nmol/l en prematuros y recién nacidos de bajo pesog.

4.3.4. Otros resultados de interés

En la tabla 13 se detallan algunos aspectos importantes del programa de cribado neonatal de la HSC que es necesario considerar, ya que pueden influir en la efectividad del mismo.

g En el artículo de King et al (2001) (38) no se habla del punto de corte de los niveles de 17-OHP, ya que el objetivo del estudio era evaluar la influencia del tratamiento prenatal con corticoides sobre los niveles de 17-OHP en el período neonatal, de una muestra de niños con un peso al nacer menor de 2.500 gramos. El método empleado fue el autoDELFIA. En el estudio de Brosnan et al (1999) (32) tampoco figuran los puntos de corte de los niveles de 17-OHP. El método que se empleó para el análisis fue el RIA. El método empleado por Terai et al (1999) (40) fue ELISA. No se especificaron los puntos de corte ya que, en este caso, no era necesario conocerlos dado que el objetivo del estudio era la determinación de si el diurético espironolactona reacciona de forma cruzada con la 17-OHP.

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48

Tabla 13: Principales factores a tener en cuenta en un programa de cribado neonatal de la HSC

Autor, país/región,

año de publicación (referencia)

Nº de pruebas de cribado

Día de recogida de la muestra

Edad en el momento del diagnóstico/edad al inicio del

tratamiento

Olgemöller et al, Alemania,

2003 (36)

Una. Tercer día de vida.

Chu et al, Taiwan, 2002

(29)

Una. En la mayor parte de los casos, al

tercer día de vida. Media: 3,8 días (2 -

11)

-Media de edad en el momento del diagnóstico: 11,6 días (4 – 20).

-Media de edad en el momento del diagnóstico definitivo: 14,8 días (5 –

31).

Steigert et al, Suiza, 2002

(30)

Una. Entre el tercer y el cuarto día de vida.

-Evaluación de los resultados del cribado: entre el sexto y el séptimo

día de vida.

-Media de edad de inicio del tratamiento: 6,7 días (1 - 22).

Gruñeiro-Papendieck et al, Argentina,

2001 (37)

Una, en recién nacidos a término.

A todos los recién nacidos prematuros se les recogió una segunda muestra

durante la segunda semana de vida.

Entre el tercer y el quinto día de vida.

-Media de edad al diagnóstico: 6 días.

King et al, Michigan

(EE.UU.), 2001 (38)

Una. Tras las primeras 24 horas de vida del

recién nacido.

Nordenström et al, Suecia, (2001) (39)

Una. Al tercer, cuarto o quinto día de vida. Media: cuarto día.

Van der Kamp et al, Holanda,

2001 (31)

Una. En un principio entre los días quinto y séptimo de vida.

Posteriormente a partir del año 1999

se adelantó: entre el cuarto y el séptimo

día de vida.

-Área con cribado de HSC: se instauró el tratamiento al séptimo

día (media de edad) de vida (1 - 31). Se hizo el diagnóstico de HSC en

todos los casos, antes de que apareciese una crisis severa de

pérdida salina.

-Área sin cribado de HSC: se inició el tratamiento al 14º día de vida

(media de edad) (0 - 115).

Brosnan et al, Arkansas,

Oklahoma y Texas

(EE.UU.), 1999 (32)

Dos. Primera prueba: en los primeros días de

vida (no se especifica más).

Segunda prueba: entre los siete y los

14 días de vida.

La media de edad en el momento del diagnóstico para los recién

nacidos varones con la forma con pérdida salina, fue de 26 días en el

grupo no cribado. En el grupo cribado fue de 12 días.

Los recién nacidos varones con la forma virilizante simple y aquellos

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Resultados

49

Autor, país/región,

año de publicación (referencia)

Nº de pruebas de cribado

Día de recogida de la muestra

Edad en el momento del diagnóstico/edad al inicio del

tratamiento

con la forma no clásica, se detectaron sólo en el grupo que

participó en el cribado.

Cartigny-Maciejewski et

al, Lille (Francia) 1999

(33)

Una. Media: siete días (entre 1 y 39).

Mediana: tercer día.

Edad en el momento de la llamada para comunicar el resultado de la prueba de cribado: media: 18 días

(5 y 90); mediana: 9 días.

Terai et al, Japón, 1999

(40)

Una. Entre el cuarto y el séptimo día de vida.

Gruñeiro de Papendieck et al, Argentina, (1998) (41)

Una. Diferentes fechas: desde la extracción de sangre de cordón

hasta el sexto día de vida.

Therrell et al, Texas

(EE.UU.), 1998 (9)

Dos. Primera prueba: en los primeros días de

vida (no se especifica más).

Segunda prueba: entre los siete y los

14 días de vida.

Mediana de edad en el momento del diagnóstico:

-Niños con la forma con pérdida salina: 11 días (0 - 40).

-Niños con la forma virilizante simple: 34 días (0 - 111).

-Niños con la forma no clásica: 60 días (22 - 144).

Thilén et al, Suecia, 1998

(24)

Una. Entre el tercer y el quinto día de vida.

Mediana de edad en el momento del diagnóstico definitivo:

-Niños del grupo no sometido a cribado: 21 días.

-Niños del grupo cribado: en el último período del estudio la

mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de nueve días.

Sack et al, Israel, 1997

(34)

Una. Segundo o tercer día de vida.

El cribado permitió iniciar el tratamiento en todos los niños

diagnosticados antes de las cuatro semanas de vida del recién nacido.

Allen et al, Wisconsin

(EE.UU.), 1996 (42)

Una. Los resultados del cribado se conocieron entre el quinto y el

noveno día de vida.

Al Saedi et al, Canadá, 1996

(43)

No se trata de un estudio de cribado propiamente dicho.

Se tomaron muestras seriadas

con una periodicidad

A partir del quinto día de vida.

La recogida de la muestra en el programa de

cribado de este país

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50

Autor, país/región,

año de publicación (referencia)

Nº de pruebas de cribado

Día de recogida de la muestra

Edad en el momento del diagnóstico/edad al inicio del

tratamiento

semanal para comparar los

niveles de 17-OHP mediante RIA (en suero) y DELFIA (en muestra de sangre seca).

se hacía al tercer día de vida.

Balsamo et al, Emilia-

Romagna (Italia), 1996

(35)

Una. -Período A (desde marzo de 1980

hasta septiembre de 1983): al quinto día de vida (mediana).

Rango: del segundo al noveno día de

vida en niños nacidos a término y entre el cuarto y el

día 30 para prematuros y recién

nacidos de bajo peso.

Período C (desde marzo de 1991 hasta agosto de

1995): al cuarto día de vida (mediana).

Rango: desde el segundo al noveno

día de vida en recién nacidos a término y entre el

cuarto día y el 45 en prematuros y niños

de bajo peso al nacer.

Período A: la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 20

días (12 - 150).

Período C: la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 11

días (5 - 35).

4.4. Costes del cribado

En la búsqueda general que se ha realizado para este trabajo se han localizado dos estudios de costes (44, 45). No se han localizado revisiones sistemáticas acerca de aspectos económicos del cribado neonatal de la HSC.

El trabajo realizado por Brosnan et al (1998) (44) es un estudio de costes que se llevó a cabo mediante la revisión de los datos del programa de cribado neonatal de la HSC del estado de Texas (EE.UU.), donde la incidencia de la enfermedad es de 1/21.701 recién nacidos. Los objetivos del estudio son, por un lado, el

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Resultados

51

comparar los costes derivados de diagnosticar a un niño utilizando una sola prueba de cribado o utilizando dos pruebas de cribado y, por otro lado, comparar los costes de diagnosticar a un niño por la clínica o por el programa. Para ello dividen a la población en dos grupos, uno de niños diagnosticados clínicamente y otro de los niños diagnosticados a través del programa de cribado (los niños con la forma no clásica de HSC fueron excluidos del análisis ya que, para estos autores, la efectividad del tratamiento para esta forma de la enfermedad no se ha establecido). El costeh por niño detectado a través de la clínica es de 11.312 $ (año 1994) (9.497,90 €). El coste incremental por niño detectado en el primer cribado es de 115.169 $ (96.699,41 €) y de 242.865$ (203.916,88€) para los niños detectados en el segundo cribado. El coste de la recogida de la muestra es de 1,14 $ (0,96 €) por niño cribado y el de la realización de la prueba de cribado de 1,62 $ (1,36 €). Los autores concluyen que es necesaria la realización de un segundo cribado pero que éste no es tan coste-efectivo como el primero.

Los mismos autores, en una carta al editor publicada en Pediatrics 2001i (46) estiman que añadir un cribado de HSC (con una toma) a un programa ya puesto en marcha es de 257.735 dólares por 100.000 recién nacidos.

Schoos et al (1998) (45) publicaron un artículo sobre “aspectos fármaco-económicos” de los programas de cribado sistemático en neonatología. En él se presentan los resultados de la unidad de cribado del Centro Hospitalario Universitario Sart Tilman (Lieja, Bélgica). Realizan un análisis “coste-beneficio” del cribado neonatal de varias enfermedades, entre ellas la hiperplasia suprarrenal congénita. Calculan el balance entre el coste del cribado por caso diagnosticado, el coste que genera un paciente diagnosticado con el cribado y el coste por paciente no diagnosticado por el cribado. El resultado final por lo que respecta a la HSC muestra un balance positivo a favor del cribado de 4.300 francos belgas del momento (106,59 € al cambio actual).

La información que figura a continuación procede de los estudios generales acerca de programas de cribado revisados en el apartado anterior:

El artículo de Van der Kamp et al (2001) (31), con información acerca del programa de cribado desarrollado en Holanda, señala que el coste por cada niño detectado en este país es de 45.000 €, lo que, en opinión de los autores, es comparable a los costes de otros programas de cribado que se llevan a cabo, como el del hipotiroidismo congénito o la fenilcetonuria, cuyos costes son de 22.000 y 47.000 € respectivamente. Consideran que el coste-efectividad en términos de morbilidad no es fácil de calcular para la HSC.

h El cálculo de los costes en euros se establece según el cambio actual. i Carta al editor en la que los autores hacen una serie de consideraciones al Informe Técnico de la American Academy of Pediatrics Section on Endocrinology and Committee on Genetics (13). Téngase en cuenta que este documento no cumple los criterios de inclusión de estudios para nuestra revisión.

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El artículo de Cartigny-Maciejewski et al (1999) (33) aporta información del cribado de la HSC llevado a cabo en Lille (Francia). Aunque consideran que un análisis coste-beneficio es difícil de realizar, señala que sobre la base de un coste unitario medio del cribado de 8,40 francos (1,28 €) y dado el número de niños enfermos detectados, el coste por niño diagnosticado es de 112.339 francos (17.125,98 €)j.

Thilén et al (1998) (24) calculan lo que costaría añadir la detección precoz de esta patología al programa de cribado neonatal ya existente en Suecia. Incluyendo en los costes los reactivos, el personal, rentas y equipos y estimando 100.000 recién nacidos por año, el coste es de 2,6 dólares americanos por niño cribado (2,10 €). El coste adicional del seguimiento para los resultados falsos positivos fue para niños a término de 150 [sic] dólares (150 $ = 121,26 €, 1,50 $ = 1,21 €) y de 2,60 $ (2,11 €) para prematuros. El coste del análisis de las mutaciones de 21-hidroxilasa fue de 500 dólares (404,20 €) y fue realizada a unos 10 niños por año, lo que supondría añadir 5.000 dólares a los costes totales. Señalan que, por otro lado, este análisis disminuye los costes del seguimiento clínico de los casos dudosos, pues éste debe ser realizado durante un largo periodo de tiempo (además de disminuir el trauma psicológico, al acortar el periodo de incertidumbre del diagnóstico). Los costes de dicho seguimiento supondrían 0,07 dólares (0,06 €) por niño cribado. El coste por paciente afecto de HSC en la población fue de 26.700 dólares (21.584,48 €) y por paciente diagnosticado precozmente a través del cribado fue de 53.400 dólares (43.168,96 €).

j El coste de añadir el cribado de la HSC al programa francés de cribado es de alrededor de 7 a 10 francos (1,07 a 1,52 €) por sujeto cribado (información procedente del artículo de Honour et al, que no cumple los criterios de inclusión de esta revisión por ser una revisión no sistemática de la literatura científica) (12).

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Discusión

53

5. DISCUSIÓN

5.1. Sobre la metodología de esta revisión

5.1.1. Búsqueda bibliográfica

Para la realización de esta revisión sistemática se hizo una búsqueda bibliográfica poco restrictiva con la finalidad de no perder ningún artículo pertinente. Esto ha tenido como consecuencia la recuperación de numerosos artículos que no se ajustaban a nuestra pregunta de investigación, tal como se puso de manifiesto en el apartado de resultados de la búsqueda (apartado 3.1).

Consideramos que la posibilidad de haber perdido algún artículo relevante es ínfima dado que, al margen de lo anterior, se completó la búsqueda automatizada con la revisión manual de la bibliografía referida en los documentos seleccionados.

Si bien se han localizado revisiones sistemáticas que analizan el cribado de diversas metabolopatías congénitas, no hemos encontrado ninguna que evalúe únicamente el programa de cribado neonatal de la HSC.

5.1.2. Selección, lectura crítica y valoración de los artículos

Como ya se ha comentado en el apartado de metodología, la selección, lectura crítica y valoración de los artículos se ha llevado a cabo por dos revisoras de forma independiente. La realización de revisiones sistemáticas con revisores múltiples parece limitar los sesgos, minimizar los errores y mejorar la fiabilidad de los resultados (47). Como regla general, los documentos metodológicos recomiendan que al menos dos revisores realicen la extracción de datos y evalúen la información que puede afectar a la interpretación de resultados (47, 48).

Tan solo los artículos que figuran en el anexo titulado “artículos incluidos en la revisión” fueron los que cumplieron los criterios de selección de estudios y, por tanto, los únicos utilizados para la elaboración de las conclusiones y recomendaciones de este trabajo.

La existencia de una revisión sistemática (26) con fecha de búsqueda de junio de 1996, que respondía a nuestra pregunta de investigación y que por tanto fue considerada en este trabajo, es la razón por la que se han tenido en cuenta tan solo los artículos publicados a partir de ese año.

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Este proceso no se ha seguido con otra de las revisiones existentes, la elaborada por NHMRC (National Health & Medical Research Council de Australia) (28) ya que los criterios de selección de los estudios de ésta eran más restringidos que los de nuestro trabajo.

Por último señalar que aunque el objetivo del cribado neonatal de la HSC es la detección de niños con déficit de 21-OH, en alguno de los estudios (30) se incluye en el análisis de los resultados algún niño con otros déficits enzimáticos.

5.2. Sobre el diseño de los estudios

No se ha localizado ningún ensayo clínico aleatorizado y controlado que evalúe la efectividad/eficacia del cribado de la HSC. Todos los estudios disponibles para la elaboración de este informe son de tipo observacional (7 con grupo control y 10 sin él). Todos ellos se sitúan por tanto en los niveles inferiores en las graduaciones de calidad de la evidencia científica.

El ensayo clínico aleatorizado y controlado suele ser considerado el diseño de investigación más adecuado para la valoración de una intervención diagnóstica o terapéutica. Algunos autores (49), sin embargo, estiman que los datos obtenidos a través de un registro pueden ser un buen sustituto de un ensayo clínico aleatorizado sobre los beneficios del cribado.

En cuanto a los aspectos metodológicos de los estudios revisados es importante destacar que la mayor parte de los artículos describen los resultados de programas de cribado puestos en marcha en diferentes países o regiones. Algunos de ellos son estudios piloto (24, 31) cuyo objetivo es evaluar los beneficios del cribado y aportar las bases para decidir si la HSC debe ser añadida al programa de cribado neonatal existente. Otros, sin embargo, son evaluaciones de la efectividad del cribado después de unos años de desarrollo de los programas (30, 33, 9). Por último, se dispone de estudios cuyo objetivo es hacer una valoración de la necesidad de instauración de un programa universal frente a un programa regional por razones étnicas (34).

Como ya se ha comentado de los estudios localizados tan solo dos se definen como estudios de costes. El estudio de Brosnan et al (44) es un análisis económico del programa de cribado de Texas cuyo objetivo es comparar los costes de la detección de los niños enfermos a través de la clínica o a través del programa de cribado con dos tomas de muestras. El estudio de Schoos et al (45) compara el cribado neonatal con la ausencia de cribado. Los autores definen su trabajo como un estudio coste-beneficio. El estudio fue realizado de forma retrospectiva. En opinión del Centre for Reviews and Disemination (CRD) de la University of York el estudio no es un estudio coste-beneficio en sentido estricto, sino que más bien es una valoración de los resultados de costes de dos opciones -cribado o no cribado- y que son necesarios más estudios para validar este análisis.

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Discusión

55

5.3. Sobre la tecnología

5.3.1. Efectividad del cribado

Uno de los aspectos fundamentales a la hora de evaluar un programa de cribado neonatal es su capacidad para disminuir la morbi/mortalidad infantil. En el caso de la HSC, esto se traduce principalmente en la posibilidad de evitar la aparición de crisis de pérdida salina, que se presentan generalmente entre la 2ª y 3ª semana de vida, y que pueden comprometer la vida del paciente. Es por tanto un aspecto clave el disponer de los resultados de la prueba de cribado a tiempo de prevenir su aparición. En los estudios revisados que analizan este aspecto se observa que con el cribado se consigue detectar a tiempo a la mayor parte de los niños a riesgo, la consiguiente instauración de un tratamiento precoz y, en consecuencia, la prevención de la aparición de crisis (9, 24, 29-31, 34, 37).

Este posible beneficio del cribado de la enfermedad que nos ocupa depende también del momento en que se produzca la detección. Si no se consigue un diagnóstico y una instauración del tratamiento antes de la aparición de una crisis de pérdida salina, el cribado no sería efectivo (30, 33). En los dos estudios que comparan la edad al diagnóstico en un grupo de niños cribados frente a un grupo no cribado se aprecia que el cribado permite un claro adelanto de la fecha de diagnóstico (24, 32). Observando los resultados de todos los estudios analizados, se encuentra una gran variabilidad en cuanto a la edad de los niños en el momento del diagnóstico definitivo de la forma clásica de la enfermedad que oscila entre los 6 días y alrededor de un mes (téngase en cuenta que unos autores presentan el dato en medias y otros en medianas).

En la forma virilizante simple de la enfermedad el principal beneficio del cribado neonatal de la HSC es la prevención de la pseudopubertad precoz y de la talla baja así como la asignación correcta de sexo en las niñas (24, 29, 33).

A la hora de valorar un programa de cribado neonatal de la HSC es importante tener en cuenta que, en ciertos enfermos, el examen clínico permite detectar las formas clásicas de la enfermedad antes del cribado neonatal. Este hecho disminuye claramente la rentabilidad del cribado, pues los pacientes que realmente se verán beneficiados por el programa son aquellos en los que el diagnóstico no se sospechó previamente por la clínica. El número de pacientes en los que se produce este hecho oscila entre el 47% del estudio de Thilén (24) y el 73% del estudio de Therrell (9). En algún caso incluso se diagnosticó la enfermedad antes del cribado por la historia familiar (9, 34). Teniendo en cuenta el total de los estudios, podemos decir que en un 50% - 60% de los niños enfermos la única posibilidad de diagnóstico precoz de la enfermedad es el programa de cribado neonatal.

Por otro lado, dado que la HSC es una enfermedad autosómica recesiva, lo esperable sería que la razón de sexo para esta enfermedad fuera 1:1 y sin

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56

embargo el diagnóstico por la clínica no muestra esa proporción, pues a través del diagnóstico clínico se detecta una mayor proporción de mujeres, lo que, para algunos autores podría deberse al fallecimiento de varones por crisis de pérdida salina sin diagnosticar. El cribado neonatal permite igualar, y en ocasiones invertir, esa razón de sexo (32, 34, 35).

En consecuencia, la utilización conjunta del examen clínico y la prueba de cribado es una estrategia de gran utilidad para mejorar el diagnóstico precoz de la enfermedad (28, 30).

Aunque el objetivo principal del cribado es la identificación de las formas severas de la enfermedad, en ocasiones puede detectar la forma no clásica. La duda que surge es la posibilidad de que esta sobredetección genere problemas derivados de un sobretratamiento, pues la terapia puede ser innecesaria en algunos casos, ya que en determinados niños esta patología nunca llegaría a producir manifestaciones clínicas a lo largo de la vida. Tengamos en cuenta además que el tratamiento de la HSC no está exento de efectos secundarios (24, 28, 32).

La exactitud diagnóstica del cribado en términos de sensibilidad, especificidad y valores predictivos es otra de las medidas de resultados clave a la hora de poner en marcha un programa de cribado neonatal. Pocos estudios proporcionan estos datos (30, 31, 33, 35). Los disponibles nos muestran una especificidad próxima al 100% y una sensibilidad que oscila entre el 83 y el 97%. El valor predictivo positivo, parámetro fundamental a la hora de evaluar un programa de cribado, es extremadamente variable y se sitúa siempre por debajo del 50% (30, 31, 36), llegando a ser en algunos estudios de alrededor del 1% (36). La sensibilidad de la sospecha clínica sólo la proporciona un estudio (30), situándola en el 53%.

Los estudios que evalúan los resultados del programa mediante comparación de una zona geográfica con programa de cribado frente a otra sin él o aquellos otros en los que el grupo de comparación es la misma zona pero en otro momento histórico, muestran que la puesta en marcha del cribado permite incrementar la detección de niños enfermos (24, 31-35).

La European Society for Paediatric Endocrinology en un documento de consenso elaborado junto a la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society estima que este cribado es suficientemente específico y sensible para detectar casi todos los recién nacidos con la forma clásica de la enfermedad y algunos recién nacidos con la forma no clásica. Señalan que el cribado de esta enfermedad identifica tanto a niños como a niñas afectados, previene una asignación de sexo incorrecta y disminuye la morbilidad y la mortalidad. Por todo ello consideran que este cribado es beneficioso y por tanto recomendado (50).

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Discusión

57

5.3.2. Prueba de cribado

Las técnicas de análisis de la muestra de sangre utilizadas en los programas que figuran en los artículos revisados son el radioinmunoanálisis, el fluoroinmunoanálisis y el ELISA. Se observa que los países europeos y sudamericanos emplean FIA mientras que en EE.UU. se utiliza RIA. En Europa hasta principios de los años 90 la prueba que se utilizaba era el RIA (24, 33, 35, 39). El ELISA es utilizado en países asiáticos. Ninguno de los programas analizados utiliza la espectrometría de masas en tándem.

Las recomendaciones de los diferentes organismos internacionales señalan que la recogida de la muestra debe realizarse idealmente el tercer día de vida (48 - 72 horas de vida) y enviarse al laboratorio sin demora (50, 51). La American Academy of Pediatrics amplía ligeramente el periodo y dice que para conseguir una eficiencia óptima del cribado la toma de la muestra debe realizarse entre el segundo y el tercer día de vida (13). Los artículos revisados nos muestran que la mayor parte de los programas recogen la muestra entre el tercero y el quinto día de vida (24, 29, 30, 34-37, 39). Como fecha límite de recogida, tanto la American Academy of Pediatrics como el Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinolgy señalan que la toma de la muestra nunca debe realizarse más allá del séptimo día de vida.

Un resultado positivo debe ser confirmado por una medida válida de 17-OHP de una segunda muestra de suero/plasma, una muestra de orina para un perfil de esteroides o un análisis de gen CYP21 (50). El análisis genético molecular no se considera esencial para el diagnóstico pero puede ayudar a confirmar el origen del defecto, ayudar en el consejo genético y establecer el diagnóstico en casos inciertos (24, 50).

En algunos programas se repite la prueba de cribado, antes de la prueba de confirmación, en todos aquellos casos en los que se observen resultados anormales (29, 33, 36, 39, 42). En otros se repite la prueba tan solo en casos borderline (30), efectuándose ya el análisis de confirmación en los niños con resultados claramente elevados. En el programa de Texas se hacen dos tomas de muestra sistemáticamente en todos los niños, una en la primera semana de vida y otra en la segunda (9, 32). Para los responsables de este programa la determinación del número de pruebas de cribado incluidas en el programa de despistaje de la HSC depende de los objetivos del programa y de los recursos disponibles. Si el objetivo del programa es la detección precoz de los niños susceptibles de presentar una crisis de pérdida salina, es efectivo un cribado con toma de muestra única. En cambio, si lo que se pretende es la detección de los niños con virilización simple u otras manifestaciones de la enfermedad, es necesaria una segunda recogida de la muestra. (32). El Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinolgy (51) recomienda una repetición de la prueba en casos borderline y en todos los niños prematuros, dada la posibilidad de que el uso de corticoides puede alterar los resultados de la prueba de cribado.

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Como ya se ha dicho anteriormente, en un programa de cribado de la HSC es crucial el momento del diagnóstico y la instauración de un tratamiento para prevenir la aparición de una crisis de pérdida salina que puede amenazar la vida del niño en las primeras semanas de vida. Por ello, además del momento de la toma de la muestra (teniendo en cuenta los factores que pueden alterar los niveles de 17-OHP) el programa debe asegurar la premura en el diagnóstico definitivo de la enfermedad. Se sugiere que el programa no debe tardar más de siete días desde que recibe la muestra hasta que devuelve el resultado (25).

5.3.3. Puntos de corte y factores que les afectan

En la literatura científica no existe acuerdo acerca de cuál es el punto de corte para definir un resultado de la prueba de cribado como normal/anormal. En el documento de consenso de la European Society for Paediatric Endocrinology y la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society se afirma que cada laboratorio de cribado debe establecer sus propios puntos de corte (50). Esto queda patente en los estudios revisados pues cada uno de ellos establece sus propias estrategias (36, 37, 42).

La elección del valor del punto de corte está determinado por la obtención de una relación óptima entre un mínimo de falsos positivos y un mínimo de falsos negativos (45). El ajuste reduce claramente el número de falsos positivos (31, 42). Gruñeiro et al afirman haber reducido el número de falsos positivos en más de 10 veces tras el ajuste (37). Este proceso permite también, en consecuencia, disminuir el índice de repetición de la prueba de cribado (36, 37, 41, 42) e incrementar el valor predictivo positivo al disminuir el número de falsos positivos (31, 39, 42).

La principal razón que justifica este ajuste de niveles en los niños nacidos a término es el hecho de que los niveles del metabolito durante los dos o tres primeros días de vida pueden alcanzar rangos similares a los de los niños afectados. En los niños sanos los niveles se normalizan alrededor del tercer día, manteniéndose elevados en los niños enfermos. En niños prematuros y de bajo peso los niveles tardan más en normalizarse (36, 37, 39, 41, 42).

El ajuste de los puntos de corte en los artículos revisados se hace, por tanto, en función de tres factores: fecha de recogida de la muestra respecto al nacimiento, edad gestacional y peso del recién nacido. Existen discrepancias en cuanto a la influencia de los corticoides en los resultados analíticos de los recién nacidos (38, 39, 51). Otros factores como el tipo de alumbramiento o el estrés prenatal no parecen tener influencia, al menos en niños prematuros (39). En un único estudio se analiza la influencia del consumo de espironolactona en los niveles de 17-OHP, observándose que sí interfiere en los resultados (40).

Aunque en teoría, las concentraciones de 17-OHP en los recién nacidos deberían ser comparables, independientemente del método de análisis empleado, la

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Discusión

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realidad es otra, ya que existe una variación importante entre los puntos de corte que emplean los diferentes programas. A modo de ejemplo se puede decir que los niveles de 17-OHP medidos mediante inmunofluorescencia, son superiores a cuando se miden por radioinmunoensayo, por tanto los puntos de corte han de ser distintos (13, 43).

5.3.4. Costes

Como ya se ha comentado en el apartado de metodología, no se ha realizado una búsqueda específica sobre estudios económicos del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. La información que se transcribe en el apartado de resultados procede del material recuperado en la búsqueda general sobre el cribado de la enfermedad. Sin embargo, considerando la amplitud de nuestra estrategia de búsqueda, es poco probable que, en caso de existir tales estudios, no se hubiesen localizado.

Existen dos estudios que realizan análisis económico acerca del tema que nos ocupa pero ninguno de ellos analiza el coste-efectividad de la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal de la HSC. En uno de ellos (44), se analiza el coste-efectividad de la realización de una única prueba frente a dos pruebas de cribado. El estudio de Schoos et al (45) es un análisis económico de baja calidad cuyos resultados no nos parecen de utilidad para valorar este aspecto.

El resto de la información acerca de los costes que está disponible en la literatura procede de programas de cribado existentes en diferentes países. La información que se ofrece es simplemente de lo que les cuesta la detección de un niño enfermo o lo que les cuesta la realización de las pruebas en cada niño cribado. Esta información en alguno de los trabajos se considera en base a añadir esta detección a un programa de cribado ya existente (12, 24).

Thomason et al (27) señalan que no existen datos de coste-efectividad del programa de cribado neonatal de la HSC.

Es importante la repercusión del número de falsos positivos sobre los costes del programa de cribado. El ajuste de los puntos de corte como medio de conseguir disminuir el número de resultados falsos positivos ayuda, en consecuencia, a disminuir costes. La mayor parte de los autores se manifiestan acerca de la importancia de las repercusiones psicológicas de los resultados falsos positivos y de sus consecuencias económicas, pero reconocen asimismo la imposibilidad de evaluarlas en estos términos.

Las principales variables que van a incidir en los costes son, entre otras, el que se tome una muestra o dos, la existencia de un programa de detección de metabolopatías al que simplemente se le añade una nueva detección, la exactitud de las pruebas de cribado, el porcentaje de muestras defectuosas, etc.

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5.3.5. Análisis del cribado de la HSC desde los criterios de Wilson y Jungner

Tabla 14: El cribado de la HSC según los criterios de Wilson y Jungner

Criterios de Wilson y Jungner Justificación

Importante problema de salud pública Sí?

Se desconoce la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio. La prevalencia en otras comunidades españolas

en las que se lleva a cabo el cribado es de 1/16.106 niños (15), similar a la de otros países en los que se llevan a

cabo programas de cribado. La prevalencia de la HSC es similar a la de la fenilcetonuria.

Tratamiento aceptado Sí

En algunos casos de la forma no clásica no está justificado el tratamiento que, por otra parte, no está

exento de efectos adversos. La detección de las formas no clásicas no es el principal objetivo del cribado.

Medios de diagnóstico y tratamiento Sí

Los medios de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad están ya disponibles en nuestro sistema

sanitario.

Periodo presintomático Sí

En los casos de la forma clásica de la enfermedad con pérdida salina el periodo presintomático es corto. En las

formas virilizantes simples no siempre existe este periodo, ya que las niñas nacen con manifestaciones clínicas de la

enfermedad.

Prueba diagnóstica válida Sí?

La prueba tiene una alta sensibilidad y especificidad pero bajo valor predictivo positivo. La mayor parte de los

autores recomiendan un ajuste de los puntos de corte a cada población con la finalidad de mejorar los valores

predictivos. Prueba aceptable por la

población Sí La toma de muestras ya está incorporada dentro de la atención sanitaria al recién nacido.

Historia natural de la enfermedad conocida Sí La fisiopatología y la historia natural de la enfermedad

son conocidas Acuerdo sobre las personas que deben ser tratadas como

enfermas Sí?

En las formas clásicas de la enfermedad sí. Sin embargo, existen discrepancias en el tratamiento de las formas no

clásicas. Programa coste-efectivo ¿? No existen estudios que hayan valorado este aspecto

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Aspectos éticos, legales y sociales

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6. OTROS ASPECTOS

6.1. Repercusiones sobre la salud de la población

El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita tiene un impacto importante en la salud de los niños enfermos. Su detección precoz parece disminuir la morbi-mortalidad por esta enfermedad en todas las series analizadas.

Los principales beneficios para la salud que se derivan de la detección precoz de la enfermedad son la prevención del shock, el daño cerebral y el peligro de muerte debida a crisis de pérdida de sal, así como la asignación correcta de sexo en niñas afectadas. La prevención de la pubertad pseudo-precoz y estatura corta en los niños afectados con la forma de virilización simple son beneficios adicionales (37).

El beneficio neto del programa de cribado puede estar sobrevalorado puesto que en algunos niños se establece una sospecha diagnóstica a través de la clínica.

En los casos de HSC de forma no clásica asintomática el beneficio es discutible, ya que en estos niños los potenciales efectos secundarios derivados del tratamiento pueden llegar a ser superiores a los beneficios derivados del mismo (8).

6.2. Repercusiones organizativas sobre el sistema sanitario

Un programa de cribado de recién nacidos es una actividad preventiva de salud pública que sólo será efectiva si se sitúa dentro de una infraestructura apropiada en la que es necesaria la integración de diferentes elementos entre los que están (52):

• Información a la población • Toma de muestras • Pruebas de laboratorio • Diagnóstico • Seguimiento • Tratamiento apropiado • Gestión de la información • Evaluación del propio programa

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El sistema sanitario tiene la responsabilidad de asegurar la calidad del programa de cribado del recién nacido (52). La efectividad global de un programa de cribado va a depender de la calidad de todos y cada uno de sus componentes.

Es importante destacar que algunos de los aspectos anteriormente mencionados son superponibles para las diversas metabolopatías incluidas en los programas de detección precoz. Por ejemplo, la prueba de cribado para la HSC se puede hacer conjuntamente con las de la fenilcetonuria, el hipotiroidismo congénito y otras (24). En cuanto a las pruebas de cribado, las principales repercusiones organizativas vendrían derivadas de la adquisición de material de laboratorio.

El primer objetivo del programa de cribado es asegurar que cada recién nacido reciba los servicios apropiados y a tiempo (52). En esta patología es fundamental, como ya se ha visto, la edad a la que se hace el diagnóstico porque si éste no es a tiempo el cribado pierde todos sus teóricos beneficios. Si la recogida se realiza demasiado pronto puede dar un resultado erróneo y si se retrasa demasiado es posible que se produzca alguna alteración importante en un niño afectado por la enfermedad. Por todo ello, son puntos clave de la organización del programa la fecha de recogida de la muestra y la acción ante un resultado anormal de laboratorio.

La atención sanitaria debe hacer énfasis en la aceptación por parte de los padres de la patología crónica que afecta a sus hijos, pues ellos van a ser -durante un largo periodo- los principales responsables del tratamiento.

En el caso de las niñas recién nacidas con virilización genital, el sistema sanitario debe garantizar las intervenciones quirúrgicas necesarias en el momento apropiado tras la detección, sin demora.

Persisten discrepancias en cuanto a la actitud a seguir ante niños prematuros o de bajo peso, dado que son niños que van a estar estrictamente vigilados en una unidad de neonatos.

6.3. Aspectos éticos

El análisis de las repercusiones éticas de un programa de cribado neonatal puede realizarse desde los cuatro principios rectores de la bioética clínica: beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia.

El principal problema ético de cualquier programa de cribado es que se benefician muy pocos a costa de un perjuicio para muchos que viene derivado principalmente de las repercusiones psicológicas sobre la familia de los niños con un resultado falso positivo. En el análisis debemos valorar si la entidad del beneficio es suficiente para compensar el daño que se va a producir a los otros.

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Aspectos éticos, legales y sociales

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Son también repercusiones negativas los efectos de sobrediagnóstico y sobretratamiento de la forma no clásica de la enfermedad, derivados de la puesta en marcha del programa de cribado.

La información constituye la base del principio de autonomía. La información debe ser clara y completa y debe incluir aspectos relativos a la enfermedad y al propio programa de cribado. La información es la herramienta que debemos utilizar para minimizar los aspectos negativos que se puedan derivar del programa. Por lo que respecta a la información a los padres, debemos asegurarnos de que éstos comprendieron que el cribado no es una prueba diagnóstica definitiva, y que los niños con un resultado positivo deben ser sometidos a otra prueba para confirmar ese diagnóstico, ya que un alto porcentaje de casos que resultaron positivos en la primera prueba no van a ser niños enfermos, ello ayudará a disminuir el impacto psicológico de la demora producida entre el resultado de la prueba de cribado y la confirmación del resultado en el laboratorio. A pesar de que la probabilidad de que un resultado falso negativo es mucho menor que la de un falso positivo, no debe obviarse esta información.

Se debe informar también de que la información va a pasar a formar parte de una base de datos. La confidencialidad de la información es, además de una obligación ética, una obligación legal en nuestro sistema sanitario.

En caso de la puesta en marcha de un programa piloto es importante informar de ello y de las repercusiones derivadas de este hecho.

La elaboración de unas directrices para la información a los padres debe ser un elemento más de un programa de cribado poblacional.

Finalmente señalar que la optimización de la relación entre gastos y beneficios es también un imperativo ético pero que en el caso que nos ocupa no se ha realizado aún una evaluación rigurosa del coste-efectividad del programa.

6.4. Aspectos legales

En lo que respecta a la organización de un programa de cribado debe tenerse en cuenta lo establecido en la Ley Orgánica 15/99 de 13 de diciembre de protección de datos de carácter personalk y, en el desarrollo del propio programa, lo señalado en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínical así como en la Ley 3/2001 de 28 de mayo reguladora del

k BOE núm. 298, de 14 de diciembre de 1999. l BOE núm. 274, de 15 de noviembre de 2002.

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consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientesm de la Comunidad Autónoma de Galician.

La Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos de la Unescoo y las recomendaciones de la Unión Europea sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticosp, si bien no tienen entidad reglamentaria, también abordan aspectos que deben ser tenidos en cuentaq.

Para finalizar, de cara a la organización de un programa de cribado neonatal y en relación a lo que hemos comentado reiteradamente acerca de que el programa de cribado debe asegurar un seguimiento y una atención integral del paciente a lo largo de toda su vida, señalar lo que establece la Ley de Ordenación Sanitaria de Galicia (Losga) en su artículo 133.2: “los menores, los mayores dependientes, (...), los pacientes diagnosticados de enfermedades raras o de baja incidencia poblacional (...) en tanto que colectivos que deben ser objeto de especial atención por las administraciones sanitarias competentes, tienen derecho a actuaciones y programas sanitarios específicos y preferentes, que se ejecutarán a través de los centros, servicios y establecimientos de la red gallega de atención sanitaria y de utilización pública”.

6.5. Aspectos sociales

Los principales aspectos sociales de un programa de cribado de la hiperplasia suprarrenal congénita se centran en el ámbito familiar y en la asignación de sexo en las niñas afectadas de un alto grado de virilización. Las principales repercusiones familiares se derivan de los resultados falsos positivos, pues la ansiedad generada durante el periodo de incertidumbre puede alterar la relación de los padres con sus hijos, además de generar desconfianza en el médico y en el sistema sanitario.

Como un elemento más para valorar la eficacia de un programa de cribado neonatal de la HSC no debemos olvidar que estos pacientes, con un tratamiento

m DOGA núm. 111, de 28 de mayo de 2001. n En el Anexo 6 se hace un resumen de los principales aspectos de estas leyes en relación al tema que nos ocupa. o Aprobada (por unanimidad y por aclamación) por la 32ª sesión de la Conferencia General de la UNESCO, el 16 de octubre de 2003, URL disponible en www.diariomedico.com (fecha de acceso: 2 de marzo de 2004). p Comisión Europea. Dirección General de Investigación. Unidad de Comunicación. 25 recomendaciones sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos. Disponible en http://europa.eu.int/comm/research/conferences/2004/genetic/pdf/recommendations_es.pdf (fecha de acceso: 18 mayo 2004). q En el anexo 6 se resumen los principales aspectos de estos documentos en relación al tema que nos ocupa.

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Aspectos éticos, legales y sociales

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adecuado y a tiempo pueden ser incluso completamente fértiles, con el beneficio social que de ello se pueda derivar.

Una importante repercusión social negativa de un programa de cribado de la HSC es la detección de formas leves de la enfermedad en su presentación no clásica que posiblemente no se manifestarían clínicamente a lo largo de la vida del paciente. Estos sujetos, además de recibir un tratamiento con unos efectos secundarios, van a ser etiquetados como “enfermos”.

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Aplicabilidad en Galicia

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7. APLICABILIDAD EN GALICIA

El objetivo principal de este trabajo es ayudar a la toma de decisiones acerca de si es necesaria la implementación de este cribado en la Comunidad Autónoma de Galicia. La evaluación de la realidad concreta sobre la que se ha de decidir es un elemento más dentro de la evaluación de tecnologías sanitarias. No parece correcto actuar sólo mediante la aplicación de la evidencia científica, la ponderación de las circunstancias y las consecuencias reales en una población determinada es un elemento que no puede situarse en un segundo plano.

Como hemos visto en apartados anteriores, el primer elemento para valorar la necesidad del desarrollo de un programa de cribado es el conocimiento de la prevalencia de la enfermedad. Sin esa información la valoración de las repercusiones del cribado es difícil. En el momento actual se desconoce cual es la prevalencia real de esta enfermedad en nuestra Comunidad Autónoma ya que no existen registros. En España, la prevalencia es de alrededor de un afectado por cada 16.000 recién nacidos, según información procedente de las comunidades autónomas donde están instaurados programas de cribado poblacional. Según esto, teniendo en cuenta que en Galicia la media de nacimientos de los últimos años (1993-2002) es de 19.227 nacidos por año, se estima que se detectaría anualmente un niño afectado por la enfermedad.

Como ya se ha comentado en el apartado introductorio de este documento, en los últimos cinco años (1999-2003) en los hospitales gallegos han ingresado seis niños en su primer año de vida cuyo diagnóstico principal ha sido el de trastornos adrenogenitales. Estos seis niños (3 varones y 3 mujeres) dieron lugar a nueve episodios de hospitalización. La estancia media fue de 12 días (con un rango de 0 a 25. Mediana 15 y modas 2 y 15 días). En la tabla siguiente figuran los diagnósticos y los procedimientos a los que fueron sometidos estos niños. Como se puede observar, en la mayor parte de los casos los procedimientos no están definidos.

Tabla 15: Resumen de los datos del CMBD

Año Sexo Categoría Procedimiento principal

Lista de códigos de diagnóstico

Descripción de los códigos de diagnóstico

1999 Mujer Procedimiento principal indefinido 255.2 Trastornos adrenogenitales

1999 Mujer Otras operaciones sobre vagina y fondo de saco 255.2 Trastornos adrenogenitales

1999 Mujer Procedimiento principal indefinido 255.2 Trastornos adrenogenitales

1999 Hombre Procedimiento principal indefinido 255.2 Trastornos adrenogenitales

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Año Sexo Categoría Procedimiento principal

Lista de códigos de diagnóstico

Descripción de los códigos de diagnóstico

2001 Hombre Procedimiento principal indefinido

255.2;775.5;401.9;276.1

Trastornos adrenogenitales, otros trastornos electrolíticos

neonatales transitorios: deshidratación neonatal, hipertensión arterial no

especificada, hiposmolaridad y/o hiponatremia, carencia de sodio

2002 Hombre Procedimiento principal indefinido 255.2, 787.03 Trastornos adrenogenitales,

vómitos

Teniendo en cuenta la media de nacimientos en Galicia en los últimos 10 años con datos disponibles (1993-2002), en cinco años el número de nacimientos ascendería a 96.135. Si tenemos en cuenta que la prevalencia media de la enfermedad en las Comunidades Españolas en las que está en marcha este cribado es de 1 por cada 16.129 nacidos y transponiendo este dato al número de recién nacidos en 5 años en nuestra comunidad, implicaría la detección de 6 (5,96) niños, cifra que coincide con los registrados en el CMBD.

En el Rexistro Galego de Mortalidade no consta ningún caso de mortalidad infantil por esta causa en los últimos años disponibles.

Las preguntas que surgen son ¿se han producido muertes de niños por HSC sin diagnosticar en Galicia? ¿existen niñas con asignación de sexo incorrecta sin diagnosticar? ¿cuál es la incidencia de retrasos de crecimiento debidos a esta causa?

En el momento actual y en nuestra Comunidad Autónoma la organización del cribado de la hiperplasia suprarrenal congénita no supone importantes cambios organizativos en cuanto a lo que es la propia prueba de cribado dado que ya está en marcha el Programa de Detección Precoz de Metabolopatías Congénitas. Los cambios organizativos vienen derivados del seguimiento de los niños enfermos y del tratamiento quirúrgico de las niñas.

Los datos de costes procedentes del estudio de Thilén et al (24) nos muestran que el coste de añadir la HSC al programa de cribado neonatal ya existente en el país (Suecia) es de 2,10 € por niño cribado (teniendo en cuenta los costes de los reactivos, el personal, rentas y equipos, y con una estimación de nacimientos de 100.000 niños nacidos por año). Haciendo una transposición de estos datos a Galicia, considerando que la media de niños nacidos en los últimos diez años de los que tenemos datos disponibles es de 19.227 nacidos por año, supondría un gasto anual de 40.376,6 € (cerca de 7 millones de pesetas).

Las dudas que persisten al respecto son, en primer lugar, si es pertinente este gasto en nuestra población y el coste-oportunidad que se derivaría de la puesta en marcha de este programa.

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Aplicabilidad en Galicia

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Algunos autores opinan (32) que en los países donde el acceso a los servicios sanitarios es sencillo y el nivel de vida es alto es necesario realizar más estudios que permitan demostrar los posibles beneficios del cribado.

Dado el escaso número de nacimientos que se producen en nuestra Comunidad, el ajuste de los puntos de corte debe procurar minimizar, o anular, el número de resultados falsos negativos. Tengamos en cuenta que un solo resultado falso negativo, si se cumplen las previsiones de prevalencia que se pueden hacer teniendo en cuenta las poblaciones de nuestro entorno, puede hacernos perder el posible beneficio anual del programa de cribado.

La puesta en marcha de programas piloto parecen ser una de las mejores herramientas para valorar la efectividad real de un programa en una población determinada, y más si tenemos en cuenta la ausencia de información fiable acerca de la importancia de la patología en nuestro medio.

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Conclusiones

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8. CONCLUSIONES

Los estudios existentes acerca del cribado neonatal de la HSC son de tipo observacional. No parece que, por el momento, se haya realizado ningún ensayo clínico aleatorizado y controlado para valorar la efectividad del programa de cribado neonatal de la HSC.

Aquellos estudios que comparan la detección de la enfermedad a través del cribado neonatal frente a la detección clínica muestran un mayor número de niños diagnosticados en la población cribada y/o un adelanto en el momento del diagnóstico de la enfermedad y en consecuencia en el inicio del tratamiento.

Persisten discrepancias acerca de cual es el protocolo más adecuado para el desarrollo del programa de cribado neonatal. Los aspectos más críticos son: el umbral de 17-OHP por encima del cual debe ser considerado un resultado anormal, el momento de la toma de la muestra o la conducta a seguir ante un resultado positivo en la prueba de cribado, entre otros. Estos aspectos adquieren especial relevancia en los recién nacidos prematuros y/o de bajo peso.

La técnica de análisis utilizada en la mayor parte de los programas de cribado europeos es el DELFIA, mientras que en Estados Unidos se utiliza radioinmunoensayo. Ninguno de los programas revisados utiliza espectrometría de masas en tándem.

El beneficio económico potencial del cribado está por determinar, ya que ninguno de los estudios disponibles que analizan este aspecto permiten sacar conclusiones rigurosas acerca del coste-efectividad del programa de cribado.

En el momento actual desconocemos cual es la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio. Este es un elemento clave a la hora de tomar una decisión acerca de la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal.

Si asumimos que la prevalencia de la enfermedad en nuestra población es similar a la de nuestro entorno -y no hay razones que nos hagan pensar que no sea así-, los datos del CMBD de Galicia nos muestran que el sistema sanitario público ha hecho frente a los casos severos de enfermedad y que no se ha producido ninguna muerte por esta causa. La reflexión debe ir dirigida a valorar si es necesaria la puesta en marcha de un programa de cribado de HSC en un sistema sanitario como el de la Comunidad Autónoma Gallega, donde el acceso a los servicios sanitarios es sencillo y donde se dispone de los recursos diagnósticos y terapéuticos necesarios para abordar la enfermedad y teniendo en cuenta, además, que el programa de cribado puede tener efectos secundarios indeseables que es necesario sopesar.

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La puesta en marcha de programas piloto parecen ser una de las mejores herramientas para valorar la efectividad real de un programa en una población determinada, además del conocimiento de la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio, nos permitiría hacer un balance real entre riesgos y beneficios para nuestra población.

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Recomendaciones

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9. RECOMENDACIONES

En la Comunidad Autónoma de Galicia, en el momento actual, no estaría recomendada la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal de la HSC sin la realización previa de un estudio piloto que permitiría conocer la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio, el ajuste de los puntos de corte para disminuir el número de resultados erróneos con sus consecuencias y el coste-efectividad de la prestación, entre otros aspectos.

Para la organización de un programa de cribado neonatal es necesaria la protocolización clara de todos y cada uno de sus componentes, desde la información a los padres hasta la evaluación del propio programa, pasando por el seguimiento y el tratamiento apropiado. Sólo así seremos capaces de garantizar el rendimiento máximo del programa.

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Bibliografía

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Glosario

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GLOSARIO

Análisis coste-beneficio: medición de los costes y beneficios de una intervención en términos comensurables, generalmente monetarios.

Control concurrente: control seleccionado al mismo tiempo que el grupo de intervención.

Control histórico: grupo de comparación procedente de un tratamiento/intervención administrado en el pasado.

Especificidad: probabilidad de que una medida clasifique correctamente a una persona sana.

Estudio prospectivo: estudio en el que los pacientes son incluidos a partir del momento en el que se decide su comienzo.

Estudio retrospectivo: estudio en el que los datos recogidos se refieren a acontecimientos que han ocurrido antes del momento en que se decide comenzarlo.

Exactitud: grado en el que una medición representa el verdadero valor del atributo que está siendo medido, es decir, grado en el que se ajusta a un valor estándar o verdadero.

Incidencia: número de nuevos casos de una enfermedad durante un periodo dado y en una población determinada.

Prevalencia: número de casos de una enfermedad en una población y en un momento dados.

Sensibilidad: probabilidad de que una medida clasifique correctamente a un individuo enfermo.

Valor predictivo negativo: probabilidad de que un individuo con un resultado negativo en la prueba no tenga la enfermedad en estudio.

Valor predictivo positivo: probabilidad de que un individuo con un resultado positivo en la prueba tenga la enfermedad en estudio.

1 nmol/l = 0,33 µg/l = 0,33 ng/ml.

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1ng/ml = 3,02 nmol/l.

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Anexos

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ANEXOS

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Anexos

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1. Tablas de evidencia Autor (año).

Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

Olgemöller et al (2003). Estudio prospectivo comparativo (36)

• Evaluar una estrategia multiestratificada para definir los valores anormales de los niveles de 17-OHP en el cribado de la HSC, teniendo en cuenta el peso al nacimiento y la edad del recién nacido en el momento de la toma de la muestra en Bavaria (Alemania). Con ello se pretendía mejorar la eficiencia del programa de cribado de la HSC. • Comparar los resultados del cribado neonatal de la HSC aplicando dos técnicas distintas de ajuste de los puntos de corte de los niveles de 17-OHP (se hizo un seguimiento de 42 meses): -Técnica con ajuste de los niveles de 17-OHP según el peso al nacimiento y la edad del recién nacido en el momento de la recogida de la muestra (este último parámetro sólo en los nacidos a término) estableciendo tres categorías. Esta modalidad se empleó durante los primeros 24 meses del estudio. -Técnica de ajuste multiestratificada según el peso al nacimiento y la

538.466 niños participaron en el programa de cribado de la HSC. Incidencia de HSC clásica: 1/11.218. Incidencia de la variante con pérdida salina: 1/13.806.

AutoDELFIA. • La mediana de los niveles de 17-OHP se relacionó inversamente con el peso al nacer. • En todos los intervalos de peso al nacer, los niveles de 17-OHP disminuyeron a medida que aumentaba la edad a la que se recogió la muestra, siendo este descenso más rápido en los niños a término que en los prematuros. • De los 538.466 niños que participaron en el cribado se diagnosticaron 51 casos de HSC (uno de ellos era por déficit de 3β-HSD). • Con los puntos de corte establecidos mediante el análisis multiestratificado, un total de 3.961 niños, precisaron seguimiento; en cambio con la técnica inicial (tres estratos) requirieron seguimiento 6.071 niños. • Se cuantificaron cinco falsos negativos. • Con la aplicación del nuevo método multiestratificado el porcentaje total de recién nacidos reclutados para una segunda prueba de cribado disminuyó desde el 1,12% hasta el 0,73%. • La especificidad del cribado aumentó desde el 98,9% (cifra conseguida con la primera técnica de ajuste) hasta el 99,3% y el VPP también se elevó desde el 0,84% hasta el 1,29%.

• Los ajustes simultáneos de los puntos de corte de los niveles de 17-OHP según el peso al nacimiento y la edad del niño en el momento de la recogida de la muestra mejoraron la especificidad del cribado neonatal de la HSC sin disminuir su sensibilidad. • Este estudio muestra que la eficiencia del cribado de la HSC puede ser sustancialmente mejorada mediante el ajuste de los niveles de 17-OHP con respecto a la edad del niño en el momento de la recogida de la muestra.

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

edad del niño el día de la toma de la muestra (ambos parámetros se utilizaron en todos los casos). Se aplicó este procedimiento durante los últimos 18 meses del estudio.

Chu et al (2002). Estudio prospectivo (29)

• Estimar la prevalencia y el fenotipo de la HSC en Taiwan mediante el cribado neonatal (área correspondiente al Hospital Universitario Nacional de Taiwan, donde se hace el despistaje del 40% de los recién nacidos de ese país) • Describir los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC en este país.

192.687 recién nacidos cribados desde el 1 de marzo de 2000 hasta el 31 de agosto de 2001. Prevalencia: 1/14.822.

ELISA • Índice de positividad del cribado neonatal para la HSC: -Global: 1,2%. -Recién nacidos con peso > 2.200 g: 1,2%. -Recién nacidos con peso entre 1.700 y 2.199 g: 1%. -Recién nacidos con peso < 1.699 g: 15,8%. • De los 68 recién nacidos que se enviaron al endocrinólogo pediátrico para la confirmación diagnóstica, 13 (19,1%) se diagnosticaron finalmente de HSC. • Todos los pacientes en los que se confirmó el diagnóstico eran recién nacidos a término con un peso al nacimiento superior a 2.500 g. • Todos los recién nacidos se identificaron antes del diagnóstico clínico y antes de la aparición de crisis de pérdida salina. • Nueve de los 13 diagnosticados (69%) tenían pérdida salina, mientras que 4 (31%) presentaban la forma virilizante simple.

• El cribado neonatal de la HSC y el tratamiento precoz podrían salvar las vidas de los pacientes diagnosticados de HSC y permitir por tanto un crecimiento y un desarrollo intelectual normales. • Todos los pacientes con HSC confirmada se identificaron con el cribado antes del diagnóstico clínico. • Se necesitan más estudios para evaluar el coste-beneficio del cribado de la HSC en Taiwan.

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Anexos

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

Steigert et al (2002). Estudio retrospectivo(30)

• Evaluar la eficiencia del programa de cribado neonatal de la HSC en Suiza (área correspondiente al laboratorio de cribado de Zurich) 9 años después de su puesta en marcha.

333.221 recién nacidos cribados durante un período de 9 años. Incidencia de la HSC por déficit de 21-OH: 1/11.108. Incidencia de HSC por déficit de 11β-OH: 1/333.221.

DELFIA • La prueba de cribado de la HSC permitió establecer la sospecha diagnóstica en 60 recién nacidos (34 nacidos a término y 26 prematuros). • Mediante un análisis endocrinológico completo se confirmó el diagnóstico en 30 de los 60 casos (29 por déficit de 21-OH y uno por déficit de 11β-OH). • Se detectó un falso negativo mediante la sospecha clínica y tras una segunda prueba de cribado (día 11 tras el nacimiento) se pudo comprobar que los niveles de 17-OHP estaban elevados (220 nmol/l). • Por tanto, 31 de los 333.221 niños tenían HSC. • Los valores correspondiente a los parámetros que miden la exactitud diagnóstica del cribado fueron, por tanto: -Sensibilidad: 97%. -Especificidad: 99,99%. -VPP: 50%. • De los 31 pacientes con HSC confirmada (uno de ellos por déficit de 11β-OH), 15 de ellos serían los realmente beneficiados con el cribado, puesto que en ellos, el diagnóstico no había sido sospechado por la clínica. • La sensibilidad de la sospecha clínica fue del 53%. • En cinco pacientes con HSC confirmada con el cribado y con datos de depleción salina en la analítica, se pudo iniciar el tratamiento farmacológico precozmente, por lo que se evitó la aparición de crisis de pérdida salina severas.

• Los resultados alcanzados (sensibilidad del 97%, VPP del 50% y especificidad del 99,99%) indican que el programa de cribado neonatal de la HSC implantado en Zurich es muy efectivo. • Este cribado permitió la detección a tiempo de todos los pacientes con un riesgo potencial de desarrollar crisis de depleción salina y posibilitó la instauración del tratamiento de forma precoz. • El VPP de esta prueba de cribado está directamente asociado con el aumento de la edad gestacional y con la elevación de los niveles de 17-OHP. • Con el fin de alcanzar los mejores resultados posibles, para la detección de los casos de HSC, deberían usarse conjuntamente el examen clínico y el cribado.

III-3

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

Gruñeiro-Papendieck et al (2001). Estudio retrospectivo? (37)

• Evaluar la influencia de la edad gestacional y del peso al nacer sobre los niveles de 17-OHP, con la finalidad de conseguir que el cribado de la HSC (estudio realizado en Argentina) sea útil en recién nacidos prematuros y de bajo peso, así como determinar el impacto que estos ajustes tendrían sobre el índice de repetición de la prueba de despistaje en los programas de cribado neonatal.

Se aplicó el programa de cribado a 24.153 recién nacidos desde junio de 1997 hasta septiembre de 1999. Incidencia: 5/24.153 (1/4.831).

DELFIA • De los 24.153 niños que participaron en el cribado, se diagnosticó HSC en cinco (cuatro nacidos a término y uno prematuro). • En dos de ellos (dos niñas), existían signos clínicos manifiestos que orientaban hacia el diagnóstico de HSC, pero en los tres restantes (una niña y dos niños) se detectó la enfermedad únicamente mediante el cribado neonatal. • El análisis de una muestra seleccionada de 1.500 recién nacidos a término incluidos en el programa de cribado y subclasificados según el peso al nacimiento y la edad gestacional, mostró la existencia de una correlación negativa entre los niveles de 17-OHP y la edad gestacional (r = -0,62, p < 0,01) así como también con el peso (r = -0,47, p < 0,01). • En un subgrupo de prematuros (1.313), los niveles de 17-OHP eran muy altos y disminuían con el aumento de la edad gestacional. • Cuando se establecía el punto de corte de los niveles de 17-OHP en 30 nmol/l, conducía a un índice elevado de repetición de la prueba de cribado, sobre todo en los prematuros menores de 32 semanas. • Cuando los puntos de corte se ajustaron con respecto a la edad gestacional, el índice de repetición de la prueba de cribado disminuyó desde un 25% hasta el 1,2%; en el caso de ajustarlos con respecto al peso al nacimiento, disminuyó hasta el 1,4%.

• El ajuste de los niveles de 17-OHP con respecto a la edad gestacional y al peso al nacimiento es una táctica útil para disminuir los índices de repetición de las pruebas de cribado sobre todo en los prematuros y por tanto, la ansiedad que esto generaría en las familias de los niños. • La puesta en práctica de estos criterios de ajuste redujo los falsos positivos más de 10 veces. • En los cinco niños con HSC, el cribado hizo posible el establecimiento de una sospecha diagnóstica a tiempo, así como la instauración de un tratamiento que evitó la aparición de crisis de depleción salina.

III-3

King et al (2001). Estudio retrospectivo comparativo (38)

• Evaluar la posible influencia del tratamiento con corticoides en el período prenatal sobre los niveles de 17-OHP, determinados para el cribado neonatal de la HSC, en recién nacidos con un peso al nacer inferior a 2.500 g.

Se incluyeron en el estudio 1217 tarjetas de cribado neonatal pertenecientes a niños con un peso al nacer inferior a 2.500 g. De ellas se excluyeron 27 debido a una

AutoDELFIA. • Los niveles medios de 17-OHP para los 69 recién nacidos de bajo peso del grupo expuesto a los corticoides fue de 52 ng/ml (157 nmol/l), superiores a los de los 771 recién nacidos de bajo peso del grupo no expuesto (35 ng/ml = 105,7 nmol/l). • Cuando los niveles de 17-OHP se corrigieron según el peso al nacer, se pudo observar que los valores eran similares en ambos grupos (expuestos y no expuestos).

• La exposición prenatal a los corticoides no se traduce en una supresión de la función suprarrenal en recién nacidos de bajo peso, es decir, no disminuye los niveles de 17-OHP. • El cribado neonatal de la HSC no debería ser retrasado en recién nacidos prematuros

III-3

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Anexos

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

• Se compararon estos niveles de 17-OHP con los de otros recién nacidos de bajo peso al nacer (<2.500 g) que no habían sido expuestos al tratamiento con corticoides durante el período prenatal.

muestra de sangre insuficiente. De las 1190 restantes, 840 tenían registrados los datos de los tratamientos administrados. De acuerdo con los datos registrados en las tarjetas, 69 de los recién nacidos (8,2%) estuvieron expuestos a los corticoides y 771 (91,8%) no.

que estuvieron expuestos a un tratamiento con corticoides durante el período prenatal.

Nordenström et al (2001). Estudio retrospectivo (3 grupos) (39)

• Optimizar el procedimiento de cribado neonatal de la HSC en niños prematuros en Suecia.

Se incluyeron en el estudio 6.200 niños prematuros incluidos en el programa de cribado de la HSC, nacidos en diferentes períodos entre 1995 y 1997. Se utilizó una segunda muestra formada por 1.275 niños que habían participado en el cribado entre los años 1995 y 1999, y que tenían unos niveles de 17-OHP ≥ 150 nmol/l. Un tercer subgrupo constituido por 88 recién nacidos prematuros con

Antes de 1991: RIA. Después de 1991: DELFIA.

• Muestra de 6.200 niños prematuros cribados para la HSC: Los niveles de 17-OHP abarcaban un rango amplio de valores. En 205 (3,3%), el nivel de 17-OHP en la primera determinación fue ≥ 150 nmol/l. • Muestra de 1.275 niños prematuros con niveles de 17-OHP ≥ 150 nmol/l: Se compararon los VPP que se obtuvieron con dos modalidades de la prueba de cribado (análisis directo y tras la extracción de éter) para los diferentes puntos de corte de los niveles de 17-OHP. Usando el punto de corte de 200 nmol/l (extracción de éter), se perdieron 3 pacientes afectados de HSC en el cribado. El VPP de un test positivo fue del 8%. Usando los puntos de corte de 400 y 600 nmol/l en la mayoría de los prematuros mediante el análisis directo, el VPP global fue del 3%. Mediante la determinación de los niveles de 17-OHP con el análisis directo, aplicando un punto de corte de 500 nmol/l, se perdió el mismo número de niños afectados de HSC que cuando se empleaba el punto de corte de 200 nmol/l con el método de extracción de éter.

• No se pudo demostrar ninguna influencia de los factores estudiados (tratamiento con corticoides, estrés prenatal, tipo de alumbramiento) sobre los niveles de 17-OHP determinados mediante la técnica de cribado de la HSC. • A la vista de los resultados de este estudio se cambiaron los puntos de corte de los niveles de 17-OHP, en el programa de cribado neonatal sueco de la HSC, para los niños prematuros. • Se decidió usar un punto de corte de 400 nmol/l en plasma para los niños nacidos antes de la semana 35 y de 150 nmol/l para los nacidos en las semanas 35 y 36.

III-3

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avalia-t

90

Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

edades gestacionales ≤ 32 semanas (período en el que es más probable el tratamiento con corticoides para favorecer la maduración pulmonar) se estudió para intentar determinar la posible influencia de determinados factores sobre los niveles de 17-OHP de estos niños. Prevalencia de HSC determinada con el cribado: -En prematuros: 1/8.000. -En nacidos a término: 1/10.000.

• Muestra de 88 niños prematuros con edad gestacional ≤ 32 semanas (se subdividió en dos grupos): -Grupo 1 (tratados con corticoides en el período prenatal): 60 niños. -Grupo 2 (no se trataron con corticoides en el período prenatal): 28 casos. • Los niveles de 17-OHP no fueron significativamente diferentes en los dos grupos: -Grupo 1: niveles de 17-OHP entre 15 y 270 nmol/l (mediana 62 nmol/l, en la semana 31). -Grupo 2: niveles de 17-OHP entre 15 y 182 nmol/l (mediana 50, en la semana 31). • En los niños nacidos en la semana 30 o con posterioridad, la mediana de los valores de 17-OHP fue más baja en los que habían sido tratados con corticoides. Sin embargo, en los que nacieron antes de la 30 semanas de gestación, la mediana de los niveles de 17-OHP fue superior en el grupo que había recibido este tratamiento. • Con respecto a la forma de alumbramiento, los niños que nacieron mediante cesárea (65 niños) tenían unos valores de 17-OHP ligeramente inferiores a los nacidos vía vaginal (23 niños). • No se encontró un patrón sistemático entre los niveles de 17-OHP determinados mediante el cribado y las puntuaciones bajas del Apgar. • Desde que se inició el programa de cribado en Suecia (1986), han nacido 12 niños con HSC. ocho de ellos se habían diagnosticado con el programa de cribado y cuatro no.

• Queda claro también que el cribado neonatal de la HSC no puede detectar a todos los niños con HSC. Algunas formas moderadas de la enfermedad seguirán siendo detectadas mediante los síntomas y signos clínicos.

Van der Kamp et al (2001). Estudio prospectivo comparativo (31)

• Evaluar si los pacientes con HSC pueden ser detectados mediante el cribado neonatal antes de que ocurra una crisis de pérdida de sal potencialmente mortal y

Durante un período de dos años se cribaron 176.684 recién nacidos. Incidencia de HSC en el área del

DELFIA. • De los 176.684 recién nacidos cribados durante un período de dos años para la HSC (desde enero de 1998 hasta enero de 2000), se detectaron 15 mediante el programa de cribado (se realizó la confirmación diagnóstica posteriormente): -Especificidad (año 1998): 99,76%. -Especificidad (año 1999): 99,97%.

• La incidencia de la HSC así como la sensibilidad y la especificidad del cribado de la HSC obtenidos con este estudio, permitieron añadir este cribado a los que ya se realizaban en Holanda.

III-3

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Anexos

91

Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

determinar si la prevalencia, especificidad y sensibilidad son las adecuadas como para justificar la realización de este cribado a todos los recién nacidos de Holanda. Para ello se añadió a los programas de cribado que ya se hacían en el país, el de la HSC durante dos años (1998 y 1999) en un área que cubría el 44% de los recién nacidos de Holanda. • Los resultados se compararon con los de otros niños pertenecientes a otra región del país a los que no se les había aplicado el cribado.

cribado: 1/11.778. Incidencia de HSC en el área sin cribado: 1/11.753. Incidencia global: 1/11.764.

-VPP (año 1998): 4,5%. -VPP (año 1999): 16%. -No se detectaron falsos negativos. • En el área dónde no se hizo el cribado, de los 223.307 niños que nacieron durante el período estudiado, se diagnosticaron 19 casos de HSC. • De los 34 niños diagnosticados de HSC en las dos áreas, 30 eran formas pierde sal y cuatro no (dos en el área del cribado y dos fuera de ella). • En el área del cribado, en el 60% de los niños diagnosticados de HSC, no se había sospechado la enfermedad por la clínica en el momento de realizar la prueba de despistaje. • En el área sin cribado, 12 de los 19 diagnósticos (63%) de HSC, no se sospecharon por la clínica en el momento del nacimiento. • En el área en la que se realizó el cribado, se pudo instaurar la terapia al séptimo día tras el nacimiento, mientras que en el área sin cribado se instauró al 14º día (p < 0,02). • En el área del cribado se pudo hacer el diagnóstico en todos los casos antes de que apareciese una crisis severa de pérdida salina.

• Las crisis severas de pérdida de sal pudieron ser prevenidas mediante este cribado neonatal.

Brosnan et al (1999). Estudio retrospectivo comparativo (32)

• Comparar el número de casos diagnosticados de HSC y la morbilidad producida por la enfermedad en un grupo de recién nacidos cribados, con los de otro grupo no cribado. • Para ello se tuvieron en cuenta dos grupos de recién nacidos: -Grupo 1: recién nacidos de los estados de Arkansas y

Participaron en el estudio 1.613.378 recién nacidos del estado de Texas (EE.UU.).

RIA. Se realizaron dos pruebas de cribado a cada recién nacido.

• Incidencia acumulada de HSC: -Grupo 1: 1/17.396. -Grupo 2: 1/15.974. • Incidencia entre los recién nacidos de raza blanca:-Grupo 1: 1/15.277. -Grupo 2: 1/14.158. • Incidencia entre los recién nacidos afroamericanos: -Grupo 1: 1/64.018. -Grupo 2: 1/75.291.

• No se observaron diferencias significativas en cuanto al aumento del diagnóstico de la HSC con pérdida salina, en la cohorte que participó en el cribado con respecto a la que no lo hizo. • Los recién nacidos varones se beneficiaron debido a un diagnóstico más precoz de la enfermedad (p < 0,01), a una reducción de la morbilidad y a un acortamiento de la estancia

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

Oklahoma (nacidos entre el uno de julio de 1989 y el 30 de junio de 1994), dónde no está implantado el cribado de la HSC (400.118 niños). -Grupo 2: recién nacidos de Texas que participaron en el cribado de la HSC durante un período de cinco años (1.613.378 niños).

• HSC (forma con pérdida salina): -Grupo 1: 4,99 por 105 recién nacidos. -Grupo 2: 4,58 por 105 recién nacidos. -La incidencia global de la HSC (forma con pérdida salina) en el grupo no cribado no fue significativamente distinta a la de la cohorte cribada (p = 0,73). • HSC (forma virilizante simple): -Grupo 1: 0,75 por 105 recién nacidos. -Grupo 2: 1,67 por 105 recién nacidos. • HSC (forma no clásica): -Grupo 1: 0,25 por 105 recién nacidos. -Grupo 2: 2,85 por 105 recién nacidos. • HSC global: -Grupo 1: 5,99 por 105 recién nacidos. -Grupo 2: 9,11 por 105 recién nacidos. • Ningún niño/a diagnosticado de HSC en ambas cohortes falleció como consecuencia de la enfermedad. • Los recién nacidos varones con HSC (forma con pérdida salina) se identificaron significativamente más tarde en la cohorte no cribada (p = 0,01). • Las niñas recién nacidas pertenecientes a las dos series con HSC con pérdida salina, se reconocían más precozmente debido a su ambigüedad genital; de todas formas, el 17% de la cohorte no cribada y el 44% de la cribada tenían alguna evidencia clínica como consecuencia de la pérdida de sal. • De los recién nacidos cribados con HSC con pérdida salina, el 43% se detectaron con el primer cribado y el resto (57%) se diagnosticaron por la clínica antes de que se conocieran los resultados de la prueba de cribado. • De los recién nacidos que participaron en el cribado y tenían la forma virilizante simple, el 48% se detectaron mediante la clínica o con la primera prueba de cribado; el resto se diagnosticó sólo mediante la

hospitalaria. • Es necesario elaborar más estudios para determinar los beneficios del cribado en cuanto a vidas salvadas.

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Anexos

93

Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

segunda prueba de despistaje. Cartigny-Maciejewski et al (1999). Estudio retrospectivo(33)

• Informar de los resultados del cribado en la región de Lille (Francia).

Participaron en el cribado 408.138 niños (1980 - 96). Prevalencia: 1/11.661 nacidos vivos.

DELFIA (a partir de 1993, antes RIA).

• Se diagnosticaron 33 casos de HSC entre los 408.138 niños cribados. • En 11 de los niños el diagnóstico ya se había confirmado antes de la llamada del programa, en otros 11 no se había confirmado pero se sospechaba y en los 11 restantes la enfermedad no había dado manifestaciones clínicas de sospecha. • Hubo un 0,37% de resultados falsos positivos ( 1 por cada 271 pruebas). El porcentaje de falsos positivos fue de 0,07% con RIA y de 0,39 % con DELFIA.

• Los autores concluyeron que el cribado neonatal de la HSC ha mostrado su eficacia y utilidad, a pesar de que algunos autores argumenten en contra debido a la alta tasa de falsos positivos. • El estudio muestra una mejora del rendimiento del cribado poblacional frente a la detección clínica.

III-3

Terai et al (1999). Estudio retrospectivo(40)

• Determinar si el diurético espironolactona reacciona de forma cruzada con la 17-OHP, cuando se emplea la técnica ELISA para el cribado neonatal de la HSC en Japón.

33.938 niños participaron en el cribado de la HSC durante un período de 12 meses.

ELISA (kit C-7).

• La espironolactona reaccionó de forma cruzada con la 17-OHP cuando se usó la técnica ELISA (kit C-7), incrementando la concentración de 17-OHP de forma dosis dependiente. • De los 33.938 niños que participaron en el cribado de la HSC se registraron 235 falsos positivos, de los que 29 (12,3%) habían sido tratados con espironolactona.

• La espironolactona interfiere con las concentraciones de 17-OHP generando falsos positivos en la prueba de cribado neonatal de la HSC cuando se usa la técnica ELISA.

III-3

Gruñeiro de Papendieck et al (1998). Estudio prospectivo (41)

• Analizar la concentración de 17α-OHP en numerosas muestras de sangre de cordón y de talón de recién nacidos hasta el sexto día de vida, y relacionar los niveles hallados con el punto de corte tradicional de 30 nmol/l, empleado en muestras obtenidas tras las 48 horas de vida. Para ello se recogieron muestras de sangre de cordón y de talón durante un período de cuatro meses correspondientes al año 1996, en la maternidad de un hospital de Argentina.

Se estudiaron en total 1.091 muestras procedentes de neonatos nacidos a término, aparentemente normales y con un peso al nacer entre 2.500 y 4.600 gramos.

DELFIA. • No se detectó ningún recién nacido con HSC. • Los niveles de 17α-OHP eran superiores en sangre de cordón que en muestras obtenidas del talón. Estos niveles disminuyeron rápidamente durante los dos primeros días de vida y posteriormente lo hicieron de forma gradual. • Las concentraciones de 30 nmol/l en muestras de sangre de talón se alcanzaron a las 48 horas de vida. • Niveles de 17α-OHP (nmol/l) de acuerdo con el momento de la toma de la muestra: Sangre de cordón (n=126): -Percentil 50 (p50): 123,7. -Percentil 97,5 (p97,5): 265,6. Primer día de vida: -0-6 horas (n = 30): p50: 49,4; p97,5: 80,3. -6-12 horas (n = 57): p50: 42,7; p97,5: 79,8.

• La concentración de 17α-OHP en sangre de cordón fue muy alta, debido probablemente a la producción de esteroides por las glándulas suprarrenales fetales. Por lo tanto, no es muy útil este tipo de muestra para el cribado de la HSC. • A medida que pasan los días desde la fecha de nacimiento, existe una disminución gradual de la concentración de 17α-OHP. • El punto de corte de 30 nmol/l es útil para las muestras obtenidas tras las 48 horas de

III-3

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avalia-t

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

Las muestras se agruparon según la edad del recién nacido el día de la recogida de la misma. En aquellos casos en los que se realizó la toma de la muestra antes de las 48 horas de vida, se repitió tras este período para excluir la HSC.

-12-18 horas (n = 58): p50: 38,1; p97,5: 62,7. -18-24 horas (n = 67): p50: 28,8; p97,5: 49,7. Segundo día de vida. -24-36 horas (n = 51). p50: 23,6; p97,5: 43,3. -36-48 horas (n = 63): p50: 19,9; p97,5: 35,4. Tercer día de vida (n=200): -p50: 10,6. -p97,5: 23,5. Cuarto día de vida (n=197): -p50: 8,8. -p97,5: 20,8. Quinto día de vida (n=76): -p50: 6,4. -p97,5: 18,3. Sexto día de vida (n=166): -p50: 6,6. -p97,5: 19,4. • A continuación figura el número total de recién nacidos cuyos niveles de 17α-OHP en la primera prueba de cribado, superaron el punto de corte de 30 nmol/l en cada uno de los intervalos: Sangre de cordón (n=126): 126 (100%). Primer día de vida: -0-6 horas (n = 30): 30 (100%). -6-12 horas (n = 57): 51 (89%). -12-18 horas (n = 58): 49 (84%). -18-24 horas (n = 67): 30 (45%). Segundo día de vida: -24-36 horas (n = 51). 10 (20%). -36-48 horas (n = 63): 6 (10%). Tercer día de vida (n = 200): 1 (0,5%) Cuarto día de vida (n = 197): 1 (0,5%). Quinto día de vida (n = 76): 1 (1,31%). Sexto día de vida (n = 166): 0 (0%).

vida. • Los puntos de corte de los niveles de 17α-OHP antes de las 48 horas de vida, deben de ajustarse de acuerdo con la edad del recién nacido en el momento de la recogida de la muestra, táctica que disminuye de forma importante el índice de repetición de la prueba de cribado.

Therrell et al (1998). Serie de casos (9)

• Evaluar los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC por déficit de 21-OH en Texas, tras los primeros seis años de su puesta en marcha (desde junio de 1989 hasta

Se aplicó la técnica de cribado a 1.936.998 recién nacidos en Texas, durante los seis primeros años de la puesta en marcha

RIA. Se hicieron dos determinaciones de sangre a los recién

• Los métodos de detección de los 175 casos de HSC y el número de niños detectados, en valores absolutos fueron: -Mediante signos clínicos: 45. -Mediante la historia familiar: 8. -Tras el primer test de cribado alterado: 58. -Tras el segundo test de cribado alterado: 63.

• Los resultados de este estudio indican que el cribado neonatal de la HSC mejora la detección de los casos de enfermedad, principalmente en niños sin síntomas clínicos.

IV

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Anexos

95

Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

mayo de 1995). de este programa de cribado. Se diagnosticaron en ese período 175 casos de HSC, La incidencia sería: 1/11.068. La incidencia de las formas clásicas (con pérdida salina y virilizante simple) consideradas conjuntamente fue de 1/16.008 recién nacidos vivos.

nacidos: una poco después del nacimiento (98% de los recién nacidos) y otra una o dos semanas después (90%).

-Tras un tercer test de cribado alterado: 1. • La mayor parte de los casos de HSC se detectaron mediante el cribado neonatal. • Algunos casos se detectaron antes de conocer los resultados del cribado, debido a la afectación de un hermano o a determinados signos clínicos, especialmente en aquellos con pérdida salina y en niñas con la forma virilizante simple. • De los 40 casos de HSC con pérdida salina detectados inicialmente mediante el cribado, todos se identificaron al realizar la primera prueba. • Sin embargo, la mayor parte de los niños afectados por las formas virilizante simple y no clásica, se detectaron fundamentalmente en la segunda prueba de cribado (61% y 87% respectivamente).

• Destacan los autores la importancia de una segunda prueba de cribado debido a que una única prueba no diagnosticaría a los niños con HSC cuyos niveles de 17-OHP se eleven lentamente durante el primer mes de vida.

Thilén et al (1998) Estudio prospectivo comparado con controles históricos (24)

• Evaluar los beneficios del cribado neonatal de la HSC en Suecia para determinar si realmente debe realizarse rutinariamente a todos los recién nacidos de ese país. Para ello se compararon los datos procedentes del estudio de los niños diagnosticados de HSC durante el período 1989-1994 (se había realizado el cribado a todos ellos), con los de los niños diagnosticados de HSC en Suecia mediante el análisis clínico en el período 1969-1986 (no se había implantado todavía el cribado en ese país).

Seguimiento de los 73 niños diagnosticados de HSC durante el período 1989-1994. La incidencia de la enfermedad fue: 1/10.200. La prevalencia de HSC en Suecia tras la introducción del cribado fue: 1/9.800.

Hasta el año 1991: RIA con extracción de éter. A partir de 1991: DELFIA.

• De los 73 niños diagnosticados de HSC en el período 1989 - 1984, 66 (90%) se detectaron con el programa de cribado. • Hubo siete falsos negativos, que se diagnosticaron mediante signos y síntomas clínicos. Sólo se registró un falso positivo con el cribado. • De los 66 niños detectados con el cribado, 35 (53%) se sospecharon o diagnosticaron antes del cribado, mientras que los 31 restantes (47%) se detectaron mediante el cribado. • La media de edad de los niños en el momento del diagnóstico definitivo de la enfermedad fue de 21 días, antes de la puesta en marcha del cribado, mientras que en la última parte del período de cribado estudiado, fue de 9 días. • Durante el período de cribado sólo un niño tuvo una crisis severa de pérdida salina que se presentó a los ocho días de su nacimiento. Antes de la implantación del cribado (1969-1986) dos niños fallecieron en el período neonatal debido a una crisis de

• Los principales beneficios del cribado fueron la reducción de la aparición de crisis de pérdida salina severas, la correcta y precoz asignación de sexo en las niñas con signos de virilización y la detección de pacientes que de otra manera no se habrían diagnosticado en el período neonatal. Este último aspecto es muy importante ya que, aunque el objetivo principal del cribado es la prevención de muertes en el período neonatal, se podrían diagnosticar de esta manera los pacientes con formas moderadas de la enfermedad e instaurar así el tratamiento lo antes posible. • En el sistema sanitario sueco, los beneficios del cribado de la HSC tienen más

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

pérdida salina. • El número de niños diagnosticados tardíamente disminuyó de forma considerable tras la introducción del cribado. • El coste de lo que costaría añadir el programa de cribado de la HSC a los ya existentes en el país considerando 100.000 recién nacidos por año, fue de 2,60 $ por niño cribado (2,10 €).

peso que los costes derivados de este programa. • En base a los resultados de este estudio, el sistema sanitario sueco ha añadido el cribado universal de la HSC a los ya existentes en el país.

Sack et al (1997). Estudio prospectivo con controles históricos (34)

• Evaluar la necesidad de implementación del programa de cribado de la HSC por déficit de 21-OH en Israel a nivel nacional o regional (norte del país). • Para ello se pusieron en marcha las siguientes estrategias (análisis de tres series comparadas): -Primera estrategia: estimación de la incidencia de HSC en Israel durante un período de cinco años (1986-1991) mediante el diagnóstico clínico. -Segunda estrategia: análisis de la incidencia de HSC en todo el país mediante el cribado neonatal (muestras aleatorizadas durante el período 1987-1992). -Tercera estrategia: estudio de la incidencia de HSC en el norte de Israel (muestras aleatorizadas durante el período 1993-1995).

Incidencia con la primera estrategia: 1/20.987 recién nacidos vivos. Incidencia con la segunda estrategia: 1/28.462. Incidencia con la tercera estrategia: 1/14.240 nacidos vivos.

RIA. • Primera estrategia: -Durante el período 1986-1991 nacieron en Israel 29 niños con HSC por déficit de 21-OH. -La incidencia en la población árabe residente en esta zona fue de 1/7.979, mientras que en la población judía fue de 1/29.589. -Cuando se analizó el tipo de HSC se pudo comprobar que el 81% de las mujeres y el 88% de los varones eran perdedores de sal. • Segunda estrategia (muestras de 113.846 recién nacidos): -Con la puesta en marcha de este cribado, se detectaron cuatro recién nacidos (dos judíos y dos árabes) con HSC durante el período estudiado -Dos de los afectados eran niñas en las que se había sospechado la enfermedad en el momento del nacimiento por la clínica; los dos casos restantes eran niños y en ellos no hubo sospecha clínica al nacer. -Uno de los niños diagnosticados era perdedor de sal. • Tercera estrategia (muestras de 56.958 recién nacidos): -En el período estudiado se diagnosticaron cuatro casos de HSC (todos eran árabes). -Se sospechó la enfermedad en dos casos (en dos niñas por la clínica y en un niño porque tenía un hermano afectado por esta patología). • Con el cribado hubo pocos falsos positivos (no se especifica cuantos) porque se ajustaron los niveles de 17-OHP según la edad gestacional.

• Entre los beneficios del programa de cribado de la HSC por déficit de 21-OH están la posibilidad de establecer un diagnóstico y un tratamiento precoces, la prevención de las crisis de pérdida salina y la correcta asignación de sexo al nacer. • La elevada incidencia de esta enfermedad en el norte de Israel y especialmente entre los árabes, sugiere que el cribado en esta región del país, especialmente entre la población árabe, está justificado y podría salvar las vidas de algunos pacientes varones.

III-3

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Anexos

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

• El cribado permitió iniciar el tratamiento en todos los niños diagnosticados antes de las 4 semanas de vida.

Allen et al (1996). Estudio prospectivo (42)

• Evaluar la repercusión de la estrategia de ajuste de los niveles de 17-OHP según el peso del recién nacido, sobre los resultados del programa de cribado neonatal de la HSC en Wisconsin (EE.UU.), con el fin de mejorar su eficacia y eficiencia. • Para ello se compararon dos estrategias de ajuste de los niveles de 17-OHP según el peso al nacer, que marcarían el límite entre un resultado del test normal y anormal: Primera estrategia: se establecieron dos categorías, clasificándose los resultados como “definitivamente anormales” (se establecieron distintos puntos de corte según fuese el peso al nacer ≥ 2.200 g o < 2.200 g) y “posiblemente anormales” (solamente se estableció esta categoría para los recién nacidos con un peso < 2.200 g). Segunda estrategia: tanto para los resultados “posiblemente anormales” como “definitivamente anormales” se establecieron varios niveles de 17-OHP normales según el peso del recién nacido,

Incidencia de HSC con la primera estrategia: 1/10.461. Incidencia de HSC con la segunda estrategia: 1/10.692.

RIA. • Primera estrategia de cribado (41.846 muestras analizadas): -Nº de casos “definitivamente anormales”: 205. -Nº de casos confirmados de HSC: 4. -VPP: 2%. • Segunda estrategia de cribado (149.684 muestras analizadas): -Nº de casos “definitivamente anormales”: 61. -Nº de casos confirmados de HSC: 14. -VPP: 20%.

• Los criterios de ajuste de los niveles de 17-OHP según el peso del niño al nacer, en el cribado de la HSC por déficit de 21-OH, redujeron de forma importante el número de resultados falsos positivos, especialmente entre los niños de bajo peso. • El aumento de la especificidad conseguido con la aplicación de estos criterios no se acompañó de una disminución de la sensibilidad en la detección de las formas graves. • Debido a que el número de recién nacidos prematuros supone más del 80% de los falsos positivos en la mayor parte de los resultados de los programas de cribado neonatal de la HSC, con la estrategia de ajuste de los niveles de 17-OHP se espera una reducción significativa del índice de repetición de la prueba de cribado y con ello de la ansiedad que supone para las familias de los niños con un resultado falso positivo.

III-3

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avalia-t

98

Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

(< 1.299 g, 1.300 - 1.699 g, 1.700-2.199 g y ≥2.200 g) excepto para el peso < 1.299 que sólo se consideraron los resultados “posiblemente anormales”.

Al Saedi et al (1996). Estudio prospectivo comparativo (43)

• Comparar los niveles de 17-OHP determinados por RIA sérico cuantitativo y por FIA en manchas de sangre seca, en el cribado neonatal de la HSC en recién nacidos prematuros sanos de menos de 31 semanas de edad gestacional.

39 recién nacidos sanos de menos de 31 semanas de edad gestacional (se analizaron 227 muestras de sangre, una parte de ellas mediante FIA y otra mediante RIA).

DELFIA y RIA.

• La media ± desviación estándar de los niveles de 17-OHP del grupo de todas las muestras analizadas mediante DELFIA fue de 38,96 ± 37,3 nmol/l frente a 11,4 ± 11,1 nmol/l al ser analizadas mediante RIA con extracción de éter (p < 0,0001). • El método DELFIA proporcionó de forma constante valores de 17-OHP más elevados que el RIA, principalmente a menores edades gestacionales.

• Este estudio demuestra que en los recién nacidos de muy bajo peso, los niveles de 17-OHP determinados mediante RIA son significativamente más bajos que los determinados mediante el método DELFIA. • No se considera, por tanto, justificada la realización del cribado de la HSC mediante la prueba DELFIA en recién nacidos de bajo peso (< 1.500 g). • Se recomienda a los responsables de los programas de cribado de la HSC que evalúen la sensibilidad, la especificidad y la relación coste-eficacia de la prueba de despistaje empleada en cada población, con especial atención a su aplicación en niños prematuros.

III-3

Balsamo et al (1996). Periodo A y C: estudio prospectivo. Periodo B: estudio retrospectivo(35)

• Comparar los datos de incidencia de la forma clásica de HSC por déficit de 21-OH mediante el cribado neonatal y la clínica (encuesta de casos) en la región de Emilia-Romagna (Italia). • Determinar la exactitud diagnóstica de la

Incidencia de HSC por déficit de 21-OH clásica mediante el cribado neonatal, en la población de raza blanca: 1/18.105. Incidencia de HSC por déficit de 21-OH clásica

Período A: RIA. Período C: fluoroinmunoanálisis (DELFIA).

• Se realizó un cribado neonatal en la región de Emilia-Romagna (Italia) durante los siguientes períodos: -Período A: desde marzo de 1980 hasta septiembre de 1983. -Período C: desde marzo de 1991 hasta agosto de 1995. -Además del cribado en los períodos anteriormente establecidos, se realizó simultáneamente un estudio de encuesta de casos desde marzo de 1980 hasta junio de 1995; durante el período comprendido entre octubre de

• El diagnóstico únicamente clínico de la HSC clásica, podría retrasarse o interpretarse erróneamente incluso en una región con una infraestructura sanitaria neonatal adecuada. En estos casos podrían desencadenarse crisis de pérdida salina que en algún caso llevarían a la muerte del neonato.

III-3

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Anexos

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Autor (año). Tipo de estudio

(referencia)

Objetivos del estudio Nº de recién nacidos cribados. Incidencia/prevale

ncia

Tipo de técnica

empleada

Resultados Conclusiones de los autores Clasificación de los

estudios*

prueba de cribado de la HSC en esta región.

mediante la encuesta de casos, en la población de raza blanca: 1/25.462. Incidencia de HSC por déficit de 21-OH clásica mediante el cribado neonatal y la encuesta de casos conjuntamente, en la población de raza blanca: 1/15.518.

1983 y febrero de 1991 únicamente se efectuó la encuesta sin cribado (período B). • De la muestra de 420.960 niños nacidos de forma consecutiva en la región de Emilia–Romagna (Italia), se diagnosticaron 13 casos de HSC clásica mediante el cribado neonatal (períodos A y C). • Mediante la encuesta durante el período B, se identificaron ocho casos de HSC clásica de 203.700 recién nacidos estudiados. • De los cinco casos de HSC clásica diagnosticados con el cribado durante el período A, tres no habían sido sospechados previamente mediante la clínica. • De los ocho casos de HSC clásica que habían sido diagnosticados con el cribado durante el período C, cinco no habían sido sospechados por la clínica y tres sí. • Se identificó un caso falso negativo y otro “cuestionable”. • Exactitud diagnóstica del cribado en el período A para la HSC clásica: -Sensibilidad: 83%. -Especificidad: 99,8%. • Exactitud diagnóstica del cribado en el período C: -Sensibilidad: 90%. -Especificidad: 99,2%. • El 61% de los casos se beneficiaron de un diagnóstico precoz.

• El cribado de la HSC es un método eficaz para el diagnóstico de los varones afectados sin antecedentes familiares de la enfermedad y para la prevención de crisis de pérdida de sal. • La existencia de falsos negativos indica que nunca debe abandonarse la observación clínica, aún cuando esté implantado el programa de cribado.

* Clasificación del nivel de calidad de los estudio según National Health and Medical Research Council (NHMRC) (Anexo 2).

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Anexos

101

2. Niveles de calidad de los estudios*

NIVEL TIPO DE ESTUDIO I Revisiones sistemáticas de todos los ensayos clínicos aleatorizados y

controlados relevantes.

II Al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado diseñado de forma adecuada.

III-1 Ensayos clínicos controlados pseudo-aleatorizados bien diseñados.

III-2 Estudios de cohortes, estudios de casos y controles o series temporales interrumpidas con grupo control.

III-3 Estudios comparativos con controles históricos, dos o más estudios de brazo único o series temporales interrumpidas sin grupo control paralelo.

IV Series de casos, sea post-prueba o pre-prueba y post-prueba.

*National Health and Medical Research Council (NHMRC). A guide to the development, implementation and evaluation of clinical practice guidelines. Canberra: Commomwealth of Australia, 1999 (adaptado de US Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: an assessment of 169 interventions. Baltimore: Williams and Williams, 1989).

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Anexos

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3. Fuentes documentales revisadas

1. Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias

INAHTA: http://www.inahta.org/inahta_web/index.asp HTA: http://www.york.ac.uk/inst/crd/htahp.htm AETMIS (former CETS): http://www.aetmis.gouv.qc.ca/fr/ AETS: http://www.isciii.es/aets/ AETSA:

http://www.juntadeandalucia.es/salud/orgdep/AETSA/default.htm AHFMR: http://www.ahfmr.ab.ca AHRQ: http://www.ahrq.gov/ ANAES: http://www.anaes.fr ASERNIP: http://www.racs.edu.au/open/asernip-s.htm CAHTA: http://www.aatm.es CCOHTA: http://www.ccohta.ca DAHTA@DIMDI: http://www.dimdi.de/de/hta/ DIHTA: http://www.dihta.dk ETESA: http://www.minsal.cl/ FSIOS GR: http://www.gr.nl ICTAHC INHEM: http://www.sld.cu/webs/epidem/ MSAC: http://www.health.gov.au/msac/ NCCHTA: http://www.hta.nhsweb.nhs.uk NHSC: http://www.hsrc.org.uk/horizon NHSCRD: http://www.york.ac.uk/inst/crd NICE: http://www.nice.org.uk NZHTA: http://nzhta.chmeds.ac.nz/ OSTEBA: http://www.euskadi.net/sanidad/osteba/ SBU: http://www.sbu.se SMM: http://www.sintef.no/smm SWISS/TA: http://www.ta-swiss.ch TNO: http://www.health.tno.nl/homepage_pg.html VATAP: http://www.va.gov/resdev/ps

2. Proyectos de investigación en curso

National Research Register: http://www.nrr.nhs.uk/ HSRPROJ: http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/hsrproj.html NTIS: http://www.ntis.gov

3. Revisiones sistemáticas

Base de datos Cochrane: http://avalia-t.sergas.es

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104

4. Bases de datos

Premedline: http://www.nlm.nih.gov Medline on line: : http://www.nlm.nih.gov Embase on line (acceso restringido) : http://ovid.com Lilacs: http://www.bireme.br IME (acceso restringido): http://www.cindoc.csic.es IBECS: http://bvs.isciii.es/E/bases.php Biomed Central: http://biomedcentral.com FECYT (Acceso restringido): http://access.isiproducts.com/FECYT Bases de datos específicas

5. Ensayos clínicos

Instituto Nacional de Salud de U.S.: http://clinicaltrials.gov CenterWach: http://www.centerwach.com CCT Current Controlled Trials: http://www.controlled-trials.com Controlled trial register: http://www.soton.ac.uk/~plr/trials.htm

6. Bases de datos de resúmenes de revisiones sobre efectividad

DARE: http://www.york.ac.uk/inst/crd/darehp.htm NHS EED: http://www.york.ac.uk/inst/crd/nhsdhp.htm

7. Guías de práctica clínica

NGC (National Guidelines Clearinghouse): http://www.guidelines.gov NICE: http://www.nice.org.uk/ CMA INFOBASE: http://mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network):

http://www.sign.ac.uk/

8. Páginas gubernamentales

Ministerio de Sanidad y Consumo de España: http://www.msc.es US National Institute of Health: http://www.hc-sc.gc.ca US Center for Diseases Control: http://www.nih.gov WHO (World Health Organization) : http://www.who.int UK Department of Health: http://health.gov.uk

9. Literatura gris

Teseo (Base de datos de tesis doctorales): http://www.mcu.es/TESEO/

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NTIS (National Tecnical Information Service): http://www.ntis.gov/index.html

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Anexos

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4. Estrategia de búsqueda

Las estrategias de búsqueda bibliográfica empleadas para la realización de esta revisión sistemática fueron las siguientes:

Búsqueda en Medline Pubmed-

(("neonatal screening" [MH] OR (("mass screening" [MH] OR screen* [TW]) AND (neonat* [TW] OR infant* [TW] OR newborn* [TW]))) AND ("adrenal hyperplasia, congenital" [MH] OR "adrenal gland diseases" [MH])) AND (human* [TW] NOT (human* [TW] AND animal*[TW])) Field: All Fields, Limits: Publication Date from 1996

Embase SilverPlatter WebSpirs- * #17 #12 and #16 #16 #13 not #15 #15 #13 and #14 #14 animal$ #13 human$ #12 #10 and #11 #11 explode 'congenital-adrenal-hyperplasia' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR #10 #3 or #9 #9 #4 and #8 #8 #5 or #6 or #7 #7 newborn$ #6 infant$ #5 neonat$ #4 screen$ #3 #1 or #2 #2 explode 'mass-screening' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR #1 explode 'newborn-screening' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR (2059 records)

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Anexos

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5. Artículos incluidos en la revisión

Al Saedi S, Dean H, Dent W, Stockl E, Cronin C. Screening for congenital adrenal hyperplasia: the Delfia screening test overestimates serum 17-hydroxyprogesterone in preterm infants. Pediatrics 1996; 97(1): 100 - 2.

Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, Laessig R, Maby S, Slyper A. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr 1997; 130(1): 128 - 33.

Balsamo A, Cacciari E, Piazzi S, Cassio A, Bozza D, Pirazzoli P et al. Congenital adrenal hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia-Romagna region of Italy, 1980-1995. Pediatrics 1996; 98(3 Pt 1): 362 - 7.

Brosnan CA, Brosnan P, Therrell BL, Slater CH, Swint JM, Annegers JF et al. A comparative cost analysis of newborn screening for classic congenital adrenal hyperplasia in Texas. Public Health Reports 1998; 113(2): 170 - 8.

Brosnan PG, Brosnan CA, Kemp SF, Domek DB, Jelley DH, Blackett PR et al. Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153(12): 1272 - 8.

Cartigny-Maciejewski M, Guilley N, Vanderbecken S, Gondé S, Stuckens C, Ponte C et al. Le dépistage néonatal de l’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase: expérience lilloise 1980-1996. Arch Pédiatr 1999; 6 (2): 151 - 8.

Centre for Community Child Health, Royal Children`s Hospital Melbourne. Child Health Screening and Surveillance: a critical review of the evidence. Australia: National Health and Medical Research Council (NHMRC); 2002.

Chu SY, Tsai WY, Chen LH, Wei ML, Chien YH, Hwu WL et al. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Taiwan: a pilot study. J Formos Med Assoc 2002; 101(10): 691 - 4.

Gruñeiro de Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bergadá C. Congenital adrenal hyperplasia and early newborn screening: 17 alpha –hydroxyprogesterone (17 alpha - OHP) during the first days of life. J Med Screen 1998; 5(1): 24 - 6.

Gruñeiro-Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bossi G, Bergadá C et al. Neonatal screening program for congenital adrenal hyperplasia: adjustments to the recall protocol. Horm Res 2001; 55(6): 271 - 7.

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King JL, Naber JM, Hopkin RJ, Repaske DR, Bailey L, Leslie ND. Antenatal corticosteroids and newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155(9): 1038 - 42.

Nordenström A, Wedell A, Hagenfeldt L, Marcus C, Larsson A. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: 17-hydroxyprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics 2001; 108(4): E68.

Olgemöller B, Roscher A, Liebl B, Fingerhut R. Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of 17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5790 - 4.

Sack J, Front H, Kaiserman I, Schreiber M. 21-Hydroxylase deficiency: screening and incidence in Israel. Horm Res 1997; 48(3): 115 - 9.

Schoos R, Verloes A, Bourguignon JP, Koulischer L. Programs of systematic screening in neonatology: pharmaco-economic aspects. Revue Medicale de Liege 1998; 53(5): 311 - 5.

Seymour CA, Thomason MJ, Chalmers RA, Addison GM, Bain MD, Cockburn F et al. Newborn screening for inborn errors of metabolism: a systematic review. Health Technology Assessment 1997; 1(11).

Steigert M, Schoenle EJ, Biason-Lauber A, Torresani T. High reliability of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(9): 4106 - 0.

Terai I, Yamano K, Ichihara N, Arai J, Kobayashi K. Influence of spironolactone on neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1999; 81(3): F179 - 83.

Therrell BL, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, Simmank J, Korman K. Results of screening 1,9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998; 101(4 Pt 1): 583 - 90.

Thilén A, Nordenström A, Hagenfeldt L, von Dobeln U, Guthenberg C, Larsson A. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden. Pediatrics 1998; 101(4): E11.

Thomason MJ, Lord J, Bain MD, Chalmers RA, Littlejohns P, Addison GM et al. A systematic review of evidence for the appropriateness of neonatal screening programmes for inborn errors of metabolism. J public Health Med 1998; 20(3): 331 - 43.

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Anexos

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Van der Kamp HJ, Noordam K, Elvers B, Van Baarle M, Otten BJ, Verkerk PH et al. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in the Netherlands. Pediatrics 2001; 108(6): 1320-4.

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Anexos

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6. Legislación

La Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal, califica a los datos relativos a la salud de los ciudadanos como datos especialmente protegidos, estableciendo un régimen singularmente riguroso para su obtención, custodia y eventual cesión. Se señala que “sólo podrán ser recabados, tratados y cedidos cuando, por razones de interés general, así lo disponga una Ley o el afectado consienta expresamente”. Sí podrán ser objeto de tratamiento cuando “dicho tratamiento resulte necesario para la prevención o para el diagnóstico médicos, la prestación de asistencia sanitaria o tratamiento médicos o la gestión de servicios sanitarios, siempre que dicho tratamiento de datos se realice por un profesional sanitario sujeto al secreto profesional o por otra persona sujeta asimismo a una obligación equivalente de secreto”: También podrán ser objeto de tratamiento cuando éste “sea necesario para salvaguardar el interés vital del afectado o de otra persona, en el supuesto de que el afectado esté física o jurídicamente incapacitado para dar su consentimiento”.

El artículo 8, titulado “datos relativos a la salud” señala que “sin perjuicio de lo que se dispone en el articulo 11 respecto de la cesión, las instituciones y los centros sanitarios públicos y privados y los profesionales correspondientes podrán proceder al tratamiento de los datos de carácter personal relativos a la salud de las personas que a ellos acudan o hayan de ser tratados en los mismos, de acuerdo con lo dispuesto en la legislación estatal o autonómica sobre sanidad.

El artículo 11 citado se refiere a la comunicación de datos, señalando que los datos de carácter personal objeto del tratamiento sólo podrán ser comunicados a un tercero para el cumplimiento de fines directamente relacionados con la funciones legítimas del cedente y del cesionario con el previo consentimiento del interesado. Son excepciones a este punto, entre otras “cuando la cesión de datos de carácter personal relativos a la salud sea necesaria para solucionar una urgencia que requiera acceder a un fichero o para realizar los estudios epidemiológicos en los términos establecidos en la legislación sobre sanidad estatal o autonómica”. El artículo 21 establece que la comunicación de datos entre Administraciones Públicas podrá realizarse “cuando la comunicación tenga por objeto el tratamiento posterior de los datos con fines históricos, estadísticos o científicos” no siendo para ello necesario el consentimiento del afectado.

La Ley básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica marca las pautas a seguir en el terreno de la información al paciente, para garantizar a todos los ciudadanos del Estado unas mismas garantías, en un intento por fortalecer el derecho a la protección de la salud que reconoce la Constitución. La ley establece el derecho del paciente a conocer toda la información disponible acerca de cualquier actuación en el ámbito de su salud. La información, como regla

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general, debe ser verbal y debe comprender como mínimo la finalidad y la naturaleza de cada intervención, sus riesgos y sus consecuencias. En el caso de los recién nacidos o los niños, la información se pondrá en conocimiento de las personas vinculadas a él por razones familiares o de hecho.

La Ley (gallega) reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes es más explícita en cuanto a las característica de la información previa al consentimiento y señala que la información será “habitualmente verbal y constará además por escrito en aquellos actos diagnósticos y terapéuticos que entrañen un riesgo considerable para el paciente”, debe ser además “comprensible, continuada, razonable y suficiente”. La información “se facilitará con la antelación suficiente para que el paciente pueda reflexionar y decidir libremente”, “será objetiva, específica y adecuada al procedimiento, evitando los aspectos alarmistas que puedan incidir negativamente en el paciente” y debe incluir “la identificación y descripción del procedimiento, el objetivo del mismo, los beneficios que se esperan alcanzar, las alternativas razonables a dicho procedimiento, las consecuencias previsibles de su realización, las consecuencias de la no realización del procedimiento, los riesgos frecuentes, los riesgos poco frecuentes cuando sean de especial gravedad y estén asociados al procedimiento de acuerdo con el estado de la ciencia, los riesgos personalizados de acuerdo con el estado de la ciencia y los riesgos personalizados de acuerdo con la situación clínica del paciente”.

De forma paralela la ley básica establece que el consentimiento debe ser verbal, por regla general. Será por escrito en casos de una intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente.

La ley básica ampara también el derecho de las personas a que “se respete el carácter confidencial de los datos referentes a su salud”, y a que nadie pueda acceder a ellos “sin previa autorización amparada por la ley”. Por ello los centros sanitarios deben adoptar las medidas oportunas para garantizar este derecho, y deben elaborar, cuando proceda, “las normas y los procedimientos protocolizados que garanticen el acceso legal a los datos de los pacientes”.

Los objetivos de la Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos de la UNESCO son “velar por el respeto de la dignidad humana y la protección de los derechos humanos y las libertades fundamentales en la recolección, el tratamiento, la utilización y la conservación de los datos genéticos humanos, los datos proteómicos humanos y las muestras biológicas de las que

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Anexos

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esos datos provengan, en adelante denominadas “muestras biológicasr”, atendiendo a los imperativos de igualdad, justicia y solidaridad y a la vez prestando la debida consideración a la libertad de pensamiento y de expresión, comprendida la libertad de investigación; establecer los principios por los que deberían guiarse los Estados para elaborar sus legislaciones y políticas sobre estos temas; y sentar las bases para que las instituciones y personas interesadas dispongan de pautas sobre prácticas idóneas en estos ámbitos”.

El artículo 4 se centra en la singularidad de los datos genéticos humanos considerando que dicha singularidad viene dada porque estos datos “pueden indicar predisposiciones genéticas de los individuos, pueden tener para la familia, comprendida la descendencia, y a veces para todo el grupo al que pertenezca la persona en cuestión, consecuencias importantes que se perpetúen durante generaciones, pueden contener información cuya relevancia no se conozca necesariamente en el momento de extraer las muestras biológicas” y “pueden ser importantes desde el punto de vista cultural para las personas o los grupos” por ello “se debería prestar la debida atención al carácter sensible de los datos genéticos humanos e instituir un nivel de protección adecuado de esos datos y de las muestras biológicas”.

Por lo que respecta a los procedimientos, en el artículo 6 se establece que “por imperativo ético, deberán aplicarse procedimientos transparentes y éticamente aceptables para recolectar, tratar, utilizar y conservar los datos genéticos humanos y los datos proteómicos humanos”.

En el apartado acerca de la recolección se señala en relación al consentimiento que “para recolectar datos genéticos humanos, datos proteómicos humanos o muestras biológicas, sea o no invasivo el procedimiento utilizado, y para su ulterior tratamiento, utilización y conservación, ya sean públicas o privadas las instituciones que se ocupen de ello, debería obtenerse el consentimiento previo, libre, informado y expreso de la persona interesada, sin tratar de influir en su decisión mediante incentivos económicos u otros beneficios personales. Sólo debería imponer límites a este principio del consentimiento por razones poderosas el derecho interno compatible con el derecho internacional relativo a los derechos humanos. Cuando, de conformidad con el derecho interno, una persona no esté en condiciones de otorgar su consentimiento informado, debería obtenerse autorización de su representante legal, de conformidad con la legislación interna. El representante legal debería tomar en consideración el interés superior de la persona en cuestión.

La UNESCO insta a los Estados en su declaración a hacer un esfuerzo para proteger la privacidad de las personas y para ello recomienda que “los datos genéticos humanos, los datos proteómicos humanos y las muestras biológicas

r Se define muestra biológica como: “cualquier muestra de sustancia biológica (por ejemplo sangre, piel, células óseas o plasma sanguíneo) que albergue ácidos nucleicos y contenga la dotación genética característica de una persona”.

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asociados con una persona identificable no deberían ser dados a conocer ni puestos a disposición de terceros, en particular de empleadores, compañías de seguros, establecimientos de enseñanza y familiares de la persona en cuestión, salvo por una razón importante de interés público en los restringidos casos previstos en el derecho interno compatible con el derecho internacional relativo a los derechos humanos o cuando se haya obtenido el consentimiento previo, libre, informado y expreso de esa persona, siempre que éste sea conforme al derecho interno y al derecho internacional relativo a los derechos humanos. Debería protegerse la privacidad de toda persona que participe en un estudio en que se utilicen datos genéticos humanos, datos proteómicos humanos o muestras biológicas, y esos datos deberían revestir carácter confidencial”.

Para lograr un aprovechamiento compartido “los beneficios resultantes de la utilización de datos genéticos humanos, datos proteómicos humanos o muestras biológicas obtenidos con fines de investigación médica y científica deberían ser compartidos con la sociedad en su conjunto y con la comunidad internacional, de conformidad con la legislación o la política internas y con los acuerdos internacionales”.

Las 25 recomendaciones de la Comisión Europea sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos en su observación preliminar dice que “para que los beneficios sean máximos y los riesgos mínimos, las condiciones y las circunstancias de aplicación de las pruebas genéticas se han de evaluar caso por caso. La sociedad debe garantizar que el recurso a los tests genéticos sea siempre libre y nunca impuesto”.

La Recomendación 3 señala que “todos los datos médicos, incluidos los genéticos deben satisfacer normas igualmente elevadas de calidad y confidencialidad”. En la Recomendación 4 se establece que “se deben desarrollar y poner a disposición de quien los necesite, a escala comunitaria, nacional y local, el material y los recursos adecuados para informar a través de diferentes medios acerca de los tests genéticos, el cribado genético y la farmacogenética”.

La Comisión Europea considera que “para que las pruebas genéticas pasen a formar parte de la asistencia sanitaria que se dispensa a las personas es necesario contar con procedimientos adecuados de obtención de consentimiento informado, acceso igualitario a las pruebas y a un asesoramiento adecuado, de protección de la confidencialidad y la privacidad”. (...) ... “es imprescindible que se reconozca la importancia del derecho individual a saber y a no saber. Debe quedar garantizado el acceso igualitario a la información y a los servicios genéticos de calidad. Además, conviene tomar medidas para evitar que las pruebas genéticas tengan consecuencias sociales indeseables”.

Respecto a las pruebas genéticas médicas y su contexto la Recomendación 6 apunta que:

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Anexos

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a. Los tests genéticos con fines médicos se deben considerar parte integrante de los servicios sanitarios. b. No se han de imponer jamás los tests genéticos con fines médicos, sino dejar siempre libertad de decisión personal al respecto. c. Se debe garantizar que diferentes fuentes reputadas, como las autoridades públicas, los médicos y las asociaciones de pacientes, den información gratuita y exhaustiva sobre la disponibilidad de tests genéticos. d. Los sistemas sanitarios nacionales deben garantizar la igualdad de acceso a los tests genéticos a todos aquéllos que las necesiten.

En el contexto de la asistencia sanitaria a las personas el grupo de expertos de la Comisión Europea opina que “sólo se debe ofrecer la posibilidad de un test si se ha demostrado que éste es fiable y existe una razón médica sólida que induzca a hacerla” considerando además que “conviene establecer un sistema de validación de tests”.

En el apartado de programas de cribado de la población, la Unión Europea apunta que “el cribado genético orientado a la detección de riesgos aumentados de enfermedad se podrá utilizar cada vez más para trastornos comunes. Ofrecer a determinados grupos de población la posibilidad de cribado orientado a la detección de ciertos trastornos puede resultar beneficioso, pero también conllevar riesgos. Los profesionales de la medicina, los pacientes y la comunidad deben estar de acuerdo en que los beneficios compensan los riesgos. Existe una necesidad de reglamentación y de información seria sobre la realización de cribados genéticos a toda la población, así como sobre la realización de pruebas a ciertos subgrupos de ésta”. En este sentido la recomendación número 8 dice que:

a. Se deben establecer medidas orientadas a garantizar que los tests genéticos estén justificados: la alteración que se busque debe ser grave, las pruebas han de tener gran valor de pronóstico y debe existir la posibilidad de llevar a cabo acciones de seguimiento en términos de intervenciones sanitarias (incluidas las opciones reproductivas). b. La pertinencia de la alteración genética buscada se debe validar y evaluar con frecuencia en el marco de la sanidad pública (puede diferir de unos países de la UE a otros). c. Antes de ofrecer los servicios de cribado se debe crear el entorno médico adecuado para facilitar información previa a los tests genéticos y asesoramiento posterior a los mismos. d. Antes de que el cribado se introduzca de modo general se deben realizar programas piloto. e. Se debe estudiar atentamente la dimensión económica de los programas de cribado previstos.

En este documento se apunta asimismo que el derecho de un individuo a “determinar qué grado de privacidad y confidencialidad desea para sus datos abarca el acceso tanto a información y datos personales como a muestras y tejidos, considerados portadores de información”.

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La recomendación 14 señala que la Comisión Europea debe financiar más investigación sobre el impacto de los tests genéticos en los aspectos sociales, culturales y económicos de la asistencia sanitaria.

El grupo considera que se ha de establecer un marco normativo más explícito que rija el desarrollo de tests genéticos en toda la UE.

En la recomendación 17 se señala que “antes de introducirlos en la práctica clínica, se debe comprobar que todos los tests nuevos respetan las normas establecidas. La comprobación consistirá en una revisión realizada por una organización o un organismo independiente del promotor de los tests, para asegurarse de que éstos beneficiarán al paciente”.

La recomendación 18 dice en relación a las enfermedades raras:

a. Es urgente crear una red de pruebas de diagnóstico de enfermedades genéticas raras que abarque toda la UE, y prestarle apoyo financiero. b. Se debe crear, a nivel de la UE, un sistema de incentivos para el desarrollo sistemático de tests genéticos de diagnóstico de enfermedades raras, y prestarle apoyo financiero. c. Los Estados miembros deben dar prioridad a la introducción de un cribado neonatal universal para la detección de enfermedades raras pero graves para las que exista tratamiento.

En la recomendación 21 se señala que “se deben tomar medidas a escala comunitaria, en coordinación con otras iniciativas, para supervisar y abordar cuestiones normativas relativas a las colecciones de material biológico y datos asociados, así como a sus usos”.

En cuanto al consentimiento informado señala que: “Los datos genéticos constituyen información personal que puede tener o no pertinencia médica a escala individual y pertinencia médica o cultural a escala de la comunidad. No se deben recoger, almacenar ni utilizar muestras biológicas ni información genética o médica derivada de ellas o asociada a ellas, independientemente de su carácter y su origen, sin obtener el consentimiento informado pertinente mediante los procesos y procedimientos adecuados, incluida la debida aprobación de los órganos revisores correspondientes, y teniendo en cuenta, cuando proceda, los aspectos relativos a la comunidad, sean cuales sean los fines de la recogida y el nivel de anonimato”.

En el apartado sobre procedimientos para la investigación genética humana cuando las muestras proceden de niños o individuos vulnerables señala que “se debe permitir el uso de tejidos y sus datos asociados cuando con ello se sirva a sus intereses”.

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