Emergenze Emorragiche  ed Anticoagulanti. Come trattarle  : Concentrati del Complesso Protrombinico,   

Fattore VII ricombinante,  Plasma , Emodialisi?

Tiraferri Eros

Centro Emostasi e Trombosi U.O. di Cardiologia (Direttore Dr. G.Piovaccari)

Dipartimento Malattie Cardiovascolari

XXIV   Congresso Nazionale FCSA Bologna  8 Novembre 2013  

2000 anni di Reazioni indesiderate da Farmaci  (Davis DM. Adv. Drug React. Bull. 2008)

• IX secolo dc: le autorità

civili arabe  nominavano un funzionario  per 

esaminare le merci dei venditori di  farmaci.

• Scuola Medica Salernitana  (Italia) :   se si scopriva un  farmaco velenoso o 

nocivo  il farmacista responsabile  poteva essere impiccato.

• 1224  l’Imperatore Federico II  di   Germania  decretò che la vita  di un 

venditore di un veleno , elisir magico,   o  pozione amorosa venisse 

soppressa  se un compratore fosse  morto

• 1618:   “

London Pharmacopea “

“condannava .. la frode molto nociva e 

truffaldina  di quelle persone che vendono  

i più

sporchi intrugli .. con il nome e 

qualifica di medicamenti “

• 1700: L’antimonio fu messo la bando  

dalla Facoltà

Medica di Parigi . La 

proibizione cadde quando  la 

Guarigione di Luigi XIV  dalla febbre 

tifoide venne attribuita  all’antimonio.

In 

epoca 

moderna    le 

autorità governative 

hanno 

il 

compito 

di 

vigilare  sulla efficacia e sicurezza  dei farmaci (F.D.A, Committee  on  Safety 

of 

Drugs 

, 

Ministeri   della 

Sanità

in Europa)

Anticoagulanti  anti‐vitamina k  La terapia anticoagulante orale con antagonisti della Vitamina K

riduce  di oltre il 90 %  

la recidiva  di Tromboembolismo Venoso  e di oltre

il 60% il rischio di stroke nella  Fibrillazione Atriale  

Chest 2004

Savelieva I et alClin .Card 2008

Emergency Hospitalization for adverse drug events in Older  Americans (Budnitz D.S et al . New Engl. J. Med 2011)

Predictors  of hematoma   volume  in deep and lobar supratentorial  intracerebral hemorrhage  (Falcone G.J. et al. Jama Neurology 2013)

The intensity of anticoagulation with warfarin as measured by INR was Independently associated with ICH volume in lobal and deep locations

although the effect size and shape of the dose –response curve werediferent at each location

65 anni, FANV, Warfarin da 25 gg

75 anni FANV,Warfarin da 1 anno

80 anni FANV TAO da due anni.trauma

Guidelines on Oral Anticoagulation with warfarin:_fourth edition (Keeling D.et al. Br.J.Haemat 2011)

The headache  over  warfarin  in British  Neurosurgical  intensive  care units: a national survey  of current  practice. 

(Appelboam  R. et al . Intensive Care Med. 2009

There is considerable variation in practice among clinicians who regularlymanage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping with national or international guidelines

New oral anticoagulants 

TFPI (tifacogin)

Idrabiotaparinux

Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)YM150EdoxabanBetrixaban

Dabigatran (Pradaxa)AZD0837

ORAL PARENTERAL

DX-9065a

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

TTP889

Inibitori del IIa (Dabigatran)  Inibitori del Xa (Rivaroxaban‐Apixaban)

• Attualmente  non sono disponibili  farmaci  o prodotti che possano antagonizzare  rapidamente né

gli 

inibitori 

del    IIa   né

del 

Xa        con 

la 

stessa 

efficacia   dimostrata   da 

PCC 

+ 

Vitamina 

k     nei 

confronti  degli antagonisti della Vitamina  k.• La sospensione del trattamento  normalizza l’emostasi  in 24 ore ..con normale funzione renale.• Dabigatran, 

Rivaroxaban    ed 

Apixaban    rispetto 

al 

Warfarin      riducono 

significatamente 

le 

emorragie endocraniche. L’effetto sembra mediato  da Tissue  Factor Perivasale / Fattore VII• RE‐LY:     quasi 

il     50% 

delle 

emorragie 

gastrointestinali     con     Dabigatran 

150 

mg   è

classificabile 

come  a rischio   di vita mentre nello studio ROCKET‐AF

con Rivaroxaban solo il  13%  è

classificabile 

come “

life‐threatening bleeding “.

Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the managementStrategies Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013

Intracranial Hemorrhage in atrial fibrillation patients  during  anticoagulation with warfarin or dabigatran  The RE‐LY  trial  (Hart R. et al  Stroke 2012)

..Details about reversal of anticoagulationwere inconsistently available in the sourcedocuments..

Agenti Emostatici Aspecifici

• Plasma • Fattore VIIattivato ricombinante• Concentrati attivati del complesso 

protrombinico (FEIBA)• Concentrato del Complesso Protrombinico a 4 

fattori  (non attivati) • Acido Tranexamico • Dialisi

Plasma • Nessun 

razionale 

al 

suo 

uso,    peraltro 

inefficace 

per 

la 

scarsissima 

quantità

di trombina   presente nel plasma fresco congelato. Non 

ci 

sono studi di efficacia .

• Il 

sovraccarico 

di 

volume, 

il 

rischio 

severo 

di 

ARDS, 

la 

coagulopatia 

da  diluizione, 

le 

reazioni 

allergiche, 

il 

rischio 

di 

trasmissione 

di 

malattie 

infettive 

(nel 

plasma 

non 

Visus 

–inattivato) 

sono 

effetti 

avversi 

severi 

e  potenzialmente 

fatali 

che 

sconsigliano 

tale 

trattamento 

se 

considerata 

la 

inefficacia nel ripristino di una normale attività

emostatica 

Agenti By‐passanti  (rFattore VII  ‐

FEIBA )

Plausibilitàbiologica neltrattamento con   Inibitori del Iia  ?

Fattore VII ricombinante (rFVIIa)

• Nessuna evidenza né studi. • L’uso è anedottico ed off-label , solo pochi case

report.• Non ci sono dati che ne possano dimostrarne

l’efficacia in pazienti con emorragia acuta da Inibitori del Fattore IIa

• Concettualmente potrebbe essere biologicamente plausibile in caso di emorragia da Inibitori del Xa, ma in questo caso i concentrati del complesso protrombinico sono da preferire.

• Alto costo, trombosi arteriose fra il 5-10%• In uno studio sullo Ximelagatran il rFVIIa non

dimostrò alcun effetto sui parametri emostatici. • Dose non definita . Nelle Linee guida Australiane

50 microgrammi su Kg ma non valutabile alcun riferimento di letteratura.

• Non è presente in PS

FEIBAConcentrati del Complesso protrombinico attivati

• Nelle emorragie correlate a inibitori del Xa potrebbero migliorare l’emostasi inducendo la sintesi di una piccola quota di trombina e ciò sembrava possibile con Ximelagatran, ma non ci sono dati sui pazienti con emorragia e soprattutto non ci sono studi che ne giustifichino l’uso nei pazienti in Dabigatran .

• Il rischio trombotico immediato è sconosciuto • Uso off-label completo . Non presenti in PS .

Siegal D.M. et al Eur Heart J. 2012

Uso di farmaci  al di fuori delle indicazioni registrate –Aggiornamento  procedura per il trattamento limitato

a singoli pazienti   (2007)

Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex   concentrate (PCCs) : what is  there evidence ? 

Dickneite G et al Thromb Haemost 2014 (preprint online  2013)

Reversing the new oral anticoagulants with Prothrombin Complex   Concentrate (PCCs) : what is  the evidence ? 

Dickneite G et al .Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)

Dialisi• Basso 

legame 

di 

Dabigatran 

con 

le 

proteine 

plasmatiche    (solo 

il

35%    ha 

un 

legame 

con 

albumina) 

la 

dialisi 

con 

carbone 

attivato 

può 

rimuovere 

il 

60% 

dei  Dabigatran  in 4 ore mentre

• Priva 

di 

efficacia 

nei 

pazienti 

in 

Rivaroxaban 

e 

Apixaban 

per 

il

loro    legame  all’albumina) .

• La procedura è

complessa  ,    necessita  di un catetere venoso centrale(femorale eco‐guidato ) ma è

tecnicamente possibile , centralizzando il paziente in 

strutture in cui è

possibile un trattamento emodialitico in urgenza. • Il 

trattamento 

dialitico 

in 

emergenza 

rappresenta 

attualmente 

l’unica 

efficace 

possibilità

di 

ripristinare 

una 

sufficiente 

emostasi 

nel 

paziente 

con 

emorragia  critica in trattamento con Dabigatran   

Effective eliminationof Dabigatran byhemodialysis: a fase 1 single centre study

In patients with end stage renal disease. (7 pts)Khadzhynov D. et al. Thrombosis and Haemostasis 2013

Systematic  revew and meta‐analysis of the use of Tranexamic Acid in total hip replacement 

Sukeik M et al  J. Bone Joint Surg  2011 (Br) 

The use of TXA reduced intra-operativeblood loss by a mean of 104 ml

(95% confidence interval (CI) -164 to -44,p = 0.0006 postoperative blood loss by amean of 172 ml (95% CI -263 to -81, p = 0.0002and total blood loss by a mean of 289 ml(95% CI -440 to -138, p < 0.0002There were no significant differences in deep-

vein thrombosis, pulmonary embolism, infection rates or other complications among the study groups.

A Fibrinogen concentrate Haemocomplettan  (Riastab®) or a Factor XIII concentrate Fibrogammin ® combined with a mini dose of tranexamic acid can reverse the fibrin

instability to fibrinolysis by thrombin or FXa –inhibitor (He S. et al: Br. J .Haematology 2013)

Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management strategies

Jay Desai et al  Thromb. Haemost   2013

Emorragie Maggiori  durante trattamento con  anticoagulanti  non‐antivitamina k (1)

Attenta seelzione dei pazienti al momento della prescrizione dei NAO

Identificare il tipo di farmaco assunto e l’orario dell’ultima assunzione . Sospensione del trattamento .

Ingestione entro le due ore : gastrolusi e carbone vegetale rimuovono buona parte del farmaco.

Controllo in urgenza di tests di laboratorio per verificare la presenza del farmaco (se disponibili) .

Calcolare la creatinina clearance : se clearance superiore a 50 ml/ml il tempo di dimezzamento plasmatico (12-15 ore) consente una ripresa emostatica completa entro 24 ore per cui la terapia di supporto può essere efficace nel paziente emodinamicamente stabile . Se Creatinina clearance ridotta ( 30-50 ml/min oppure < 30 ml/min) , sono necessari trattamenti più aggressivi incluse manovre invasive . Ciò è ancora più vero in caso di shock grave e/o instabilità emodinamica

Terapia di supporto con correzione della anemia e/o dello shock utilizzando tutte le procedure standard .

Manovre invasive per l’emostasi meccanica (trattamento endoscopico in caso di emorragie del tubo gastroenterico e/o vie urinarie inferiori), incluse procedure di radiologia interventista con embolizzazione di vasi arteriosi in caso di emorragia maggiori di sedi retroperitoneali, e/o ematomi muscolari con rischio di Sindrome Compartimentale).

Emorragie Maggiori  durante trattamento con  anticoagulanti  non‐antivitamina k (2)

DABIGATRAN:

In caso di emorragia non endocranica ed emodinamicamente stabile : sospensione della terapia, trattamento di supporto , somministrare Acido Tranexamico ( fino a 4 -6 grammi , no nelle emorragie delle vie urinarie superiori)

In caso di Emorragia endocranica non intraparenchimale : sospensione della terapia, terapia di supporto (no acido tranexamico)

Emorragia intraparenchimale o non endocranica a rischio vitale, emorragie con instabilità emodinamica: centralizzare il paziente , dialisi in emergenza con filtri a carbone .No acido tranexamico.RIVAROXABAN (APIXABAN) : 

• Sospensione del trattamento, terapia di supporto • Acido Tranexamico (no nelle emorragie cerebrali , non nelle emorragie

delle vie urinarie superiori)• Concentrati del Complesso Protrombinico 4F non attivati (50 UI/Kg)