CARREFOUR DES SPECIALITES

Enc6phalite et h6patite au d6cours d'une varicelle

Rapports avec le syndrome de Reye

J.M. GUI~RIN*

RESUME L'auteur rapporte l 'observation d'un homme de 32 ans, pr6sentant 1"~ jours apr~s une varicelle typique, une alteration de la conscience avec pl6iocytose rachidienne et anomalies EEG et tomodensitom6tri- ques. I1 existait 6galement une atteinte h6patique, centr6e par une cytolyse et une hyperammoni6mie. A p r o p o s de cette observation, l 'auteur pr6cise les complications enc6phaliques de la varicelle, ainsi que les atteintes h6patiques possibles, qh'il s'agisse d 'un syndrome de Reye, 61imin6 dans l 'observation rapport6e, d'une h6patite avec n6crose parcellaire ou d'une h6patite sans n6crose histologique, mais avec hyperammoni6mie, dont se rapproche l'obser- vation rapport6e.

Mots cl6s : varicelle, enc6phalite, h6patite, syndrome de Reye.

S U M M A R Y Encephalitis and hepatitis after a varicella or Reye's syndrome : We report the case of a 32 year old man who present two weeks after a typical varicella an alteration of consciousness with pleocytosis in the cerebrospinal fluid and abnormalities of EEG and CT Scan.~An hepatic dysfunction with cytolysis and a high level of transaminases and ammonia was noted. About this case the author precise the encephalitic compli- cation of varicella, and the differents liver abnorma- lities, such as Reye's syndrome, hepatitis with par- cellar necrosis, or hepatitis with hyperammoniema but without cytolysis or necrosis, as in our own.

Rev. Mdd. Interne, 1985, 6, 576-580.

La varicel le est une ma lad ie virale su rvenan t dans l ' en fance pa r pet i tes 6pid6mies. Consid6- r6e c o m m e b6nigne, elle peu t en t ra iner des compl ica t ions telles qu 'enc6phal i te , p n e u m o - pa th ie , n6phropa th ie , pancr6at i te , h6pat i te et des compl ica t ions locales pa r sur infec t ion des 16sions. Ces compl ica t ions touchen t le plus souven t des sujets immunod6pr im6s , mais peu- ven t 6ga lement a t te indre des pat ients ant6rieu- r emen t sains.

* Centre de rdanimation, clinique thdrapeutique, h6pital Lariboisidre, 2 rue Ambroise-Pard, 75010 Paris.

Tirds ~t part: Dr J.M. Gu6rin, adresse ci-dessus.

OBSERVATION

Un homme de 32 ans, Cingalais, sans ant6c6dents particuliers, arriv6 en Fraq~ce d6but aofit 1984, pr6- sentait le 21 aofit une 6ruption maculo-papuleuse puis v6siculeuse faisant porter le diagnostic de vari- celle. Le 3 septembre, il 6tait pris de vomissei~ents profus noirhtres. I1 n'existait alors ni c6phal6es ni fi6vre. Le 5 septembre apparaissait une obnubilation croissante imposant son hospitalisation en r6anima- tion.

A l'examen, le patient 6tait en coma vJgile avec r6actions adapt6es ~t la douleur. Les r6flexes ost6o- tendineux 6taient pr6sents et sym6triques, les r6flexes cutan6o-plantaires 6taient en flexion. Les

Requ le 21-11-1984. Renvoi pour correction le 8-3-1985. Acceptation d6finitive le 17-5-1985.

Tome VI Encdphafite et hdpatite au ddcours d'une varicelle 577 Numdro 5

pupilles 6taient gn position interm6diaire et r6ac- tives. Par contre, il existait une raideur m6ning6e franche. Une 6rupti0n faite de croutelles brungttres de 2 ~t 3 mm de diambtre si6geait sur l'ensemble du corps, y compris le cuir chevelu et les r6gions palmo- plantaires. Ces 16sions 6taient d'hges diff6rents, t6moignant de plusieurs.pouss6es. Ni ictbre, ni h6pa- tospl6nom6galie, ni ad6nopathies p6riph6riques ne furent retrouv6s.

Une ponction lombaire 6tait pratiqu6e qui mon- trait la pr6sente de 87 616ments dont 90 p. 100 de polynucl6aires et 10 p. 100 de lymphocytes. La pro- t6inorrachie 6tait h 1,6g/l, la glycorrachie ~t 3,4mmol/1 pour une glyc6mie de 5,5mmol/1. L'ionogramme sanguin l'amylas6mie, l'amylasurie 6taient normaux. La num6ration montrait 5700000 h6maties et 10300 globules blancs et 180000 pla-

• quettes. Le taux de prothrombine 6tait h 70 p. 100 les transaminases SGPT 6taient de 324 UI/ml (nor- male inf6rieure ~ 40 UI/ml), SGOT 186 UI/ml (nor- male inf6rieure ~ 40 UI/ml) Un 61ectro-enc6phalo- gramme montrait la pr6sence d'anomalies lentes post6rieures sans caract6re paroxystique avec une mauvaise r6activit6 ~ l'ouverture des yeux et une dis- cr6te asym6trie droite. L'examen tomodensitom6tri- que r6v61ait une opacit6 occipitale gauche et une prise de contraste thalamique droite. Le 8 septem- bre, l'6tat neurologique s'aggravant, un dosage de l'ammoni6mie montrait un taux tr6s 61ev6 it 440 ktmol/1 (normale inf6rieure h 55 ~tmol/1). Les transaminases 6taient it 219 UI/ml pour les SGPT et ~t 99 UI/ml pour les SGOT. Parall61ement, l'6tude r6p6t6e de la coagulation r6v61ait des valeurs nor- males (sup6rieures ~t 80 p. 100 pour les facteurs syn- th6tis6s par le foie (V, VII et X) et un fibrinog6ne it 4,00g/1. Devant la dissociation entre l'616vation importante de l'ammoni6mie et l'int6grit6 des fac- teurs de la coagulation, un syndrome de Reye 6tait soupgonn6 et une biopsie h6patique 6tait r6alis6e le 8 septembre 1984. L'architecture h6patique 6tait conserv6e. Les espaces portes 6taient parsem6s d'616- ments histio-plasmocytaires. I1 n'existait pas de st6a- tose intrah6patocytaire visualisable sur les colora- tions sp6cifiques. Le contenu glycog6nique du foie 6tait normal. L'6tude en microscopie 61ectronique confirmait ces r6sultats et affirmait l'int6grit6 mito- chondriale.

Un dosage de l'ornithyl-carbamyl-transf6rase plasmatique montrait un taux de 21 U/1 (normale 0 ~t 15 U/l). Une chromatographie des acides amin6s plasmatiques ne r6v61ait aucune anomalie 6vocatrice de syndrome de Reye. Un dosage d'acide orotique

a urinaire t6moignait dune 61imination normale. Le diagnostic de varicelle 6tait confirm6 par la s6rolo- gie (h6magglutination) en montrant un taux de 1/128 le 7 septembre et un taux de 1/64 le 26 sep- tembre 1984.

L'6volution spontan6e fut favorable en une quin- zaine de jours avec normalisation de l'6tat de conscience, baisse progressive de l'ammoni6mie et normalisation des transaminases. Apr6s gu6rison, le taux des immunoglobulines, du compl6ment et de

ses fractions 6taient normaux. Les tests cutan6s (multi'test M6rieux) donnaient une r6ponse norma!e.

DISCUSSION

La varicelle est une infec t ion virale b6nigne touchan t essent ie l lement l 'enfant . Sa survenue chez l 'adul te est rare e t a pu 6tre estim6e aux l~tats-Unis ~ 6 p . 100 des cas (18). Not re pa t ien t 6tait originaire de Ceylan, pays o/1 la varicel le n 'exis te pas ~ l '6tat end6mique. La survenue d ' une varicelle, 3 semaines apr6s son arriv6e en France, n ' a donc rien d 'except ion- nel.

Les compl ica t ions neurologiques de la vari- celle ne sont pas rares. Ainsi, sur 96 enfants hospitalis6s p o u r varicelle, Fleisher et coll. (10) t rouven t des compl ica t ions neuro logiques dans 21 p. 100 des cas, une p n e u m o m e dans 12 p. 100, une h6patite dans 11 p. 100 et un syn- d rome de Reye dans 16 p. 100 des cas. Selon les auteurs, les complicat ions neuro logiques de la varicelle varie de 1 /20000 et 1/1 000 cas de varicel le (8). En fait, ces chiffres sont contesta- bles car issus de statistiques hospitali+res. L'gtge n ' inf lue pas dans la survenue de l 'enc6- phal i te (8, 18 ), pa r contre 78 p. 100 des cas rap- port6s at te ignent le gargon (18, 23). Les signes neuro log iques appara issent en g6n6ral 5 ~ 10 jours apr~s le d6but de l '6rupt ion (8, 13, 17, 18, 23). De rares cas d 'enc6phal i tes ont 6t6 rappor- t6s 10 jours avant l '6rupt ion (17) et jusqu'f i 15 jours apr6s (17). Class iquement (8, 13, 17, 18, 23), on isole des formes enc6phal iques, des formes ataxiques (c6r6bellite), des formes m6ning6es, des formes m6dullaires (my61ites aiguEs) et des formes n6vritiques ou polyradi- culon6vri t iques. Le m6canisme int ime est dis- cut6. Ini t ia lement , l 'enc6phal i te 6tait consid6- r6e comme une leuco-enc6phal i te p6riveineuse (18), mais r6cemment (8) plusieurs cas d' isole- men t du virus dans le l iquide c6phalo-rachi- d ien font rediscuter le m6canisme de l 'at teinte, celle-ci pouvan t ~tre d i rec tement l i6e au virus (8), la n6gativit6 habi tuel le des cultures 6tant due aux condi t ions de recueil ou d ' i so lement des virus (8). Dans notre cas, les signes clini- ques, 61ectro-enc6phalographiques et les r6sul- tats de la ponc t ion lombaire sont c e u x ' d e s enc6phali tes de la varicelle (8, 13, 17, 18, 23). N o u s n ' avons pas retrouv6 d 'observa t ion rap- port6e o~ il avait 6t6 prat iqu6 un examen tomo- densi tom6tr ique.

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Les complications h6patiques de la varicelle sont actuellement tr6s discut6es quant ~ leur fr6quence et ~ leur m6canisme. Landay (14) en rapporte 3 cas : dans 1 cas il s'agissait d 'un syn- drome de Reye diagnostiqu6 ~t l 'autopsie (st6a- tose microv6siculaire diffuse), dans les 2 autres d 'une cytolyse mod6r6e avec une fois une hyperammoni6mie; cependant ces 2 observa- tions ne comportent pas d'histologie h6patique. Dans le cas de Ortonne et coll. (20), il s'agit d 'une femme de 20 ans qui pr6sentait une h6patite cytolytique. A l'histologie h6patique, on notait quelques foyers n6crotiques entour6s d 'une r6action inflammatoire mod6r6e. II n'existait ni particule virale, ni st6atose, ni ano- malies mitochondriales en microscopie 61ectro- nique. Ey et coll. (9) rapportent 5 cas de com- plications h6patiques en l 'absence de toute atteinte neurologique. I1 y avait une h6patite cytolytique avec 616vation importante des SGOT et plus mod6r6e des SGPT. Cependant, en l 'absence de biopsie h6patique, le type exact des 16sions ne pouvait ~tre pr6cis6, comme le font remarquer Fulginiti et coll. (11). Pitel et coll. 6tudient de fa~on prospective 38 cas de varicelle et notent une 616vation des SGOT dans 77 p. 100 des cas, alors que les CPK 6taient normales dans tous l e s cas. Myers (19) 6tudie 75 cas de varicelle et trouve une 616va- tion des transaminases dans 50 p. 100 des cas ; dans cette s6rie, l 'auteur note 9 cas de syn- drome de Reye prouv6s et 11 cas de syndrome de Reye probables. Cependant, l 'absence de biopsie h6patique rend toute conclusion impos- sible. Lichtenstein et coll. (15) 6tudient de fa~on prospective les patients ayant fait une varicelle et pr6sentant des vomissements, une cytolyse h6patique et l 'absence d'ict6re. Sur 8 patients ayant fait une varicelle et ayant subi une biopsie h6patique, il existe dans t o u s l e s cas un aspect cytologique caract6ristique du syndrome de Reye (3, 21), avec pr6sence d'une st6atose diffuse. L'examen en microscopie 61ec- tronique confirme ces donn6es en montrant une dilatation des mitochondries qui perdent leurs crates et leurs corps denses. Ces auteurs pensent que toutes les complications h6pati- ques de la varicelle sont des syndromes de Reye et nient l'existence d 'une h6patite sp6cifi- que de la varicelle (15).

Reye et coll., en 1963 (24), rapportent 21 cas d'enfants pr6sentant apr6s un 6pisode consi- d6r6 comme viral des vomissements puis une enc6.phalopathie avec h6patom6galie. Le d6c6s survlent dans 17 cas sur 21. L'autopsie montre une st6atose polyvisc6rale pr6dominant sur le

foie. Dans le dernier relev6 des cas de Hurwitz et coll. (12), la mortalit6 du syndrome de Reye est de 22 p. 100. Cette am61ioration du pronos- tic est essentiellement due au d6pistage des cas initialement moins graves (stade I de Lovejoy) (16).. De nombreux travaux sont venus depuis preclser la symptomatologie et la nature du syndrome de Reye. Atkins et Haponik (2) 6ta- blissent des crit6res de diagnostic: les crit6res majeurs sont une histoire 6vocatrice de maladie virale r6cente, des vomissements profus, des troubles de la vigilance avec absence de pl6~o- cytose rachidienne, une absence d'intoxication et une 616vation mod6r6e de la bilirubine. Bio- logiquement est retenue en outre une 616vation des trasaminases, un allongement du temps de prothrombine, une 616vation de l 'ammoni6mie. Une classification pronostique fond6e sur des crit6res 61ectro-enc6phalographiques a 6t6 pro- pos6e par Aoki et Lombroso (1). En 1976, une 6tude 6pid6miologique am6ricaine incrimine la varicelle dans 28 des 379 cas de syndrome de Reye recens6s. D'autres cas sporadiques (24) on t 6t6 d~crits apr6s varicelle chez l'adulte. Le r6ie de l 'acide ac6tylsalicylique a 6t6 soulev6 ; Waldman et coll. (29) ont 6tudi6 56 cas de syn- drome de Reye de 1980/t 1981 et trouvent que les patients ayant, fair un syndrome de Reye avaient consomm~ plus d'aspirine qu'une s6rie t6moin. Cependant, le syndrome de Reye peut survenir en l 'absence de toute prise d'aspir~ne. Les auteurs en concluaient que le syndrome de Reye est multifactoriel et que la prise d'aspi- rine pouvait ~tre un des facteurs, et pr6coni- saient comme mesure prophylactique l 'emploi d'ac6taminoph6ne /l la place de l'aspirine. De fagon simultan6e, deux 6quipes (4,26) ont mon- tr6 qu'il existait un d6ficit acquis et transitoire de deux enzymes du cycle de l 'ammonioge- n6se, l 'ornithine-transcarbamylase et la carba- myl-phosphate synth6tase. Ult6rieurement, on s'est apergu (6, 7, 25) que t o u s l e s enzymes intramitochondriaux 6taient diminu6s, alors que les enzymes cytosoliques 6talent ~ un taux normal. Le syndrome de Reye est donc une maladie mitochondriale acquise et r6versible. Romhse et coll. (25), consid6rant la diminution des enzymes mitochondr4aux, 6tudie au niveau du sang p6riph6rique les substrats et notent une 616vation de l'ornithine, de la glutamine, de l'alanine, de la proline, de l 'acide alpha- amino-butyrique, de la lysine, une diminution de la citrulline. Pour ces auteurs, l'616vation modeste des acides amin6s ramifi6s dans le syndrome de Reye le diff6rencierait de l'h6pa- tire grave off l'616vation est tr6s importante. Si ces donn6es sont confirm6es, on poss6derait un argument biologique formel de diagnostic.

Tome VI ' Encdphalite et hdpatite au ddcours d'une varicelle 579 Numdro 5

Dans notre cas, il existait des vomissements profus, des troubles de la conscience, une 616- vation mod6r6e de la bilirubine, une hypertran- saminas6mie et une hyperammoni6mie, tous signes 6vocateurs d'un syndrome de Reye (2). Cependant, l'hypercytose rachidienne et la nor- malit6 des facteurs d6 la coagulation plaidaient contre ce diagnostic. Si l'on admet que les don- n6es morphologiques sont les 616ments les plus fiables pour 6tablir le diagnostic de syndrome de Reye (6, 15), nous pouvons 61iminer formel- lement ce diagnostic, l'6tude en microscopie 61ectronique n'ayant montr6 aucune anomalie mitochondriale ni aucune vacuole lipidique. Si l'on consid6re que le diagnostic peut 6tre port6 sur la chromatographie des acides amin6s, le diagnostic peut encore 6tre r6fut6. Notre obser- vation, comme d'autres (9), permet donc d'affirmer que les h6patites de la varicelle rte

sont pas toutes des stades I de syndrome de Reye, contrairement /t ce qu'6noncent Lich- tenstein et coll. (15).:Dans notre cas, ayant 61i- rain6 le syndrome de Reye, on se trouve devant l'association d'une enc6phalite et d'une h6pa- tite. Cette h6patite est cependant tr6s particu- li6re par l'hyperammoni6mie et se rapproche du cas 2 de Landay, mais dans ce dernier 9as l'absence de biopsie h6patique ne permet pas de conclure.

I1 semble donc exister plusieurs types de complications h6patiques de la varicelle :

- - soit un syndrome de Reye, de gravit6 variable, mais potentiellement 16thal ;

- - solt une h6patite avec n6¢rose parcellaire de bon pronostic ;

- - soit une h6patite sans n6crose histologi- que mais avec une hyperammoni6mie, de bon pronostic.

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