| Der Gynäkologe 2 · 200386

Epidemiologie

Das Endometriumkarzinom ist in denentwickelten Industrieländern die häu-figste maligne Erkrankung des weiblichenGenitaltraktes. Die jährlichen Inzidenz-raten variieren zwischen 10 auf 100.000Frauen (Vereinigtes Königreich,Spanien,Frankreich) und 25 auf 100.000 Frauen(USA, Kanada, [29]). Für 2002 werden inden USA 39.300 Neuerkrankungen und6600 Todesfälle durch ein Endometrium-karzinom erwartet [2]. In Schweden istdas Endometriumkarzinom nach demMamma- und Kolonkarzinom die dritt-häufigste Todesursache durch Maligno-me bei Frauen.

> Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter

In den USA ist das Endometriumkarzi-nom das vierthäufigste Karzinom nachdem Mamma-,Bronchial- und Kolonkar-zinom [20]. Eine von 37 Frauen in denUSA erkrankt im Laufe ihres Lebens aneinem Endometriumkarzinom [2]. InDeutschland ist das Endometriumkarzi-nom mit 10.100 Neuerkrankungen proJahr nach dem Mamma-, kolorektalenKarzinom und den Leukämien und Lym-phomen die vierthäufigste maligne Er-krankung der Frau [35].

Die Inzidenz steigt mit zunehmendemAlter und hat ihr Maximum zwischen ei-nem Lebensalter von 70 und 74 Jahren (112auf 100.000 Frauen) [1]. Zwischen 2 und

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G. Emons · A. Günthert · V.Viereck · V. HanfKlinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Georg-August-Universität Göttingen

Endokrine Therapie desEndometriumkarzinomsund seiner Präkanzerosen

14% der Endometriumkarzinome tretenvor dem 45. Lebensjahr auf [42]. Etwa20–25% der Frauen mit Endometrium-karzinom sind zum Zeitpunkt der Diag-nose prämenopausal [4]. Das 5-Jahres-überleben beträgt etwa 90% in den Sta-dien Ia und Ib, 81% im Stadium Ic, 80%im Stadium IIa,50% im Stadium IIIc undsinkt auf knapp 20% im Stadium IV. Füralle Stadien beträgt das 5-Jahresüberle-ben 76,5% [5].

Ätiologie und Pathogenese

In den letzten Jahren hat sich die Er-kenntnis durchgesetzt, dass mindestens2 Entitäten von Endometriumkarzino-men existieren, die sich in Ätiologie, Pa-thogenese und klinischem Verlaufgrundlegend unterscheiden [9, 10]: Dasöstrogenassoziierte Endometriumkarzi-nom (Typ 1) entsteht in der Regel übereine charakteristische Sequenz von hy-perplastischen Veränderungen des En-dometriums,deren präkanzeröse Potenzkontinuierlich zunimmt. Hyperöstroge-ne Zustände (anovulatorische Zyklen,Adipositas, metabolisches Syndrom,östrogenproduzierende Tumoren, PCO-Syndrom, Östrogensubstitution ohnesuffizienten Gestagenschutz) induzierenzunächst Endometriumhyperplasienohne zelluläre Atypien.Bei Persistenz derÖstrogendominanz können dann Muta-tionen (u. a. ras-Überexpression,Verlustdes PTEN-Tumorsuppressorgens) auf-treten, die über eine klonale Expansion

zur atypischen Endometriumhyperpla-sie führen.

Durch weitere genetische Veränderun-gen (Störungen im DNA-Reparatursys-tem,Mikrosateliteninstabilität) entstehendann gut differenzierte endometrioideEndometriumkarzinome. Weitere Muta-tionen (z. B. im p-53 Gen, Verlust derExpression von Östrogen- und Progeste-ronrezeptoren) führen zur weiteren Ent-differenzierung (G3-Karzinome, [10, 38],⊡ Abb. 1)

Das nichtöstrogenassoziierte Endome-triumkarzinom (Typ 2) entsteht wahr-scheinlich durch eine maligne Transfor-mation des atrophischen Endometriumsder älteren Frau. Hyperöstrogenismusspielt bei der Entstehung dieses Karzi-noms keine Rolle.Das typische molekula-re Charakteristikum des Typ-2-Endome-triumkarzinoms sind Mutationen im p-53-Tumorsuppressorgen, die in ca. 90%dieser Karzinome und ihren Vorstufen,dem endometrialen intraepithelialen Kar-zinom, gefunden wurden [10, 38]. DieseKarzinome exprimieren in der Regel kei-ne funktionellen Östrogen- oder Proge-steronrezeptoren. Die einzigen bis heutebekannten Risikofaktoren für den Typ 2des Endometriumkarzinoms sind Alter(höhere statistische Wahrscheinlichkeitvon Mutationen) und der Zustand nachpelviner Bestrahlung (z. B. wegen einesZervixkarzinoms) [3, 10, 38] (⊡ Abb. 2,⊡ Tabelle 1).

Gynäkologe 2003 · 36:86–96DOI 10.1007/s00129-002-1321-2Online publiziert: 5. Februar 2003© Springer-Verlag 2003

Der Gynäkologe 2 · 2003 | 87

Therapie der Endometriumhyperplasien

Probleme der Diagnostik und Dignitätsbestimmung

Die WHO und die International Societyof Gynecological Pathologists haben 1994ein Klassifikationsschema der Endome-triumhyperplasien vorgeschlagen,das de-ren prämaligne Potenz berücksichtigt [7].Die einfache Hyperplasie (zystisch ohneAtypien) hat ein Entartungsrisiko von 1%.Die komplexe Hyperplasie (adenomatösohne Atypien) entartet in etwa 2% ma-ligne. Die einfache Hyperplasie mit Aty-pien zeigt unbehandelt in 8%, die kom-plexe Hyperplasie mit Atypien in 30%eine Progredienz zum Karzinom [7, 46],(⊡ Tabelle 2).

In Deutschland ist noch vielfach die älte-re Klassifikation gebräuchlich, die dieglandulär-zystische Hyperplasie und dieadenomatöse Hyperplasien Grad I bis IIIunterscheidet.Auch die moderne Eintei-lung der WHO ist noch nicht optimal.EinProblem ist die geringe Übereinstimmungder Diagnosen verschiedener Pathologen.Das Interobserver Agreement liegt nur bei54–73%. Wird dasselbe Präparat von ei-nem Pathologen mehrfach beurteilt, liegtdas Intraobserver Agreement auch nurbei 68–73% [7].

> Die komplexe Hyperplasie mit Atypien zeigt in 30% eine Progredienz zum Karzinom

Ein weiteres Problem ist die Differenzial-diagnose zwischen der komplexen atypi-schen Hyperplasie und dem hoch diffe-renzierten endometrioiden Karzinom.Die

Möglichkeit, dass die Grenze der Diskri-minationsfähigkeit individueller Patholo-gen mit dem Lichtmikroskop bei den En-dometriumhyperplasien erreicht ist,wirddiskutiert.Abhilfe soll eine neue Klassifi-kation schaffen, die die Endometriumhy-perplasien ohne Atypien,die unter geeig-neter Therapie fast immer reversibel sind,in eine Gruppe („endometrial hyperpla-sia“) zusammenfasst. Von dieser abge-grenzt wird eine zweite Gruppe der „en-dometrial intraepithelial neoplasia“ (EIN),die die einfache atypische Hyperplasie,diekomplexe Hyperplasie mit Atypien undevtl.das gut differenzierte endometrioideKarzinom umfassen soll [7, 46].

Es ist zu hoffen, dass in Zukunft dieDNA-Mikroarray-Technologie in Kombi-nation mit der Mikrodissektion eine bes-sere Unterscheidung von nichtmalignenund prämalignen Veränderungen des En-dometriums ermöglichen wird.

Abb. 1 � Modell der Entstehung des östrogenassoziierten Endometriumkarzinoms (Typ 1, [10])

Abb. 2 ▲ Modell der Entstehung des nicht östrogenassoziierten Endometriumkarzinoms (Typ 2, [10])

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| Der Gynäkologe 2 · 200388

atypischen Hyperplasie bzw. bei Symp-tompersistenz ist eine erneue histologi-sche Abklärung nach erfolgter konserva-tiver Therapie obligat und bei Persistenzoder Progression die Hysterektomie in-diziert [22].

> Generell sollte ein östrogen-produzierender Tumor (z. B. Granulosazelltumor) ausgeschlossen werden

Generell sollte ein östrogenproduzieren-der Tumor (z.B.Granulosazelltumor) aus-geschlossen werden (meist supprimierteGonadotropine bei normalen bis erhöh-ten Östrogenen) [41].Zu beachten ist,dassauch 20% der Ovarialkarzinome mit ei-ner Östrogenproduktion im ovariellenStroma einhergehen. Findet sich bei ei-ner Postmenopausenblutung histologischein stark proliferiertes Endometrium bzw.eine einfache Endometriumhyperplasie,sollte die Indikation zur Hysterektomiemit beidseitiger Adnektomie großzügiggestellt werden,es sei denn,es finden sicheindeutig andere Ursachen, wie z. B. eineunsachgemäß durchgeführte Hormoner-satztherapie (s. unten).

Einfache Hyperplasie ohne AtypienBei jüngeren Frauen liegt meist eine endo-krine Störung vor, die eine Anovulationbedingt (PCOS, metabolisches Syndrom,Hyper-, Hypothyreose, Hyperprolaktin-ämie u. a.).Wenn dies möglich und sinn-voll ist, sollte hier eine kausale Therapie(z.B.Gewichtsreduktion,z.B.Einstellungder Schilddrüsenfunktion) erfolgen. Inden anderen Fällen sollte eine suffizienteGestagensubstitution durchgeführt wer-den (zyklisch, kombinierte orale Kontra-zeptiva,Gestagen-IUP).Bei prämenopau-salen Frauen mit typischen klimakteri-schen Blutungsstörungen (physiologischeCorpus-luteum-Insuffizienz bzw.Anovu-lation) ist eine zyklische Gestagensubsti-tution oder ein Gestagen-IUP empfeh-lenswert. Eine Endometriumablation istnicht zu empfehlen,da effektive konserva-tive Verfahren zur Verfügung stehen.An-dererseits besteht,wie diverse Publikatio-nen über Endometriumkarzinome nachEndometriumablation belegen, das Risi-ko, dass bei Persistenz der Östrogendo-minanz (z. B. bei PCOS oder Adipositas)

Tabelle 2

Klassifikation der Endometriumhyperplasien (International Society of Gynecological Pathologists, WHO, 1994)

Typ Progression zum Karzinom [%]

Einfache Hyperplasie (zystisch ohne Atypien) 1

Komplex (adenomatös ohne Atypien) 2

Einfach mit Atypien 8

Komplex mit Atypien 29

Tabelle 1

2 Typen des Endometriumkarzinoms [10]

Parameter Typ 1 Typ 2

Zyklus Anovulationen Keine Störung

Fertilität Reduziert; Infertilität Keine Störung

Menopausenalter >50 Jahre <50 Jahre

Alter bei Diagnose Perimenopause Späte Postmenopause/Senium

Tumorfreies Endometrium Hyperplasie Atrophie

Adipositas Oft vorhanden Meist fehlend

Metabolisches Syndrom Oft vorhanden Meist fehlend

Tumordifferenzierung >80% G1/G2 >60% G3 oder ohne Grading

Histologischer Typ Meist endometrioid Serös/papillär; klarzellig,

adenosquamös

Myometriuminfiltration Meist oberflächlich Meist tief

Lympheinbruch Selten Häufig

Expression des Progesteronrezeptors Hoch Niedrig/fehlend

Prognose Gut Schlecht

Ein weiteres Problem bei der prognosti-schen Einschätzung von Endometrium-hyperplasien mit Atypien ist deren Koexis-tenz mit invasiven Karzinomen.Wird beieiner Abrasio bzw.einer Endometriumbi-opsie eine atypische Hyperplasie diagnos-tiziert und anschließend eine Hysterekto-mie durchgeführt, findet sich in 15–43%im Uterus ein invasives Karzinom [46].

Angesichts der Probleme bei der histo-logischen Diagnose und der daraus resul-tierenden Einschätzung der Prognose ist esnicht verwunderlich,dass auch die Thera-pieempfehlungen für die atypischen En-dometriumhyperplasien uneinheitlichsind.Sie reichen von genereller Hysterek-tomie (Halban:„Nicht Karzinom,aber bes-ser hinaus“ [22]) bis zum großzügigen Ein-satz einer konservativen Therapie [22,46].

▃Leider fehlen aussagekräftige Studien.

Die publizierten retrospektiv erhobenenSerien zeigen,dass Hyperplasien des En-

dometriums ohne Atypien nach Aus-schluss eines östrogenproduzierenden Tu-mors gut konservativ behandelt werdenkönnen, da es sich fast immer um beni-gne und reversible Veränderungen han-delt [10, 22, 46]. Die Studien zur konser-vativen Behandlung von atypischen En-dometriumhyperplasien liefern aber weitwidersprüchlichere Ergebnisse. Die An-sprechraten variieren von weniger als 40%bis zu 100%. Eine Progression zum inva-siven Karzinom trat bei einer 10jährigenNachbeobachtung in 0% bis 35% der Fäl-le auf [22, 46].

Therapieempfehlungen

Voraussetzung für eine geplante konser-vative Therapie einer Endometriumhy-perplasie ist eine sorgfältige fraktionier-te Abrasio [22], der eine Hysteroskopievorausgehen sollte.Das Abradat sollte voneinem kompetenten Gynäkopathologenbeurteilt werden [22].Bei Vorliegen einer

Der Gynäkologe 2 · 2003 | 89

die verbleibenden Endometriumreste ei-ner Progression unterliegen.

Komplexe Hyperplasie ohne AtypienFrauen mit Kinderwunsch. Hier könnten6 Monate lang mittelhoch dosierte Gesta-gene (z.B.50–100 mg MPA oder 40–80 mgMGA/Tag) oder GnRH-Analoga oder ei-ne Kombination gegeben werden [10,22].Wenn bei der Kontrollabrasio atrophi-sches oder funktionelles Endometriumgefunden wird, sollte eine Schwanger-schaft angestrebt werden. Meist ist hiereine spezifische endokrine Therapie bzw.eine Ovulationsinduktion erforderlich.Wenn kein aktueller Kinderwunsch be-steht, sind ein gestagenbetontes oralesKontrazeptivum, ein Gestagen-IUP oderzyklische Gestagene ratsam, um erneuteHyperplasien zu vermeiden. Bei Auffäl-ligkeiten in engmaschig durchzuführen-den sonographischen Kontrollen sollte ei-ne histologische Abklärung erfolgen.Zei-gen sich dabei Hyperplasien mit Atypien,ist die Hysterektomie ratsam.

Kinderwunsch erfüllt. In dieser Situationist die Hysterektomie durchaus indiziert.Wenn die Frau die Erhaltung des Uteruswünscht und eine gute Compliance vor-liegt, kann eine konservative Therapie(s. oben) unter entsprechenden Kautelendurchgeführt werden. Zu beachten ist,dass in der Regel die Ursachen für die Hy-perplasie (z. B. PCOS,Adipositas) persis-tieren.

Atypische HyperplasienBei einem Entartungsrisiko von 10–30%und einer Wahrscheinlichkeit von 17–43%,dass gleichzeitig schon ein invasives Kar-zinom vorliegt, das bei der Abrasio nichterfasst wurde, ist die Hysterektomie Me-thode der Wahl. Es ist sogar empfehlens-wert, diese über einen abdominalen Zu-gang mit sorgfältiger Evaluation desBauchraumes und ggf.mit Schnellschnittdurchzuführen,um im Falle eines invasi-ven Karzinoms die adäquate onkologi-sche Operation durchführen zu können.Bei Frauen unter 40 Jahren, die sich häu-fig primär wegen unerfüllten Kinderwun-sches vorstellen,stößt dieses onkologischsichere Vorgehen verständlicherweise oftauf eine geringe Akzeptanz.

Zusammenfassung · Abstract

Gynäkologe 2003 · 36:86–96DOI 10.1007/s00129-002-1321-2© Springer-Verlag 2003

G. Emons · A. Günthert · V.Viereck · V. Hanf

Endokrine Therapie des Endometriumkarzinoms und seiner Präkanzerosen

Endocrine therapy of endometrial cancer and endometrial hyperplasia

ZusammenfassungDas Endometriumkarzinom ist, nach demMammakarzinom, in westlichen Industrieländernder häufigste bösartige gynäkologische Tumor.Neben dem östrogenassoziierten Endometrium-karzinom (Typ 1) mit recht günstiger Prognosetritt zunehmend das wesentlich bösartigerenichtöstrogenassoziierte Karzinom (Typ 2) auf.Etwa 20–25% der Endometriumkarzinompatien-tinnen sterben an ihrer Erkrankung.Konservativbehandelt werden können in der Regel die Endo-metriumhyperplasien ohne Atypien, solche mitAtypien nur unter strengen Kautelen.Grundpfei-ler der Therapie invasiver Endometriumkarzino-me ist die radikale Operation, ab Stadium Ib bzw.bei High-risk-Kriterien mit kompletter pelviner

AbstractEndometrial cancer is, apart from breast cancer,the most common gynecologic malignancy inwestern industrialized countries with a mortalityrate of ca 20–25%.Estrogen-associated endome-trial cancer (type 1) has a favourable prognosis,but the non-estrogen-related type 2 tends tohave a poor outcome.Endometrial hyperplasiaswithout atypia can be safely treated with endo-crine interventions.Conservative treatment ofatypical endometrial hyperplasias should bereserved for women who wish to preserve theirfertility, provided a thorough histological follow-up is possible.The cornerstone of the treatmentof invasive endometrial cancer is radical surgeryincluding complete pelvic and para-aorticlymphonodectomy in tumors larger than stage

1a or with other risk factors.The routine use ofadjuvant teletherapy is not indicated when cor-rect surgical staging has been performed.Thereare no evidence based recommendations foradjuvant hormonal or chemotherapy. In patientswith disseminated endometrial cancer, endo-crine therapy is a reasonable initial approach.Palliative chemotherapy is indicated after thefailure of an endocrine treatment, in patientswith receptor-negative tumors, or when life-threatening tumor manifestations require a fastresponse.

KeywordsEndometrial cancer · Endometrial hyperplasia ·Endocrine therapy · Chemotherapy

und paraaortaler Lymphonodektomie.Eine adju-vante Teletherapie ist nur gezielt einzusetzen.Der Nutzen einer adjuvanten endokrinen oderChemotherapie ist nicht belegt.Beim dissemi-nierten Endometriumkarzinom sollte erst eineendokrine Therapie zum Einsatz kommen; bei ihrem Versagen, hoher Eilbedürftigkeit oder rezeptornegativen Tumoren dagegen eine Chemotherapie.

SchlüsselwörterEndometriumkarzinom · Endometriumhyperplasien · Endokrine Therapie ·Chemotherapie

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Bei entsprechender Compliance undnach gut zu dokumentierender Aufklä-rung über mögliche Risiken [10, 22] kön-nen hochdosierte Gestagene(z.B.200 mgMPA/Tag, 80–160 mg MGA/Tag) ggf. inKombination mit einem GnRH-Analogonüber 6 Monate gegeben werden. Findetsich dann bei der obligaten Hysterosko-pie und Abrasio ein atrophisches oderfunktionelles Endometrium, kann eineSchwangerschaft angestrebt werden (kau-sale endokrine Therapie, Ovulationsin-duktion).Tritt keine Schwangerschaft ein,sollte alle 6 Monate neben der engmaschi-gen sonographischen Kontrolle eine Hys-teroskopie mit gezielten Biopsien bzw.ei-ne Abrasio erfolgen. Wenn der Kinder-wunsch aktuell nicht realisierbar ist (z.B.kein Partner), sollte das Intervall mit ei-nem gestagenbetonten oralen Kontrazep-tivum bzw. kontinuierlichen Gestagenen(z. B. 50 mg MPA/Tag) überbrückt wer-den.Auch hier sind histologische Kontrol-len alle 6 Monate dringend zu empfehlen.Bei einem Rezidiv der Hyperplasie oder

Erfüllung bzw. Aufgabe des Kinderwun-sches, sollte die Hysterektomie erfolgen.

Iatrogene EndometriumhyperplasienDie peri- und postmenopausale Östro-gensubstitutionstherapie bei nicht hyster-ektomierten Frauen muss immer mit aus-reichendem Gestagenschutz erfolgen.Ei-ne alleinige Östrogensubstitution führtfast immer zu einer deutlichen Erhöhungdes Risikos für das Auftreten von Endo-metriumkarzinomen. Dies gilt auch füroral appliziertes Östriol, für niedrig do-sierte konjugierte equine Östrogene oderfür Östradiol appliziert über Geloder Pflaster.Eine Ausnahme scheint nurfür vaginal appliziertes Östriol (z. B.0,5 mg/ Tag) zu bestehen.Zu fordern sindGestagene in suffizienter Dosierung über12–14 Tage pro Monat. Am sichersten fürdas Endometrium ist die kontinuierlichkombinierte Östrogen-/Gestagensubsti-tution.Die Sicherheit von Langzykluspro-tokollen (z.B.Gestagene alle 3 Monate) istnicht ausreichend belegt [11].

Therapie des invasiven Endometriumkarzinoms

Primäre endokrine Therapie

Einige kleine Serien und Kasuistiken be-richten über die erfolgreiche Therapie vonhochdifferenzierten endometrioiden En-dometriumkarzinomen des Stadium 1 mitGestagenen bei jüngeren Frauen [18,19,21,30, 33, 34, 44].Wang et al. [44] berichtetenvon einer erfolgreichen konservativen The-rapie bei 8 von 9 jungen Patientinnen miteiner Kombination aus Megestrolacetat,Tamoxifen und einem GnRH-Analogon.Es wurden zahlreiche ausgetrageneSchwangerschaften,aber auch der Progresszu höheren Tumorstadien beschrieben.

Vinker et al. [42] vermuten auch einen„publication bias“,da evtl.nur die erfolg-reichen Verläufe veröffentlicht wurden.Für ältere Frauen mit gut differenziertenEndometriumkarzinomen, die aufgrundinternistischer Komorbidität nicht für ei-ne operative oder Strahlentherapie geeig-net sind, ist eine primäre endokrine The-rapie eine erwägenswerte Option. Insbe-sondere die lokale Gestagenapplikationüber ein Intrauterinpessar scheint hier ei-ne elegante Lösung zu sein [24].

Operative und Strahlentherapie

Grundpfeiler der Therapie des Endome-triumkarzinoms ist die adäquate Opera-tion. Die klassische Behandlung bestehtin der abdominalen Hysterektomie undbeidseitigen Adnektomie. Neuere Studi-en legen nahe, dass ab dem Stadium Ibund insbesondere bei G3-Tumoren einepelvine und paraaortale Lymphonodek-tomie zu empfehlen ist [2, 17, 26, 31].

> Grundpfeiler in der Therapie des Endometriumkarzinoms ist die adäquate Operation

Bei pN0 kann häufig auf eine adjuvanteTeletherapie,deren Nutzen in die Diskus-sion geraten ist [6],verzichtet und mit sehrguten Langzeitergebnissen lediglich eineadjuvante Brachytherapie der Scheidedurchgeführt werden. Bei Befall von pel-vinen oder paraaortalen Lymphknoten(Stadium pT IIIc) scheint deren operati-

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Der Gynäkologe 2 · 2003 | 93

ve Entfernung den Effekt der Strahlenthe-rapie (Teletherapie) deutlich zu verbes-sern [2,14,17,26].Eine differenzierte Dar-stellung der aktuellen operativen undstrahlentherapeutischen Konzepte wür-de den Rahmen dieses Beitrags sprengen,weshalb auf die angeführten Übersichts-arbeiten verwiesen wird.

Adjuvante endokrine Therapie

Seit mehr als 20 Jahren werden Gestage-ne in der adjuvanten Behandlung primärkurativ therapierter Endometriumkarzi-nome eingesetzt.Es liegen 6 randomisier-te Studien mit insgesamt 4350 Patientin-nen vor [23].Eine Metaanalyse dieser Stu-dien zeigte, dass das Gesamtüberlebendurch adjuvante Gestagene nicht beein-flusst wurde. Es fand sich zwar unterGestagenen ein nicht signifikanter Trendzu einer leichten Verringerung der Rezi-divrate und der Zahl der Todesfälle durchEndometriumkarzinom, dafür starbendiese Frauen aber signifikant häufigerdurch andere Ursachen als ihr Endometri-umkarzinom [23].Die Autoren der Meta-analyse folgerten,dass die heutige Daten-lage nicht für eine adjuvante Gestagen-therapie beim Endometriumkarzinomspricht.

Adjuvante Chemotherapie

Bisher liegen keine Studien vor, die denNutzen einer adjuvanten Chemotherapiebeim Endometriumkarzinom belegen.Beiden Typ-2-Karzinomen,die ein hohes Re-zidivrisiko auch außerhalb der postopera-tiven Bestrahlungsfelder aufweisen, wirdeine postoperative Chemotherapie mit ei-nem platinhaltigen Schema häufig emp-fohlen, ist aber nicht durch Studien abge-sichert [32].

Palliative Therapie des Endometriumkarzinoms

Palliative endokrine Therapien

GestageneSeit mehreren Jahrzehnten werden Gesta-gene erfolgreich in der Therapie des dis-seminierten Endometriumkarzinoms ein-gesetzt. In frühen Stadien wurden Re-sponse-Raten von 30–50% beschrieben,

während jüngere Untersuchungen, dieschärfere Response-Kriterien anwende-ten, Ansprechraten von 10–25% fanden[10].

Die Gynecologic Oncology Group(GOG) publizierte 1999 eine Studie, inder 299 Patientinnen mit primär fortge-schrittenem oder rezidiviertem Endo-metriumkarzinom entweder 200 mg/Tagoder 1000 mg/Tag Medroxyprogesteron-acetat (MPA) p.o. erhielten. Von den 145Frauen,die 200 mg MPA einnahmen,hat-ten 25 (17%) eine komplette und 11 (8%)eine partielle Remission, was einer ob-jektiven Response-Rate von 25% ent-spricht. In der Gruppe von 154 Patientin-nen, die die 1000 mg/Tag Dosierung er-hielt, wurden 14 (9%) komplette und 10(6%) partielle Remissionen (15% objek-tive Remissionen) beobachtet. Das me-diane progressionsfreie Überleben be-trug 3,2 Monate und 2,5 Monate in der200-mg- bzw.1000-mg-Gruppe.Das ent-sprechende mediane Überleben betrug11,1 bzw. 7,0 Monate.

Die Ansprechraten betrugen 37% beiPatientinnen mit gut differenzierten Kar-zinomen und stärkerer Expression desProgesteronrezeptors (>50 fmol/mg Zy-tosolprotein). Bei Patientinnen mitschlecht differenzierten Karzinomenund/oder Progesteronrezeptorkonzentra-tionen <50 fmol/mg Protein lagen die An-sprechraten nur bei 8–9%. Unabhängigvon der Dosierung wurde die MPA-The-rapie gut vertragen.Die häufigste Neben-wirkung,eine Thrombophlebitis, trat bei5% der Patientinnen auf [40]. Die Auto-ren zogen die Schlussfolgerung, dass200 mg/Tag MPA oral eine vernünftigeinitiale Therapie für Frauen mit dissemi-niertem Endometriumkarzinom ist, ins-besondere wenn diese Tumoren gut dif-ferenziert sind und/oder eine starke Ex-pression des Progesteronrezeptors zeigen.Die Dosierung von 1000 mg MPA/Tag bie-tet keine Vorteile.

Eine palliative Chemotherapie (s. un-ten) zeigt bisher keine eindeutige Über-legenheit und sollte bei den Patientin-nen, die ein Ansprechen auf eine Gesta-gentherapie erwarten lassen, an 2. Stellestehen.

TamoxifenTamoxifen wurde bei disseminierten En-dometriumkarzinomen in Dosierungenvon 20–40 mg/Tag eingesetzt.Von 257 Pa-tientinnen,die im Rahmen kleiner Studi-en untersucht wurden,sprachen 56 (22%)auf die Tamoxifenbehandlung an. Tamo-xifen bietet sich als Alternative für Frau-en mit Adipositas, Hypertonie, Diabetesund Thrombosegefährdung an,bei deneneine Gestagentherapie mit Risiken behaf-tet ist.Allerdings ist hierbei zu bedenken,dass Tamoxifen seinerseits die Entstehungvon Endometriumkarzinomen fördernkann.Die theoretisch sinnvolle Sequenz-therapie mit Tamoxifen und Gestagenen(Induktion von Progesteronrezeptoren)hat keine Vorteile gegenüber einer reinenGestagentherapie gezeigt [9, 10, 28].

Reine AntiöstrogeneReine Antiöstrogene wie Fulvestrant zei-gen in experimentellen Modellen des En-dometriumkarzinoms eine deutlicheÜberlegenheit gegenüber dem Tamoxifen[43].Nachdem diese Substanz beim tamo-xifenresistenten Mammakarzinom einehohe Wirksamkeit in klinischen Phase IIIStudien gezeigt hat [27], hat die Organ-kommission Uterus der Arbeitsgemein-schaft Gynäkologische Onkologie (AGO)eine Phase-II-Studie aufgelegt, in der dieWirksamkeit von Fulvestrant bei Frauenmit gut differenzierten progesteronrezep-torpositiven disseminierten Endome-triumkarzinomen geprüft wird (AGO Ute-rus 5).

AromatasehemmerIn einer Pilotstudie wurde 1984 von Mur-ray und Pitt [10] eine gewisse Wirksamkeitdes Aromatasehemmers Aminoglute-thimid bei 4 von 18 Frauen mit fortge-schrittenem Endometriumkarzinomnachgewiesen.Die GOG prüfte die Wirk-samkeit des modernen Aromatase-Inhibi-tors Anastrozol in einer Phase-II-Studievon unselektierten Patientinnen mit dis-seminiertem Endometriumkarzinom.Von23 behandelten Patientinnen hatten 2 (9%)eine partielle Remission.Allerdings hatten14 der 23 Patientinnen einen G3-Tumor,bei denen mangels Rezeptorexpressiondas Ansprechen einer endokrinen Thera-pie unwahrscheinlich ist [36].

Zum Thema

| Der Gynäkologe 2 · 200394

Tabelle 4

Wirksamkeit der endokrinen und der Chemotherapie bei disseminiertem Endometriumkarzinom

Gestagene Chemotherapie

Response-Rate Etwa 25% (unselektiert) 40–60%

Etwa 8% (rezeptornegativ)

Etwa 37% (hoch rezeptorpositiv, gut differenziert)

Response-Dauer 6 Monate bis mehrere Jahre 4–6 Monate

Medianes Überleben 1 Jahr 1 Jahr

Tabelle 3

Endokrine Therapie bei disseminiertem Endometriumkarzinom

Substanz Empfohlene Dosierung Bemerkungen

Medroxyprogesteronacetat (MPA) 200 mg/Tag oral Ansprechrate 25%; bei

hochdifferenzierten Tumoren

und hoher PR-Expression: 37%

Megestrolacetat (MGA) 160 mg/Tag Mit ultrahoher Dosierung

(800 mg/Tag) Ansprechrate von

24%. Diese hohe Dosis wird nicht

empfohlen

Tamoxifen 20–40 mg/Tag Ansprechrate im Mittel 22%.

Theoretische Kontraindikation

beim Endometriumkarzinom

Fulvestrant 250 mg i.m./Monat Experimentell; Studie:

(Faslodex, reines Antiöstrogen) AGO Uterus 5

GnRH-Agonisten Übliche Monatsdepots In Pilotstudien mittlere

Ansprechrate von 12% bei

Patientinnen mit schlechten

Prognosekriterien; geringe bis

fehlende Toxizität; als Therapie-

versuch ggf. indiziert

GnRH-AnalogaEtwa 80% der Endometriumkarzinomeexprimieren GnRH-Rezeptoren. DasWachstum humaner Endometriumkarzi-nomzelllinien wird in vitro durch GnRH-Analoga gehemmt [8]. Bis heute sind 144Behandlungen von Frauen mit dissemi-nierten Endometriumkarzinomen mitGnRH-Analoga publiziert worden. Eswurden 12% objektive Remissionen und31% „stable diseases“ beobachtet [9, 10,25].

Da GnRH-Analoga eine äußerst gerin-ge Nebenwirkungsrate haben und in Pilot-studien eine gewisse Wirksamkeit mit z.T.mehrjährigen Remissionen zeigten, er-scheint es vertretbar, diese Substanzeneinzusetzen, wenn Gestagene oder eineChemotherapie nicht in Frage kommenbzw.unwirksam sind.Eine Steigerung derEffektivität der Therapie über den GnRH-

Rezeptor in Endometriumkarzinomenkönnte durch die Entwicklung von zyto-toxischen GnRH-Analoga erreicht wer-den, bei denen z. B. Adriamycin über einBrückenmolekül kovalent an ein GnRH-Analogon gekoppelt ist [37]. Nach Bin-dung an den GnRH-Rezeptor wird dasMolekül internalisiert und ermöglicht so-mit eine zielzellspezifische Chemothera-pie von Tumorzellen,die GnRH-Rezepto-ren exprimieren [45].

In Nacktmäusen, die Xenotransplan-tate humaner GnRH-rezeptorpositiverEndometriumkarzinome tragen,war dasKonjugat aus Adriamycin und demGnRH-Analogon deutlich effektiver undgleichzeitig weniger toxisch als equimola-re Dosen freien Adriamycins [15]. Syste-matische Untersuchungen zeigten, dassGnRH-Rezeptoren im menschlichen Or-ganismus nur in den gonadotropen Hy-

pophysenvorderlappenzellen sowie imOvar, der Tube, dem Endometrium undden Zervixdrüsen exprimiert werden [15].Klinische Prüfungen mit diesem zytoto-xischen GnRH-Analogon beginnen inKürze und werden zeigen, ob eine Erhö-hung der therapeutischen Effektivität beigleichzeitiger Reduktion der Toxizitätmöglich ist.

Palliative Chemotherapie

In großen Studien untersuchte die ameri-kanische Gynecologic Oncology Group(GOG) die Wirksamkeit von Zytostatikabeim rezidivierten oder primär fortge-schrittenen Endometriumkarzinom. MitAdriamycin wurden Remissionsraten von22%, mit Adriamycin plus Cyclophos-phamid von 30% erzielt. Die Remissions-dauern betrugen 3,2 und 3,9 Monate, dasmediane Überleben 6,7 bzw. 7,3 Monate[39]. Die Kombination von Adriamycinund Cisplatin steigerte die Ansprechrate(44%) und die Dauer des progressions-freien Überlebens,aber nicht das Gesamt-überleben [12]. Die Kombination ausAdriamycin und Cisplatin gilt heute als dieStandardchemotherapie für Frauen mitdisseminiertem Endometriumkarzinom[17]. In Deutschland wird, ohne dass diesdurch vergleichbare Studien belegt ist,häu-fig die besser verträgliche Kombinationaus Epirubicin und Carboplatin bevorzugt.

> Die Chemotherapie mit Adria-mycin und Cisplatin gilt heute als Standard bei disseminiertemEndometriumkarzinom

In einer noch nicht abschließend publi-zierten Studie (GOG 163) verglich die GOGdie Kombination aus Paclitaxel und Adria-mycin mit der Standardtherapie Adria-mycin plus Cisplatin.Die beiden Behand-lungsarme unterschieden sich weder hin-sichtlich der Remissionsraten noch be-züglich des progressionsfreien und Ge-samtüberlebens [13].

In der Nachfolgestudie (GOG 177) wur-de die Dreifachkombination Pacli-taxel/Adriamycin/Cisplatin (obligateWachstumsfaktorgabe) mit der Standard-therapie Adriamycin/Cisplatin verglichen.Die Responserate unter der Dreierkom-bination war mit 57% signifikant höher

Der Gynäkologe 2 · 2003 | 95

Tabelle 6

Studien der AGO-Organkommission Uterus zum disseminierten Endometriumkarzinom

Uterus 4

Taxotere wöchentlich: schlecht differenzierte Karzinome, PR-negativ, hohe

Eilbedürftigkeit, Chemotherapie zumutbar

Uterus 5

Fulvestrant i.m. alle 4 Wochen: gut differenzierte Karzinome, PR-positiv, geringe

Eilbedürftigkeit, Chemotherapie nicht zumutbar

Tabelle 5

Therapiestandards des disseminierten Endometriumkarzinoms

Gut differenziert, PR-positiv, geringe MPA/Tag (Alternativen: TAM, GnRH A)

Eilbedürftigkeit oder CHT nicht zumutbar: 200 mg

Schlecht differenziert, PR-negativ, Adriamycin/Cisplatin (evtl. Epirubicin/

hohe Eilbedürftigkeit, CHT zumutbar: Carboplatin)

als unter der Standardtherapie (33%).Dasprogressionsfreie Überleben war unterder neuen Therapie länger als unter derStandardtherapie. Das „overall survival“nach 12 Monaten lag bei 59% unter derDreifachkombination und bei 50% unterAdriamycin/Cisplatin [13]. Die weitereNachbeobachtung wird zeigen,ob die Er-höhung der Toxizität durch die zusätzlicheGabe von Paclitaxel in einem signifikan-ten Überlebensvorteil resultiert.

Nachdem gezeigt werden konnte,dassauch Docetaxel beim metastasierten En-dometriumkarzinom wirksam ist [16],un-tersucht die Organkommission Uterus derArbeitsgemeinschaft Gynäkologische On-kologie (AGO) zzt.die wöchentliche Gabedieser Substanz bei Frauen mit rezidivier-ten oder metastasierten Endometrium-karzinomen (AGO-Uterus 4).

Bis heute hat keine der in größeren ran-domisierten Studien geprüfte Chemothe-rapie einen überzeugenden Überlebens-vorteil gegenüber der endokrinen Thera-pie mit 200 mg MPA/Tag erbracht. Auchdie noch als Standard geltende Therapiemit Adriamycin/Cisplatin hat eine nichtunerhebliche Toxizität bei den meist älte-ren und multimorbiden Patientinnen mitdisseminiertem Endometriumkarzinom.

Es ist davon auszugehen,dass die Wirk-samkeit einer Chemotherapie durch einevorausgegangene endokrine Therapienicht beeinflusst wird. Deshalb erscheintes sinnvoll, beim disseminierten Endo-metriumkarzinom, wenn keine akut le-bensbedrohlichen Tumormanifestationenvorliegen, zunächst eine endokrine The-rapie zu versuchen, insbesondere wenndas Karzinom gut differenziert ist undProgesteronrezeptoren exprimiert [40].Bei Erfolglosigkeit einer endokrinen The-rapie kann dann eine Chemotherapie ein-gesetzt werden.Lediglich bei rezeptorne-gativen Tumoren oder Karzinommanifes-tationen, die ein rasches Ansprechen derTherapie erfordern, sollte primär eineChemotherapie appliziert werden (⊡ Ta-belle 3, 4, 5).

Angesichts der nach wie vor unbefrie-digenden Situation in der Therapie desdisseminierten Endometriumkarzinomsist zu wünschen,dass möglichst viele Pa-tientinnen in den Studien der AGO the-rapiert werden, um eine Weiterentwick-lung zu ermöglichen (⊡ Tabelle 6).

Fazit für die Praxis

Die Therapie der einfachen Endometriumhy-perplasie ohne Atypien ist nach Ausschlusseines östrogenproduzierenden Tumors in derRegel konservativ durch Beseitigung der en-dokrinen Ursache oder symptomatisch durchadäquate Gestagengabe möglich. Auch beider komplexen Hyperplasie ohne Atypien ist,insbesondere bei bestehendem Kinder-wunsch, eine konservative Therapie möglich.Beim Vorliegen von Atypien ist die sichersteTherapie die Hysterektomie. Bei bestehen-dem Kinderwunsch kann bei hoher Compli-ance der Patientin und bei Gewährleistungengmaschiger histologischer Kontrollen einekonservative Therapie erwogen werden, bisder Kinderwunsch erfüllt ist.Bei frühesten Stadien und hochdifferenzier-ten invasiven Karzinomen sind bei Kinder-wunsch erfolgreich konservative Therapiendurchgeführt worden, allerdings wurden auchonkologisch ungünstige Verläufe beschrie-ben.Grundpfeiler der Therapie des invasivenEndometriumkarzinoms ist die radikale Ope-ration, für die zunehmend auch schon in frü-hen Stadien die komplette pelvine und para-aortale Lymphonodektomie gefordert wird.Der Nutzen einer adjuvanten endokrinen oderChemotherapie ist bis heute nicht belegt.Auch die vielfach als Standard angeseheneadjuvante Teletherapie verliert im Rahmender heute geforderten größeren operativenRadikalität an Bedeutung und sollte, wenn er-forderlich, nur gezielt nach sorgfältigem ope-rativen Staging eingesetzt werden.

Bei Rezidiven, die nicht mehr operativ oderstrahlentherapeutisch beherrschbar sind, undbei metastasierten Fällen sollte bei gut diffe-renzierten und rezeptorpositiven Tumorenzunächst eine endokrine Therapie versuchtwerden, sofern keine akut lebensbedrohli-chen Tumormanifestationen vorliegen. In denanderen Fällen oder beim Versagen einer en-dokrinen Therapie kommt eine Chemothera-pie zum Einsatz, deren Effektivität jedoch beimeist hoher Toxizität begrenzt ist. Patientin-nen mit disseminierten Endometriumkarzi-nomen sollten möglichst in Studien behan-delt werden, um eine Verbesserung der unbe-friedigenden Situation zu erreichen.

Korrespondierender AutorProf. Dr. G. Emons

Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe,Georg-August-Universität, Robert-Koch-Straße 40,37075 Göttingen,E-Mail: emons@med.uni-goettingen.de

WidmungHerrn Prof. Dr. K.-D. Schulz, Marburg, zu seinem 65. Geburtstag gewidmet

Zum Thema

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