ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ

ENJEKSİYONLUKDOZAJ ŞEKİLLERİ

ANADOLU ÜNİVERSİTESİECZACILIK FAKÜLTESİ

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI2013

1

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ


2

Enjeksiyonluk dozaj şekilleri = parenteral preparatlar, insan ve hayvanlara enjeksiyon, infüzyon ve implantasyon şeklinde uygulanan steril preparatlardır.

TANIM

ENJEKSİYONLAR


3

Çözelti, emülsiyon veya süspansiyon şeklinde küçük hacimli steril preparatlardır.

İNFÜZYONLAR

Büyük hacimli, steril ve pirojensiz, sulu çözelti veya devamlı fazı su olan emülsiyon şeklinde preparatlardır.

İMPLANTASYON

Uzun ve devamlı etkisi istenen ilaçlar (hormonlar gibi) deri altına implante edilir ya da mikrokristaller halinde enjekte edilir.


4

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİÜSTÜNLÜKLER

Hızlı veriliş Çabuk ve tahminedilebilir etki Tam biyoyararlanım Gastrointestinal sistemde karşılaşılabilecek

problemlerin olmaması Hasta veya koma halindeki hastalarda

güvenilir bir ilaç uygulaması


5

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİSAKINCALAR

Hastaya ve üreticiye maliyeti Hasta rahatsızlığı ve ağrı Enjekte edildikten sonra ilacın geri alınamaması Enfeksiyon riski Uygulamada eğitimli personele ihtiyaç duyulması Partikül büyüklüğündeki sınırlama Sterilizasyon gerekliliği Kimyasal, mekaniksel ve mikrobiyal instabiliteye

eğilim Karmaşık üretim prosesleri Taşınması zor ve kırılgan paketleme


6

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARI

İntradermal veya intrakütan, (i.c., deri arasına) Subkütan, (s.c., deri altına) İntramüsküler, (i.m., kas içine) İntravenöz, (i.v., damar içine)

Özel Uygulama Yolları İntratekal, (i.t., subaraknoit bölgeye)* İntraartiküler, (i.a., ekleme yapılan) İntrasisternal, (i.s., beynin arka ve alt kısmına) İntrakardiyak, (kalp içine) İntraoküler

*Beyin omurilik zarının altına


7



8

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARIDeri Arasına Enjeksiyon (i.c.)İntrakutan veya İntradermal Enjeksiyon

Stratum corneumun altındaki epidermise yapılır

Sol kolun üst tarafı bu tip enjeksiyonlar için uygundur

Enjekte edilen hacim 0.1-0.5 mL Sistemik etki sağlanmaz

Genellikle alerji ve teşhis testleri için kullanılır


9

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARIDeri Altına Enjeksiyon (s.c.)Subkutan Enjeksiyon

Dermise yapılan enjeksiyonlar

Enjekte edilen hacim 2 mL’yi geçmemeli

pH ayarı yapılmalı

Aşılar, epinefrin ve insülin enjeksiyonları

Damarların kullanılamadığı durumlarda ve dehidrate çocuklarda, dekstroz ve elektrolit gibi büyük hacimli çözeltiler bu yolla verilebilir


10

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARIKas İçine Enjeksiyon (i.m.)İntramüsküler Enjeksiyon

Kalça ve omuz kası tercih edilir

Enjekte edilen hacim 2 mL’yi nadiren geçer;ancak, 5 mL’yi hiçbir zaman geçmemelidir

Yağlı ve sulu çözeltiler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar kas içine verilebilir

Uzun etki sağlanabilir


11

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARIDamar İçine Enjeksiyon (i.v.)İntravenöz Enjeksiyon

Doğrudan damar içine yapılan enjeksiyon

Kolun iç ön kısmındaki median basilic vena bu enjeksiyon için uygun

Enjekte edilecek miktar 1 mL-1000 mL

I.V. olarak verilecek büyük hacimli çözeltiler pirojensiz olmalı


12

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARIEkleme Yapılan Enjeksiyon (i.a.)İntra-artiküler Enjeksiyon

Lokal etki sağlamak amacıyla tahriş olmuş veya tedavisi gereken eklemlere yapılan enjeksiyon

Kortikosteroit ilaçlar


13

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARISubaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.)İntratekal Enjeksiyon

Omuriliği çevreleyen zarlar; dura mater, araknoit ve pia mater

Araknoit ile pia mater arasındaki bölge subaraknoit Beyin omurilik sıvısı bu bölgede

Enjeksiyon, subaraknoit bölgenin en geniş olduğu 3-4 veya 4-5 lomber vertebra arasına yapılır

Enjeksiyon yapmak zor Enjeksiyon hacmi 10 mL’yi geçmemeli


14

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARISubaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.)İntratekal Enjeksiyon


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİVERİLİŞ YOLLARI

Beynin Arka ve Alt Kısmına Enjeksiyon (i.s.)İntrasisternal Enjeksiyon

Kalp İçine Enjeksiyonİntrakardiyak Enjeksiyon

Retina İçine Enjeksiyonİntraoküler Enjeksiyon

15


16

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİINTRAVENÖZ (i.v.) ENJEKSİYONUNKULLANIMINDAKİ ARTIŞIN NEDENLERİ

Yeni ve daha iyi parenteral veriliş teknikleri İntravenöz lipitler, aminoasitler ve eser metaller

gibi beslenme tedavisinin yeni formları i.v. tedavi alan yatan hastalarda multipl ilaçların

eşzamanlı veriliş ihtiyacı Evde parenteral tedavi verilişi Sadece parenteral yol ile verilebilen ilaç

sayısındaki artış


17

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYON

Dikkate alınması gereken konular:

Etkin maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri Etkin maddenin çözündürüleceği, süspande

edileceği veya emülsiyon halinde hazırlanacağı çözücü ve yardımcı çözücüler

İlave edilecek yardımcı maddeler


18

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONEtkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal ÖzellikleriEnjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken etkin maddenin;

partikül büyüklüğü,tuz, ester, hidrat ve diğer kimyasal

şekilleri,kristal veya amorf yapısı,çözünürlüğüortamın pH’sıönemli faktörlerdir.


19

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONEtkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri

Bir etkin maddenin fiziksel ve kimyasal verileri şu incelemelerle elde edilebilir;

Moleküler yapı ve ağırlıkErime derecesiTermal profilPartikül büyüklüğü ve şekliHigroskopik potansiyelİyonizasyon sabiti

Işık sabitesiOptikal aktivitepH çözünürlük profilipH stabilite profiliPolimorfizm

potansiyeliSolvat oluşumu

20


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONEtkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceğiveya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü veYardımcı Çözücüler

Enjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken etkin ve yardımcı maddelerin, “enjeksiyonluk su” veya uygun steril susuz bir sıvıda veya bunların karışımında çözündürülmesi, süspande edilmesi veya emülsiyon haline getirilmesi ile hazırlanırlar.

21



Steril preparatlarda en yaygın kullanılan çözücü “enjeksiyonluk su” dur.

Nasıl hazırlanır?Distilasyon veya tersine ozmos ile hazırlanan saf sudur. İçme suyundan hareketle hazırlanır. Bakteriyel endotoksin limiti 0.25 IU/mL’yi geçemez.

22



Bazı durumlarda çözünmüş havadan veya karbondioksitten arındırılmış su kullanılması istenir.

Nasıl hazırlanır?Taze hazırlanmış enjeksiyonluk su mümkün olduğunca hava ile teması engellenmiş bir şekilde en az on dakika kaynatılır, soğutulur ve otoklavda sterilize edilerek kullanılır.

23



Formülasyonda etkin maddenin çözünürlük sorunu veya su ile bozunma ihtimali varsa, çözücü olarak su kullanılmaz; susuz çözücüler kullanılır.

24



Susuz çözücülerin;

tahriş edici olmamaları kararlı olmaları toksik ve yan etki göstermemesi farmakolojik etki göstermemesi formüldeki diğer maddelerle geçimli olmaları istenir

25


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONEtkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceğiveya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü veYardımcı ÇözücülerSusuz çözücüler, su ile karışabilen ve karışamayanolarak ikiye ayrılır.

Su ile karışabilen çözücüler

Su ile karışmayan çözücüler

DioksanlarDimetil asetamit

Butilen glikolPropilen glikol

Polietilen glikol 400 ve 600Gliserin

Alkol

Sıvı yağlarEtil oleat

İzopropil miristatBenzil benzoat

26



Sıvı yağlar polar olmayan maddeler için iyi bir çözücüdür.

Başlıca, pamuk, mısır, susam, araşit ve badem yağları kullanılır. Yağlar farmakopelerde öngörülen testlere ve standartlara uygun olmalıdır.

27



Bu testlerin başlıcaları;

Asitlik derecesi İyot ve sabunlaşma indeksleri Mineral yağ aranması*

Ayrıca, dansite, viskozite, polarite gibi fiziksel özellikler ve toksisitesi bilinmelidir.

*Mineral yağlar vucutta metabolize olmadıkları için enjeksiyonluk preparatlarda bulunmaları istenmez.

28


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı Maddeler

Antioksidan, redüktör ve şelat oluşturan maddeler

Antimikrobiyal maddeler

pH ayarı ve tampon çözeltiler

İzotoni ayarı için maddeler

Yüzey etkin maddeler

Koruyucu maddeler

29


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı Maddeler

kararlılık ve sterilitenin devamlılığını sağlamak fizyolojik aktiviteyi arttırmak izotoniyi

ayarlamak için,o ilacın özelliklerio preparatın tipio preparatın hacmio veriliş yoludikkate alınarak yardımcı maddelerden gerekenler ilave edilir.

30


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerAntioksidan, antimikrobiyal ve pH ayarlayıcı maddeler;

İnfüzyonlar İntratekal Peridural İntrasisternal Subkutan İntradermal İntraoküler

enjeksiyonlarda toksik etkiye neden olmamak için kullanılmaz.

Enjeksiyonluk preparatlara renklendirmek içinrenk maddesi ilave edilmez.

!

31


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerAntioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler

Etkin maddenin oksidasyonunu veya redüksiyonunu engellemek için kullanılır.

Oksidasyonu engellemenin bir diğer yolu ortamdaki havayı inert bir gaz ile değiştirerek uzaklaştırmaktır.

32



Herhangi bir nedenle ortamda bulunan ağır metaller çok düşük konsantrasyonda olsalar bile oksidasyonu hızlandırabilirler. Bu yüzden bu maddeleri tutan şelat yapıcı maddeler kullanılır.

o Etilendiamintetraasetik asit (EDTA) (%0.01-0.05)o Disodyum EDTAo Kalsiyum EDTAo Sitrik asit ve tartarik asit

33



Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antioksidan maddeler ve kullanılma konsantrasyonları

Antioksidan maddeAskorbik asit %0.01-0.5Sistein %0.1-0.5Monotiyogliserol %0.1-1.0Sodyum bisülfit %0.1-0.2Sodyum metabisülfit %0.1-0.2Tokoferoller %0.05-0.5

34


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerAntimikrobiyal Maddeler

Genel olarak çok dozlu enjeksiyonlarda kullanılır. Böylece herbir doz çekilirken mikroorganizma bulaşma ihtimaline karşı önlem alınmış olur.

Aseptik şartlarda hazırlanan ve hazırlandıktan sonra sterilize edilemeyen enjeksiyonluk sulu preparatlarda da kullanılır.

35



İnfüzyon preparatlarına hiçbir zaman antimikrobiyal madde ilave edilmez. Hacim fazla olduğu için hastaya toksik bir doz verilmiş olur.

15 mL’yi geçen tek dozluk enjeksiyonlara antimikrobiyal madde ilave edilmez.

36



Kullanılan antimikrobiyal maddeler;

Etkin madde ve yardımcı maddelerle geçimli olmalı İlacın tedavi değerini değiştirmemeli Kullanıldığı konsantrasyonda toksik olmamalı Kauçuk tıpalar tarafından çok az absorbe edilmeli Ambalaj malzemesi ile geçimli olmalı Bulanıklık yapmamalı

37



Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antimikrobiyal maddeler ve kullanılma konsantrasyonları

Antimikrobiyal maddeBenzalkonyum klorür %0.01Benzil alkol %1-2Klor butanol %0.5Butil p-hidroksibenzoat %0.015Metil p-hidroksibenzoat %0.2Propil p-hidroksibenzoat %0.2Fenol %0.5

38


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerpH Ayarı ve Tampon Çözeltiler

Kuvvetli asit veya alkali özellikteki çözeltiler enjekte edildikleri bölgede tahribata neden olurlar.

Enjeksiyonluk dozaj şeklinin uygun bir tampon sistem kullanılarak pH’sının ayarlanması istenir.

İntraoküler, intrakardiyak ve beyin-omurilik sıvısına enjekte edilecek preparatlarda tampon sistem kullanılmaz.

39



Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde pH ayarı nedenleri;

ilacın kararlılığını arttırmak enjeksiyon bölgesindeki ızdırap, tasriş ve doku

tahribatını önlemek mikroorganizmaların üremesini engellemek fizyolojik aktiviteyi arttırmak

40



Enjeksiyonluk dozaj şeklinin pH’sı başlangıçtaki pH’dan farklı ise ilaç bozulmuş olabilir.

pH’nın değişme nedenleri, ilacın bozulması, cam veya plastik kaplardan ve tıpalardan preparata geçebilecek maddelerdir. İlaç dayanıklı olduğu pH’nın dışında bozuluyorsa tampon çözeltiler kullanılır. Dikkat edilmesi gereken tampon çözeltinin ilaçla geçimli olmasıdır.

41



Kullanılan tampon sistemler genellikle, zayıf bir asit ve zayıf asidin tuzu veya zayıf bir baz ve zayıf bazın tuzundan oluşur.

Asetat, fosfat ve sitrat tampon tuzları

Borat tuzları toksik olduğu için kullanılmazlar Tampon çözeltiler ile ilgili bilgiler farmakopelerde

verilmiştir.

42



Kanın pH’sı 7.3-7.5 arasındadır enjekte edilecek çözeltinin ağrı ve tahriş yapmaması için plazma ile aynı pH’da, yani izohidrik olması uygundur.

Kanın tampon kapasitesi vardır. İntravenöz çözeltiler çok yavaş verildiğinde seyrelme çabuk olacağı için pH ayarı gerekmeyebilir.

Öncelik, preparatın kararlılığıdır. Bu sebeple çözeltinin pH’sı, etkin maddenin dayanıklı olduğu pH’ya ayarlanır.

43


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİzotoni Ayarı

Enjeksiyonluk çözeltilerin izotonik olmaları istenir. İzotonik çözelti, vucut sıvıları ile eş ozmotik basınç gösteren çözeltilerdir.

İki farklı çözelti aynı ozmotik basıncı gösterse bile bu çözeltiler izotonik demek değildir.

Bir çözeltinin izotonik olması için sadece vucut sıvıları (kan sıvısı, göz yaşı vb.) ile eş ozmotik basınç göstermesi gerekir.

Bazı çözeltiler izo-ozmotik olmasına rağmen izotonik olmayabilir.

44



ozmolarite: bir çözelti içindeki partiküllerin molaritelerinin toplamı

molarite: bir litre çözeltide çözünmüş olan maddenin mol sayısıdır.

izo: aynı ozmotik: ozmolarite izo-ozmotik: aynı ozmolaritedeki çözeltiler toni: basınç izotonik: aynı ozmotik basınca sahip çözeltiler

45



%0.9 NaCl çözeltisi izotonik bir çözeltidir (kan ile aynı ozmotik basıncı gösterir).

Borik asit çözeltisi, hem kan hem de göz yaşı ile izo-ozmotik olmasına rağmen sadece göz yaşı ile izotoniktir. Eritrositlerde hemoliz yapar.

46



Vucut sıvısından veya %0.9 NaCl çözeltisinden daha düşük ozmotik basınç gösteren sıvılar hipotoniktir. Eritrosit hemolizi yapar.

Vucut sıvısından daha yüksek ozmotik basınç gösteren sıvılar hipertoniktir ve eritrositlerin büzülmesine neden olur.

47



TONİSİTE

Plazmoliz Hemoliz

48



Özellikle çok düşük ozmotik basınç gösteren (hipotonik) çözeltilerin ozmotik basınç ayarı yapılır.

Her enjeksiyonluk çözeltinin ozmotik basınç ayarı gerekmez; fakat,

Büyük hacimli çözeltiler İntratekal Peridural İntrasisternal

verilecek çözeltilerin mutlaka izotonik olması gerekir.

49



Enjeksiyonluk çözeltilerin ozmotik basınç ayarı için inert ve toksik olmayan maddeler, başlıca sodyum klorür ve dekstroz kullanılır.

50


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerYüzey Etkin Maddeler

Suda çözünmeyen etkin maddelerin kolloidal dispersiyonunu hazırlamak için yüzey etkin maddelerden yararlanılır.

Yüzey etkin maddeler, enjeksiyonluk süspansiyonlarda tozların ıslanmasını ve süspansiyonun iğneden rahatça geçebilmesini sağlamak için; emülsiyonlarda ise etkin maddeleri çözündürmek amacı ile kullanılır.

51


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerYüzey Etkin Maddeler

Kullanılan başlıca yüzey etkin maddeler ve kullanım oranları;

Polioksietilen sorbitan monooleat %0.1-0.5 Sorbitan monooleat %0.05-0.25 Lesitin %0.5-2.0

52


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİFORMÜLASYONİlave Edilecek Yardımcı MaddelerKoruyucu Maddeler

Enjeksiyonluk formüllerin imalatı sırasında uygulanan işlemlerden dolayı (dondurmak, liyofilizasyon vb.) etkin maddenin aktivite kaybını önlemek için koruyucu madde ilave edilir.

Ayrıca protein ve lipozom preparatlarında imalat sırasında, aktivite kaybını engellemek için kriyoprotektan* maddeler kullanılır. Örneğin lipozomların liyofilizasyonu için, formüle glikoz ve trehaloz gibi şekerler eklenir.

*A cryoprotectant is a substance that is used to protect biological tissue from freezing damage (damage due to ice formation).

53


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLER

Donma noktası alçalması

White-Vincent yöntemi

Sodyum klorür ekivalanı yöntemi

Miliekivalan (mEq)

Grafik yöntemi

54


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLERDonma Noktası Alçalması

Ozmotik basıncı ölçmek için çözeltilerin buhar basıncı, kaynama noktası, donma noktası gibi koligatif özelliklerinden yararlanılır. Bunlar arasında en fazla kullanılan donma noktası tayin yöntemidir.

Kanın ve göz yaşının donma noktası -0.52oC dir.

Bir çözeltinin izotonik olabilmesi için donma noktası-0.52oC olmalıdır.

55



Maddelerin donma noktasını gösteren tablolar kitaplarda mevcuttur.

Donma noktası bilinmeyen bir çözeltinin donma noktası Rault formülü ile bulunur.

Bu formüle göre donma noktası hesaplanacak çözeltinin izotonik olması için ilave edilmesi gereken NaCl miktarı için ayrıca ikinci bir formül kullanılır.

56



Δ1 = n.kg.1000

M.L

0.52 - Δ1

Δ2

X =

12

57



Δ1 = n.kg.1000

M.L

Δ1 suya göre çözeltinin D.N. Alçalması (100 mL için)k kriyoskopik orantı sabiti (su için 1.86)n maddenin iyon sayısıg maddenin ağırlığı (g)M maddenin molekül ağırlığıL çözelti hacmi (mL)

RAULT FORMÜLÜ

58



0.52 - Δ1

Δ2

X =

X çözeltinin izotonik olması için ilave edilecek NaCl miktarı (%g)

Δ1 ilacın donma noktasıΔ2 %1 lik NaCl çözeltisinin donma noktası (0.576)

Eğer çözeltinin D.N. alçalması bilinmiyorsa önce onun bulunması gerekir.

!

59



Örnek: % 0.5 (a/h) susuz kalsiyum klorür içeren bir çözeltinin izotonik yapılması için aşağıdaki hesaplar yapılır;

Δ1 = 3 x 1.86 = 0.25 (hipotonik)0.5 x 1000

110.99 x 100

0.52 – 0.25

0.576X = = 0.47 g NaCl

60


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLERWhite-Vincent Yöntemi

White-Vincent yönteminde aşadağıdaki formül yardımıyla reçetedeki maddelerin miktarlarına göre, bunları izotonik çözelti haline getirmek için kullanılacak distile su miktarı bulunur ve gerekli miktara serum fizyolojik ile tamamlanır.

V= W.Ev

61



V= W.Ev

V Maddenin izotonik çözeltisini hazırlamak için formüle ilave edilecek distile su miktarı (mL)

W Etkin madde miktarı (g)E Maddenin NaCl ekivalanı (1 g madde 100 mL suda

çözündürüldüğünde meydana gelen ozmotik basınca eşit ozmotik basınç verecek NaCl miktarı )

v 1g NaCl'ün izotonik olması için gerekli su miktarı (111.1 mL)

62



Maddelerin E veya Ev değerleri tablolar halinde verilmiştir.

Maddelerin Ev değerleri bilinmiyorsa maddenin NaCl ekivalanı 111.1 ile çarpılarak hesaplanır.

63



Örnek Soru:

Potasyum iyodür 0.04 g (E değeri = 0.34) Sodyum iyodür 0.07 g (E değeri = 0.39)Sodyum klorür k.m.Distile su k.m. 10.00 g

15 g izotonik çözelti hazırlayınız.

64



Potasyum iyodür Ev = 111.1 x 0.34 = 37.774 Sodyum iyodür Ev = 111.1 x 0.39 = 43.329

10.0 g çözeltide 0.04 g KI varsa 15.0 g çözeltide x = 0.06 g KI vardır. 10.0 g çözeltide 0.07 g NaI varsa15.0 g çözeltide x = 0.105 g NaI vardır.

65



VKI = 0.06 x 111.1 x 0.34 = 2.266 mL distile suda 0.06 g KI çözündürüldüğündeçözelti izotonik olur

VNaI = 0.105 x 111.1 x 0.39 = 4.550 mL distile suda 0.105 g NaI çözündürüldüğündeçözelti izotonik olur

66



Suyun yoğunluğu "1" olduğu için mL'leri "g" olarak alabiliriz. 0.06 + 2.266 + 0.105 + 4.550 = 6.981 g izotonik çözelti

15 - 6.981 = 8.019 g serum fizyolojik gereklidir.

67



100.00 g serum fizyolojik'te 0.9 g NaCl varsa8.019 g serum fizyolojik için x = 0.072 g NaCl gereklidir. 8.019 g - 0.072 = 7.947 g distile su

7.947 + 2.266 + 4.550 = 14.763 g toplam distile su

68


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLERSodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi

Maddelerin sodyum klorür ekivalanı; belli miktar sodyum klorür, belli bir hacim içerisinde çözündürüldüğünde oluşan çözeltinin ozmotik basıncına eş ozmotik basınç gösteren madde konsantrasyonudur.

%1 lik KCl çözeltisinin ozmotik basıncı %0.76 lık NaCl çözeltisinin ozmotik basıncına eşittir.

69



% C x E = % NaCl miktarı

0.9 - % NaCl miktarı = Çözeltinin 100 mL'sini izotonik hale getirmek için gerekli NaCl miktarı

70



Örnek Soru:

Prokain HCl 1.0 g (E= 0.21)Klorbutanol 0.5 g (E= 0.24)NaCl k.m. Su k.m. 50.0 mL

Yukarıdaki formüle göre izotonik çözelti hazırlamak için eklememiz gereken NaCl miktarını hesaplayınız.

(% 2.0)(% 1.0) !

71



2.0 x 0.21 = 0.42 g Prokain HCl1.0 x 0.24 = 0.24 g Klorbutanol0.42 + 0.24 = 0.66 g

Formüldeki her iki etkin maddenin meydana getirdiği ozmotik basınç 0.66 g NaCl'ün yaptığı osmotik basınca eşittir.

72



İzotonik NaCl çözeltisinde % 0.9 NaCl vardır.

Buna göre,

0.9 - 0.66 = 0.24 g NaCl ilave edildiğinde 100 mL çözelti izotonik olacaktır.

50 mL çözelti için; 0.24 x 50/100 = 0.12 g NaCl gereklidir.

73



Örnek Soru: %1 lik potasyum klorür çözeltisini plazma ile izo-ozmotik yapacak NaCl miktarını hesaplayınız.

%1 lik KCl çözeltisinin NaCl ekivalanı 0.76 olduğuna göre; Gerekli NaCl miktarı = 0.9 – (1.0 x 0.76) = 0.14 g dır.

74


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLERMiliekivalan Yöntemi

Elektrolit çözeltilerinin, enjeksiyonluk çözeltiler gibi izotonik olmaları gerekir.

Elektrolit çözeltilerinde iyon sayısı ve iyonların taşıdığı yük önemlidir. Zira bu çözeltilerin elektrolit konsantrasyonunun a/h gibi fiziksel birimlerle ifade edilmesi iyon yapısı hakkında fikir vermez.

Kanda elektrolitlerin konsantrasyonu miliekivalan değerlerle belirtilir. Dolayısıyla elektrolitlerin iyon yükü ve sayısı yani anyon ve katyonlar litrede miliekivalan (mEq/L) cinsinden ifade edilir.

75


ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİİZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİNKULLANILAN YÖNTEMLERMiliekivalan Yöntemi

1 mg Na+ hiçbir zaman 1 mg K+ yerini tutmaz.Fakat 1 mEq Na+, 1 mEq K+ yerini tutar.

Plazmadaki anyon ve katyonların konsantrasyonumg/100 mL olarak belirtilirse birbirini tutmaz.

Plazmadaki anyon ve katyonlar dengededir.7646 mg/100 mL anyon (155 mEq/L anyon)361 mg/100 mL katyon (155 mEq/L katyon)

Bu durumda elektrolit çözeltilerini izotonik yapmak için çözeltilerin iyonik konsantrasyonlarının hesaplanması gerekir.



76

Enjeksiyonluk dozaj şekilleri genel olarak çözelti, süspansiyon ve emülsiyon şeklinde olurlar.

Ancak bazı şartlarda örneğin kararlılık söz konusu ise çözelti ve süspansiyonlar kuru toz halinde ambalajlanır.



77

Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir;

1. Steril berrak çözeltiler (küçük hacimli veya büyük hacimli çözeltiler)

2. Steril tozlar veya steril ve konsantre sıvılara. Kuru tozlar veya konsantre sıvılar:Uygun bir çözücü ilave edildikten sonra enjeksiyonluk

çözelti olur.b. Katı ilaçla birlikte tampon, seyreltici veya diğer

yardımcı maddeleri içeren kuru tozlar veya konsantre sıvılar:

Uygun bir çözücüde çözündürülerek kullanılır.



78

Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir;

3. Enjeksiyonluk steril süspansiyonlara. Enjeksiyonluk steril süspansiyonb. Kuru tozlar:

Etkin madde ve yardımcı maddeler kuru toz halindedir. Uygun bir sıvı ortamda süspande edilince steril süspansiyon oluşur.

4. Steril emülsiyonlar

ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER


79

Enjektabl ürünlerin en yaygını çözeltilerdir. Küçük hacimli (tek dozluk veya çok dozluk enjeksiyon)

veya büyük hacimli (infüzyon) olabilirler. Berrak, renksiz ve partikül içermemelidirler. Genellikle sulu olmalarına karşın, bunlar suyun glikoller,

alkol veya diğer susuz çözücüler ile karışımı da olabilir. Birçok enjektabl çözelti, bir etkin madde ve

koruyucunun çözündürülmesi, pH ayarlanması, 0.22 mm membran filtre ile steril filtrasyon ve mümkünse final ürünün otoklavlanması ile hazırlanırlar.


80


Steril filtrasyon ve sonrasında aseptik doldurma, birçok ilacın ısıya hassas olmasından dolayı yaygındır.

Isıya dayanıklı ilaç çözeltileri, dolumdan sonra daha iyi ürün ve ambalaj sterilitesini garantileyen otoklavlama ile sterilize edilebilirler.

Parenteral çözeltiler steriliteyi sağlamak ve partiküler maddeleri çıkarmak için genellikle 0.22 mm’lik membran filtreden geçirilirler.


81


Tek ünite parenteral bir kap içine doldurulacak toplam sıvı hacmi, etiketteki dozu tam olarak içerecek olan hacimden tipik olarak büyüktür.

Dolum hacmi, çözeltinin viskozitesine ve kap ve tıpada kalan çözeltiye bağlıdır.

USP ilan edilen dozu vermeyi garanti etmek için gerekli olan, dolum dozunun hesaplanması için bir prosedür vermektedir. Bu aşırı hacimlerin bir tablosunu içerir ve genellikle etiket hacminin verilebilmesi için yeterliliktedir.


82


1. Çok dozlu enjeksiyonlar2. Büyük hacimli çözeltiler (infüzyonlar)

a. Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler Dekstranlar Normal insan serum albumini Plazma protein fraksiyonu

b. Besleyici çözeltilerc. Elektrolit çözeltileri


83

ÇOK DOZLU ENJEKSİYONLAR

Flakon da denir.

Etkin maddenin antimikrobiyal etkisi yoksa, formülasyona antimikrobiyal madde ilave etmek gerekir.


84

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER(İNFÜZYONLAR)

100-1000mL hacimlerinde olurlar. Steril, pirojensiz ve izotonik olmalı ve antimikrobiyal

madde içermemelidir. Büyük hacimli çözeltiler;

o Plazma hacmini tamamlamak,o Besleyici olarak (besleyici çözeltiler),o Elektrolit dengesini düzeltmek (elektrolit çözeltileri),o Doku dehidratasyonunu engellemek,o Vücut sıvılarında mevcut bulunan toksik materyalleri

dilüe etmek amacıyla kullanılırlar.


85

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER

İnsan plazma hacmi 4L kadardır. Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler, kan

kayıplarında nakil yapılana kadar durumu geçici olarak düzeltirler.

Plazma yerini tutamayacaklarından hastaya plazma veya kan mutlaka verilmelidir.

Yaygın olarak kullanılan örnekleri;o Dekstranlaro Normal insan serum albüminio Plazma protein fraksiyonu


86

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLERDekstranlar

Şekerin (D-glikoz) bakteri suşları ile fermentasyonu sonucu oluşan yüksek MA’lı dekstranların hidrolizi ve fraksiyonlandırılması ile değişik MA’nda dekstranlar hazırlanır.

Dekstran 40 MA 35000-45000%5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde %10 dekstran 40 çöz.

Dekstran 70 MA 63000-77000%5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde %6 dekstran 70 çöz.


87

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLERNormal İnsan Serum Albümini

Albümin bir plazma proteinidir. Plazmadaki yüksek su tutma kapasitesi ile kan

hacmini korur, ayrıca ozmotik basıncın %80’ini sağlar. Şok ve kanamalarda geçici olarak kan hacmini

tamamlar. Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması ile

hazırlanır.


88

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLERPlazma Protein Fraksiyonu

Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması sonucu elde edilen albümin ve globülinlerden oluşur.

Litrede mEq olarak, Na, K ve Cl iyonları içerir. İyi bir protein kaynağı olduğu için İ.V.

beslenmede kullanılır.


89

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER BESLEYİCİ ÇÖZELTİLER

Protein, amino asit, yağ (ayçiçeği ve soya yağı), glikoz, elektrolit ve vitaminler içeren çözeltilerdir.

En fazla %5 glikoz kullanılır. Sterilizasyon sırasında renk değiştirdiği için filtrasyonla

sterilizasyon yapılır.

Glikoz ve Nacl Enjeksiyonluk ÇözeltisiEşit hacimde %5’lik glikoz ve %0.9’luk NaCl çöz. karışımı. Besleyici amaçla ayrıca fruktoz çöz., fruktoz+NaCl çöz., protein hidrolizatları kullanılabilir.


90

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER ELEKTROLİT ÇÖZELTİLERİ

Kanın elektrolit, asit ve baz dengesindeki değişmelerde ve kan hacmini düzeltmek için kullanılır.

Na+ ozmotik basıncın sağlanmasında,K+ asit-baz dengesinde,Ca++ kanın pıhtılaşmasında önemli olan katyonlardır.Cl- ve HCO3

- iyonları asit-baz dengesininsağlanmasında rol oynar. Bu iyonların dengesinin bozulması hücre fonksiyonlarını bozar.

Örn: Ringer enjeksiyonluk çöz. (USP 27), Laktatlı Ringer enjeksiyonluk çöz. (USP 27)


91

ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR

Enjeksiyonluk bir süspansiyon i.m. ve s.c. yolla uygulanan izotonik ve steril bir preparattır.

Parenteral bir süspansiyon;o kolay dolum, o katılaşma veya kekleşmesiz nakliye, o raf ömrü boyunca iğne ucundan geçebilme

özelliklerine sahip olmalıdır.


92

ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLARFORMÜLASYON

Etkin madde Flokül yapıcı maddeler Elektrolitler (Na, K, asetat ve sitrat iyonları vb.) Yüzey etkin maddeler (Tween, Pluronic F-68, Span vb.) Hidrofilik koloitler (CMC, MC, jelatin vb.)’dir. Antimikrobiyal madde, Sulu bir taşıyıcı Tampon veya tuz


93

ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLARFORMÜLASYON

Enjeksiyonluk süspansiyonların hazırlanması için iki temel yöntem kullanılır:

1. Aseptik şarlarda steril taşıyıcı ve steril maddelerin karıştırılması

2. Steril çözeltilerin karıştırılması ve steril kristal oluşturulması

94


ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR

Parenteral süspansiyonun özelliklerini belirleyen parametreler şunlardır:

Partikül Büyüklüğü ve DağılımıPartikül büyüklüğünün hiçbir zaman 60 mm’yigeçmemesi istenir.

Reolojik özelliklerAkış özellikleri genellikle şırıngabilite ve enjektebiliteleri temel alınarak karakterize edilir. Bir süspansiyonun şırıngabilite ve enjektebilite özellikleri viskozite ve partikül özellikleri ile yakından ilişkilidir.

Zeta potansiyeli Yüzey etkin maddelerin cinsi ve miktarı Partiküllerin ıslanabilirliği


95

ENJEKSİYONLUK TOZLAR

Birçok ilaç, çözelti, süspansiyon veya emülsiyon formülasyonuna izin verecek sulu bir ortamda ya fiziksel ya da kimyasal olarak stabil değildir.

Bunun yerine, ilaç kuru toz yani; verilişten önce su ilavesi ile yeniden oluşturulabilecek şekilde formüle edilir.

Yeniden oluşturulan ürün genellikle sulu bir çözeltidir, bazen de sulu bir süspansiyon olabilir.


96

ENJEKSİYONLUK TOZLAR

Enjektabl bir ürün olarak yeniden oluşturulacak kuru tozlar birkaç yöntemle hazırlanabilirler:1. Ürün ufak şişeler içersine sıvı olarak doldurulması ve

dondurularak kurutulması ile,2. Aseptik kristalizasyonu takiben toz doldurulması ile,3. Püskürterek kurutmayı takiben toz doldurulması ile,

Enjeksiyonluk tozlarda içerik düzgünlüğü, bakteri endotoksini-pirojen testi farmakopelere göre yapılır.


97

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONDondurarak Kurutma

Steril tozun en yaygın formu, dondurarak kurutulmuş veya liyofilize tozdur.

Isıya duyarlı olan, su varlığında çabuk bozunan maddelerin liyofilize enjeksiyonluk çözeltileri yeğlenir.

Sulu çözelti (veya ender olarak sulu süspansiyon) halindeki katıların kurutulmaları için uygulanan yöntemlerden biridir.

Dondurarak kurutma aleti olan liyofilizatörlerde yapılır.


98

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONDondurarak Kurutma Aşamaları

Birincil (Primer) Kurutma

Kap içindeki doze edilmiş çözelti, dondurma ve kurutma odasında -35 -45oC aralığındaki bir sıcaklıkta, çok hızlı dondurulur. Çözeltinin yüksekliği 1.5 cm’yi aşmamalıdır.Basınç, ürünün bu sıcaklıktaki buhar basıncından daha düşük bir basınca azaltılıp, ürüne sıcaklık uygulanır. Bu şartlar altında buzun süblimasyonu ile su çıkartılır.

Birincil kurutma ile suyun %80 ile 90’ı uzaklaştırılır.


99

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONDondurarak Kurutma Aşamaları

İkincil (Sekonder) Kurutma

Dondurma prosesi sırasında donmadan kalan fakat buna rağmen eriyik olarak yerleşip kalan az suyu çıkarmak için ilave bir kurutma gereklidir. Bu ikinci kurutma olarak isimlendirilir ve kısmen kurumuş katı fazdan suyun difüzyon ve desorpsiyon ile çıkarılmasından oluşur.

İkincil kurutma ile nem içeriğinin %0.5’in altına inmesi sağlanabilir.


100

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONDondurarak Kurutma

Liyofilizasyon yöntemi ile kurutulmuş çözeltiler su ile temasta hemen ve kalıntısız çözünmelidirler.Bu özelliklerine rekonstitüsyon (derhal çözelti haline gelebilme) özelliği denir.

Liyofilize enjeksiyonluk toz preparatların hazırlanmasında mannitol, glisin, trehaloz gibi liyoprotektan ve kriyoprotektan özelliği olan seyreltici maddeler kullanılır.


101

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONLiyofilizasyonla Hazırlanan İlaç Şekillerine Örnekler

Peptit-protein yapısındaki ilaçlar, Kan ürünleri, Biyolojik materyaller, Bakteri suşları, Aşılar, Serumlar


102

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONAvantajlar

Isıya hassas materyallere zarar vermekten sakınmak için, su düşük sıcaklıklarda uzaklaştırılabilir,

Eğer dondurarak kurutma gerektiği şekilde yapılırsa, kurutulmuş ürün, tozun tam olarak rehidratasyonunu (veya yeniden oluşumu) hızlandırıp kolaylaştıracak yüksek spesifik yüzey alana sahip olacaktır,

Dondurarak kurutulmuş dozaj formları ilacın küçük şişeler içerisine çözelti olarak doldurulmasına imkan verir.


103

ENJEKSİYONLUK TOZLARLİYOFİLİZASYONSakıncalar

Bazı proteinler dondurma, dondurarak kurutma veya her ikisiyle de hasar görebilirler. Bu hasar formülasyonda koruyucu ajanların kullanımı ile sık sık azaltılabilse de, bu problem hala önemini korumaktadır.

Katı haldeki bir ilacın stabilitesi genellikle fiziksel durumuna bağlıdır. Eğer dondurarak kurutma amorf bir katı üretiyorsa, ve amorf form stabil değilse, dondurarak kurutmadan sonra kabul edilebilir bir ürün sağlanamayacaktır.

Dondurarak kurutma nispeten pahalı bir kurutma operasyonudur.


104

ENJEKSİYONLUK TOZLARASEPTİK KRİSTALİZASYON ve KURU TOZ DOLDURMA

Aseptik kristalizasyon esasen steril sulu süspansiyonların üretimi için kullanılır.

Bu yöntem, genel olarak basit olmasının yanında partiler arası kristal yapısı ve büyüklüğü değişiklik gösterebilir.

Ayrıca ilaç küçük şişeler içersine toz olarak doldurulduğundan dolum ağırlık tekdüzeliği, sıvı olarak doluma oranla daha düzensizdir.


105

ENJEKSİYONLUK TOZLARPÜSKÜRTEREK KURUTMA

Püskürterek kurutma, dondurarak kurutmadan daha ekonomik olabilir.

Fakat bu tekniğin kullanımında; çok büyük hacimlerdeki havanın steril filtrasyonu, püskürterek kurutucunun steril olarak hazır tutulması, püskürterek kurutucudan toz doldurma alanına tozun

aseptik olarak transferi, yeterli kurutma sağlarken ürünün aşırı ısıtılmasını

engellemek için kurutma şartlarının doğru olarak kontrol edilmesi gibi birçok zorluklar vardır.


106

ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR

Emülsiyon diğeri içinde dağılmayan bir sıvının heterojen bir dispersiyonudur.

Enjeksiyonluk emülsiyonlar, ilaç taşıyıcı olarak ve besleyici amaçla kalori kaynağı olarak kullanılırlar.

Yağ fazı- su fazı ve yüzey etkin madde’den oluşurlar.


107


Yağlar, doğal kaynaklı trigliseritlerdir (soya, ay çiçeği ve pamuk yağları vb.)

Yüzey etkin madde olarak lesitin, soya veya yumurta fosfolipitleri, Pluronic F-68 kullanılır.

Sulu fazın izotonik olması için sorbitol, glikoz veya gliserin ilave edilir.

İç faz damlacık büyüklüğünün 0.5-1 mm olması istenir.


108


Enjeksiyonluk emülsiyonlar birkaç amaç için kullanılırlar:

allerjenik esansların yağ içinde su emülsiyonları (subkütan olarak verilen),

yağ içinde su uzatılmış salımlı depo preparatları (intramüsküler olarak verilen),

su içinde yağ besleyici (gıda) emülsiyonları(intravenöz olarak verilen),


109


İntravenöz emülsiyonların popüleritesi artan bir sınıfı, yağ emülsiyonlarıdır.

Yağ chylomicra denilen küçük damlacıklar şeklinde kan dolaşımı içinde taşınabilir.

Chylomicra merkez çekirdeği trigliseritlerden ve dış tabakası fosfolipitlerden oluşan 0.5-1.0 mm’lik kürelerdir.

İntravenöz yağ emülsiyonlarında üst sınır %20 olmasına rağmen, genellikle %10 yağ içerirler.

Bu emülsiyonlarla verilen trigliseritler hastaların parenteral beslenmesi sırasında zorunlu yağlı asitleri ve kalorileri sağlar.


110

ENJEKSİYONLUKPROTEİN FORMÜLASYONLARI

İlk biyoteknolojik olarak elde edilen terapötik ajan 1982’de Amerika’da FDA tarafından onaylanan insan insüliniydi (Humulin, Eli Lilly).

Proteinlerin oluşum ve formülasyonlarındaki özel problemler proteinlerin yapısal organizasyonlarının hiyerarşisinden ortaya çıkmaktadır. Ana yapıya ilave olarak (amino asit zinciri), proteinler ikinci, üçüncü ve bazen kuarterner yapıya sahiptirler. Bu çok çeşitli yapının bozunması biyolojik aktivitenin kaybına neden olabilir.


111


Üretim süreçleri, geleneksel düşük molekül ağırlıklı ilaçlar için genellikle kritik değilken, protein formülasyonları için kritik olabilir. Örneğin bir protein çözeltisinin güçlü çalkalanması, köpürmeye, geniş bir hava-su arayüzeyi yani denatürasyon için harika bir bölge oluşumuna, agregasyona ve belki de proteinin çökmesine neden olabilir.


112


Oluşum sırasındaki diğer potansiyel kritik faktörler temperatür, pH, organik çözücülerin varlığı ve formülasyonun iyonik gücüdür.

Proteinin doğal yapısının bozunması kimyasal instabiliteye de katkıda bulunabilir.


113


Enjeksiyonluk protein formülasyonlarında, formülasyona stabiliteyi sağlamak için ilave proteinler (albümin, bazı amino asitler) ve yüzey etkin maddeler ilave edilebilir.

Ayrıca proteinler uygun bir polimere bağlanarak formülasyonları hazırlanırsa stabilite artar.


114

ENJEKSİYONLUKKONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ

Bunlar uzatılmış ve kontrollü salım yapan parenteral dozaj formlarını içerir.

Bu taşıyıcı sistemler nanopartikülleri, mikropartikülleri, eritrositleri, polimer ilaç konjugatları, lipozomları, niozomları, polimer miselleri ve emülsiyonları içerir.

Bu sistemlerle: Etkin maddelerin spesifik hedef bölge veya organa seçici

dağıtımı sağlanır İlaç etki süresi arttırılır İstenmeyen yan etkiler ve ters reaksiyonlar azalır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN AMBALAJLANMASI

Parenteral ambalaj olarak cam ampul, küçük ve büyük hacimli plastik torba ve şişeler, cam ve plastik enjektörler ve enjektör-küçük şişe bileşimi kullanılır.

Çok dozluk kaplar (flakon) maksimum 30 mL büyük hacimli kaplar, ağzı tıpalı cam şişe veya plastik torbalardan oluşur.

Plastik kaplar polivinil klorür, poliester ve poliolefin’den hazırlanır.


115



116



117


Ürünle direkt temasta bulunan yaygın taşıyıcı bileşenler cam, kauçuk, plastik ve paslanmaz çeliğin (iğneler) değişik tiplerini içerir ve bunların hepsi ilaçla tepkimeye girebilir.

Bir kap seçildiğinde mikrobiyolojik temizlik bakımı, ürün stabilitesi, ürün operasyonlarına ve denetimlerine uyumluluk, kırılma ve sızdırmaya direnç ve klinik kullanım uygunluğu faktörleri açısından değerlendirilmelidir.

Son yıllarda, klinik uygunluk ve birim doz hastane tercihi, IV sıvılar için disposable enjektörlerde ambalajlanan ürünlerde artışla sonuçlanmıştır.


118



119


İğnesiz enjektörler (jet enjektörler)

Sıvı veya toz ilaç, basınçlı gazla yüksek hızda itilince s.c., i.d. veya i.m. geçiş sağlanır.


120

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNDE KALİTE KONTROL

Kalite kontrol başlıca üç alanda yapılır:

a) Ham madde, çözücüler, cam veya plastik kaplarda,b) İmalat sırasında,c) Bitmiş üründe


121

ÜRETİM Üretim prosesleri İyi İmalat Uygulamaları’nda (Good

Manufacturing Practice) yer almaktadır.

Parenteral preparatların sterilizasyonu için sterilizasyon yöntemleri takip edilir.

Bir parenteral preparatta oksidasyondan kaynaklanan bir kötüleşme eğilimi meydana geldiğinde, doldurma operasyonu nitrojen gibi uygun bir inert gaz atmosferinde gerçekleştirilebilir ve kap içersindeki hava bu gaz vasıtasıyla yer değiştirir.

Üretim boyunca, ana prosedürler valide edilmelidir. Bunlar her bir üretim aşamasının etkililiğini garanti için planlanmalıdır.


122

ÜRETİM

Parenteral preparatların, üretim sırasında proses içi kontroller, çevresel şartları (özellikle partiküler ve mikrobiyal kontaminasyonla ilgili olarak), pirojenleri (LAL testinin kullanımının sağlayacağı avantajı), pH ve çözeltinin berraklığı, partiküler maddenin olmaması ve kabın bütünlüğü (sızıntı olmaması gibi) konularda izlenmesini içermelidir.


123

ÜRETİM

Dispersiyonların kontrolleri için disperse edilen fazın partikül büyüklüğünü, injeksiyonluk tozlar için içerik ve kütle tekdüzeliğini ve bir çözelti veya süspansiyonun yeniden oluşumunun kolaylığını içermelidir.

Koruyucular veya diğer ilavelerin varlığında, bunlar etkili bir yöntem seçilerek miktarları tayin edilmelidir.


124

BİTMİŞ ÜRÜNDE YAPILANKALİTE KONTROL ÇALIŞMALARI

Doğru ilacın kullanılıp kullanılmadığını,

Etikette belirtilen miktarın doğru olup olmadığını,

Kabın kapatılma kontrolünü,

Sızdırma testini,

Berraklık ve partikül tayinini,

Sterilite testini,

Pirojenite testini içermelidir.


125

PARTİKÜL KONTROLÜ

Değişik yöntemlerle yapılabilir;

a) Işık altında gözle veya aletle kontrolb) Mikroskopta partikül sayma testi


126

KAPANMA ve SIZDIRMA KONTROLÜ

Ampuller boya çözeltisine daldırılır ve en az 15 dakika vakum uygulanır.


127

KARARLILIK

Kararlılık çalışmalarına başlamadan önce, kimyasal ve biyolojik aktiviteyi ölçmek için kararlılık belirleyici yöntemi valide etmek zorunludur ve kabul etme kriterleri tanıtılmalıdır. Kararlılık örnekleri hazırlanmadan önce, kullanılacak yöntemleri, saklama şartlarını ve örnekleme aralıklarını içeren detaylı bir protokol geliştirilmesine özel önem verilmelidir.


128

PARENTERAL SÜSPANSİYONLARDA KARARLILIK

Steril süspansiyonlar fiziksel kararlılık ile değişebilirler. Süspansiyonlar için fiziksel kararlılık nedenlerinin örnekleri;

a) Kekleşmenin neden olduğu, zayıf yeniden süspande edilebilirlik,b) Partikül boyut dağılımındaki değişiklikler, özellikle büyük ilaç kristallerinin gelişimi ki yetersiz şırıngabiliteye neden olabilir ve c) Polimorfik değişimler ki dissolüsyon karakteristiklerinde ve buna bağlı olarak ilaç biyoyararlanımında değişimlerle sonuçlanabilir.


129

PARENTERAL EMÜLSİYONLARDA KARARLILIK

Parenteral emülsiyonlar için, formülasyon araştırmacıları özellikle yağ fazın partikül boyut dağılımındaki değişiklikleri dikkate almalıdırlar.

Damlacık birleşmesi damlacık boyutunda artışla sonuçlanır.

Genel kural ortalama damlacık boyutunun 1 mm’den küçük olmasıdır. Damlacık boyutları 6 mm’den büyük olduğunda ters etkilere neden olabilir.

130


STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ

USP’de beş sterilizasyon yöntemi tanımlanır: Buhar, kuru hava, filtrasyon, gaz ve iyonize radyasyon.

Gaz ve iyonize radyasyon hariç tümü parenteral ürünler için yaygın olarak kullanılır.

Sterilizasyon yönteminin seçimine yardım için, bazı kesin bilgi ve veriler toplanmalıdır. Bu saptamalar a) ürünün miktarı ve yapısı ve b) sterilizasyon sırasında ürün ve kap kapama sisteminin aşırı nemli veya kuru ortamda stabil olup olmayacağı.


131

STERİLİZASYON YÖNTEMLERİSterilizasyon amaçlarına yönelik olarak, mikroorganizmalar üç genel kategoride incelenebilirler:

a) kuru veya yaş ısı ile kolayca ölen, b) yaş ısıya hassas fakat kuru ısıya dayanıklı(Bacillus subtilis gibi) veya c) yaş ısıya dayanıklı fakat kuru ısıya hassas (Clostridium sporogenes). Bacillus subtilis ve Clostridium sporogenes gibi organizmalar ısıya dirençli olarak bilinen spor formlarından dolayı genellikle biyolojik indikatörler olarak kullanılırlar.

USP steril filtrasyon hariç mümkün olan her durumda, tüm sterilizasyon yöntemlerini izlemek için biyolojik indikatörlerin kullanımını tavsiye eder.


132

Buharla Sterilizasyon

Kauçuk tıpalarla kapatılmış cam şişeler ile, esnek plastik kaplar ( polivinil klorür, polyester veya polyolefin) kullanılabilir. Ancak plastik kaplar otoklav sterilizasyonu açısından avantaj sunar.

Özellikle a) sıvının birim hacmi başına ısıtma için geniş yüzey alan elde edilebilir, b) sterilizasyon esnasında “yatay” pozisyonda tutulursa, dip penetrasyon için ihtiyaç duyulan ısı azalır ve bu da içeriğin çok daha tekdüze termal planlanması ile sonuçlanır ve c) daha kısa ısıtma ve soğutma periyotlarına ihtiyaç gösterir.


133

Kuru Hava ile Sterilizasyon

Kuru hava steril cam kaplar ve parenteral ürünler için üretim alanlarındaki ekipman parçalar için yaygın olarak kullanılır. Penetrasyon gücü iyidir ve buhar gibi aşındırıcı değildir. Bununla birlikte yavaş ısıtma zamanı, yüksek sıcaklıklarda uzun sterilizasyon periyotlarını zorunlu kılar.


134

Etilen Oksit ile Sterilizasyon

Etilen oksit (ETO), buhar ile sterilize edilemeyen maddeler için, hastanelerde ve endüstride sterilent olarak yaygın olarak kullanılan renksiz bir gazdır. Parlayıcı ve patlayıcı yapısını kapatmak için, genellikle karbon dioksit veya bazen florokarbonlar ile sık sık dilüe edilir. Diğer yöntemlerin aksine, işlem sonrası ürüne vakum tahliyesi veya ürünün çevresel şartlarda belli bir süre kalması ile artakalan ETO’nun çıkarılmasına izin verilmelidir.


135

Filtrasyon ile Sterilizasyon

Filtreler iki temel tiptedir, derin ve membran. Derin filtreler diatoma toprağı, inorganik fiberler, doğal fiberler ve porselen’den yapılmışlardır. Membran filtreler ise selüloz ester türevlerinden yapılmışlardır. Partikül ve mikroorganizmaları çıkarmak için derin filtrelerin 1-5 mm, membran filtrelerin 0.22 mm çapında olması gerekir.


136

PARENTERAL ÜRÜN DİZAJNINDAKLİNİK HUSUSLAR İnjeksiyonda ağrı,

İnjeksiyon sırasında ve injeksiyonu hemen takiben meydana gelebilir veya ağrının gecikmiş veya uzatılmış tipi birkaç enjeksiyondan sonra oluşabilir. Ağrının gerçek nedeni genellikle bilinmez ve hastalar arasında ve ürüne göre anlamlı farklılıklar gösterir. Bazı durumlarda ağrı, tonisite ve pH’nın ayarlanması, veya benzil alkol veya lidokain hidroklorür gibi anestezik ajan ilavesi gibi küçük formülasyon değişiklikleri ile azaltılabilinir. Diğer durumlarda, ağrı ilacın yapısına bağlıdır ve ağrının azaltılması çok güç veya imkansızdır.


137

İNJEKSİYONDA TROMBOFLEBİT

Venöz duvarların inflamasyonu olan tromboflebit, IV veriliş sırasında meydana gelebilir ve infüze edilen ilaçların tonisite ve pH’sı, infüzyon sırasındaki veriliş yolları ile ilişkili olabilir.


138

KALİTE KONTROL ve KALİTE GÜVENLİĞİKalite kontrol genel olarak ham maddelerin, ambalaj materyallerinin testlerini ve final ürünün doğrulanması için yapılan testleri kapsar. Kalite güvenliği kalite kontrolle birlikte yazılı operasyon prosedürlerini, personel eğitimini, kayıtları korumayı ve tasarım ve izleme becerilerini de içeren bir terimdir.

Kalite kontrol genel olarak üç alana ayrılır; a) ham maddeler,b) işlem sırasındaki kontrollerc) ürün özellikleri.


139

STERİLİTE TESTİ

Sterilite testinin amacı özel bir partinin sterilite olasılığını saptamaktır. Sterilite testinin prosedürel detayları ve gerekli örnek büyüklükleri USP’de listelenmiştir. USP’deki testler direkt (kültür ortamına ekim) yöntem ve membran filtrasyon yöntemidir.


140

STERİLİTE TESTİ

Bir parti (bir sterilize yığını veya bir iş istasyonunda bir çalışma oturumunda aseptik şartlar altında doldurulan kapların miktarı gibi) içerikleri ve fiziksel özellikleri ile her yönüyle homojen olan kapatılmış kapların bir toplamı olarak tanımlanır. Bu nedenle parti içindeki her bir kap için mikrobiyal kontaminasyon riski eşit varsayılabilir.

Bundan dolayı, bir örnek test edilip kontaminasyonsuz olduğu bulunduğunda aynı derece temiz olduğu tüm partiye uygulanmalıdır. Ancak bunun güvencesi tüm üretim proseslerinin GMP ile güçlü olarak uyumlu olması durumunda sağlanabilir.


141

STERİLİTE TESTİ

Mikrobiyolojik yöntemler kullanılarak yapılır.Günümüzde en çok kullanılan kontrol yöntemleri şunlardır:

Membran filtrasyon Besiyerine doğrudan ekim Konsantre besiyeri kullanımı


142

Örneğin Antibakteriyel Etkileri

Sterilite testinden önce, madde veya materyalin olası antibakteriyel etkisi, karşılaştırma yapılabilmesi için örneğin varlığında ve yokluğunda gelişmeyi destekleyen bir ortamda denenerek saptanmalıdır.


143

Membran Filtrasyon

Por çapı 0.45 mm’den büyük olmayan ve üreticisi tarafından kalitesi bakımından sertifika almış membran filtreler kullanılmalıdır. Örneğin, sulu, yağlı ve güçsüz alkolik sıvılar için selüloz nitrat filtreler, güçlü alkolik çözeltiler için de asetat filtreler kullanılır. Tercihen, bir membran ya kullanılan ortamlardan biri içersine veya bu mümkün değilse bir membran aseptik olarak iki eşit parçaya kesilerek farklı ortamlara transfer edilir. Kültür ortamları membranlarla birlikte, 7 günden az olmamak üzere özellikle bakteri tespiti için planlanmış ise 30-35oC’de, mantar tespiti için planlanmış ise 20-25oC’de inkübe edilir.


144

Besiyerine Doğrudan Ekim

Test için, kapatılmış kaptan uygun miktarda alınan ürün direkt olarak, mantarlar, aerobik ve anaerobik bakteri tespiti için de planlanmış olan kültür ortamına transfer edilir.


145

Besiyerine Doğrudan Ekim

Antibakteriyel aktiviteyi elimine etmek ve homojen dağılımı sağlamak için, monografında aksi durum belirtilmedikçe, test altındaki ürün sıvı ise yaklaşık 10 kat, katı ise yaklaşık 100 kat seyreltilerek transfer edilmelidir.

Ekim yapılmış ortam 14 günden az olmamak üzere inkübe edilir. Temperatür esas olarak bakteri tespiti için planlanan ortamda 30-35oC’de, özellikle mantar tespiti için planlanan ortamda ise 20-25oC’de tutulur.


146

Sonuçların Yorumu

İnkübasyon süresi sonunda hiçbir kültür ortamında, hiçbir mikrobiyal gelişme gözlenmez ise ürün sterilite testi için uygundur.

Eğer başlangıç test kültürlerinde ve/veya subkültürlerinde mikrobiyal gelişme gözlenir ise, organizmalar izole edilebilir ve tanımlanabilir. Sonuçları doğrulamak için ikinci bir test yapılmalıdır.


147

Sonuçların Yorumu

Yetersiz aseptik şartlar altında yürütülen testte eğer bir kanıt varsa, test geçersizidir ve aynı sayıdaki parçalar ve miktarlar ile tekrarlanmalıdır.

Eğer mikrobiyal gelişme aseptik şartların yokluğundan kaynaklanmıyorsa, test, orijinal test için kullanılan kap sayısının iki katı üzerinden tekrarlanmalıdır.

Eğer mikrobiyal gelişme saptanmazsa, test edilen ürün sterilite testi için uygundur. Eğer 2. testte mikrobiyal gelişme tespit edilirse, test edilen ürün sterilite testi için uygun değildir.


148

Konsantre Besiyeri Kullanımı

Büyük hacimli parenteral preparatlardaki düşük seviyedeki kontaminasyonu saptayabilmek için preparat orijinal ambalajında konsantre besiyeri ilave edilir.

Böylece ortaya çıkan karışımın normal besiyerine eşdeğer olması sağlanır.

Bu yöntemle preparatın tamamı kontrol edilmiş olur.


149

PİROJEN KONTROLÜ

15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır.

Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren demektir.

Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük) maddelerdir.

Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların, virüslerin metabolik ürünleridir.

Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla temizlenmeleri zordur.

Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.


150

PİROJEN KONTROLÜ

İn vitro yöntem (LAL testi) İn vivo yöntem


151

IN VITRO YÖNTEMLAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)

Bir yengeç türü olan Limulus polyphemus’dan elde edilen amebosit lizatı ile gram negatif bakteri kaynaklı endotoksinlerin in vitro koşullarda reaksiyona girmesi esasına dayanır.


152

PİROJEN KONTROLÜ

LAL 1-2 mL apirojen suda çözündürülür,üç seri kapaklı tüpe bu çözeltiden 0.1’er mL konulur.

Tüp 1: 0.1 mL LAL + 1 mL apirojen steril su

Tüp 2: 0.1 mL LAL + 0.1 mL endotoksinli çözelti(E. coli’nin endotoksinini 1-5 mg/mL konsantrasyonda içerir)

Tüp 3: 0.1 mL LAL + 0.1 mL denenecek çözelti


153

PİROJEN KONTROLÜIN VITRO YÖNTEMLAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)

Tüpler 37±1 oC’de inkübasyona bırakılır ve 60 ± 2 dk boyunca gözlenir. Denenen tüpte jelleşme varsa test +’dir. Yoksa test – ‘dir.

Hassas ve güvenilir bir testtir. Aksi belirtilmedikçe kullanılması uygundur. USP 27 ve Ph.Eur.2002’de “bakteriyel endotoksin testi”

ismi ile geçer.


154


PİROJEN KONTROLÜ

LAL testinin uygulanmasında ortamın pH’sı önemlidir. pH 6-7 arasında olmalıdır. 5.5’den küçük 7’den büyük pH’larda reaksiyon yürümez.

LAL testini bazı etkin maddeler bozabilir. Bunlara kontrast maddeler denir.

Örn: sitrik asit, sitrat+dekstroz karışımı, sitrat+fosfat+dekstroz karışımı, polimiksin B, heparin, basitrasin, aminofilin vb.


155

PİROJEN KONTROLÜIN VITRO YÖNTEMLAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)

Kontrast maddeler deneylerde inhibitör rol oynayarak jelleşmeye engel olurlar. Bu durumlarda çözelti ultra filtrelerden geçirilerek varsa pirojenik madde tutulur ve bu pirojenik madde suda süspande edilir ve teşhisi yapılır.

Not: Çok kesin sınır olmamakla birlikte; mikrofiltrasyon 10 mm ultrafiltrasyon 0.1 mm hiperfiltrasyon 0.05 mm’lik

partiküllerin süzülmesidir.


156


PİROJEN KONTROLÜ

LAL TESTİNİN KISITLILIKLARI

Bu test ile sadece gram - bakterilerden kaynaklanan pirojen tayin edilebilir.

Testin hassasiyeti mikroorganizmanın kaynağına göre farklılık gösterir.

In vitro test olduğu için endotoksinin ateş oluşturma potansiyeli saptanamaz.


157

PİROJEN KONTROLÜ

IN VIVO YÖNTEM

15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır.

Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren demektir. Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük)

maddelerdir. Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların, virüslerin

metabolik ürünleridir. Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı

birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla temizlenmeleri zordur.

Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.


158

PİROJEN KONTROLÜ

Sağlıklı, tercihen aynı türden, yetişkin tavşanlar kullanılır.

Hayvanlar sıcaklığı ve nemi tekdüze olan bir alanda (±2oC) ve dengesiz heyecanlara neden olabilecek faktörlerden uzak tek tek barındırılmalıdır.

Hayvanlara yaygın olarak laboratuvar hayvanlarında kullanılan su ve yiyecek verilmelidir.

Pirojen testi için kullanılacak hayvanlar testten 48 saat önce veya testten sonra en az 2 hafta tekrar kullanılmamalıdır.


159

PİROJEN KONTROLÜIN VIVO YÖNTEMTest Hayvanı


160

PİROJEN KONTROLÜ

Test alanındaki hayvanlar benzer şartlarda tutulmalıdır. Test materyalinin enjeksiyonundan 40 dakika önce 30

dakika ara ile 2 ölçüm yapılarak her bir hayvanın sıcaklığı tespit edilir.

Bu iki sıcaklığın ortalaması hayvanın “kontrol sıcaklığı”dır. Hiçbir hayvanın kontrol sıcaklığı 38.0 oC’den düşük veya 39.8 oC’den yüksek olmamalıdır.

Şırıngalar, iğneler ve cam malzemeler 250 oC’de en az 30 dakika ısıtılarak veya başka uygun bir yöntem ile pirojensiz duruma getirilmelidir.


161

PİROJEN KONTROLÜIN VIVO YÖNTEMTavsiye Edilen Prosedür

Test edilecek çözelti yaklaşık olarak 38 oC’ye ısıtılmalıdır.

Vücut ağırlığının kg’ı başına 10 mL çözelti veya monografındaki özel miktarda çözelti 3 tavşanın her birinin kulağındaki marjinal vene enjekte edilir.

Monografında aksi bir durum belirtilmedikçe, injeksiyon 4 dakikadan uzun sürmemelidir.


162



163

PİROJEN KONTROLÜ

İnjeksiyon tamamlandıktan sonra, her 30 dakikada sürekli ölçümler alınarak, 3 saatlik periyot boyunca hayvanın sıcaklığı kaydedilir.

Her bir tavşan için kaydedilen maksimum sıcaklık onun cevabı olarak değerlendirilir; eğer injeksiyondan sonra alınan sıcaklık, kontrol sıcaklığının altında ise, cevap 0 sıcaklık yükselmesi olarak değerlendirilir.


164


Eğer hiçbir tavşan 0.6 oC sıcaklığında bireysel bir yükselme veya kendi kontrol sıcaklığından daha fazla bir yükselme göstermemişse ve eğer 3 sıcaklık yükselmesinin toplamı 1.4 oC’yi aşmıyorsa, testedilen materyal pirojensiz olarak kabul edilir.

Eğer 1 veya 2 tavşan 0.6 oC veya daha fazla sıcaklık yükselmesi gösterirse veya sıcaklık yükselmelerinin toplamı 1.4 oC’yi aşarsa, test 5 farklı tavşan kullanılarak sürdürülür. Eğer 8 tavşanın 3’ünden fazlası 0.6 oC veya daha fazla bireysel sıcaklık yükselmesi göstermiyorsa ve 8 sıcaklık yükselmesinin toplamı 3.7 oC’yi geçmiyorsa, testedilen materyal pirojensiz olarak kabul edilir.


165


SIZINTI TESTİ

Sızıntı testi ampullerin, %1 metilen mavisi gibi bir boya çözeltisine daldırılması ile gerçekleştirilir ve minimum 15 dakika vakum uygulanır.

Tank içindeki vakum mümkün olduğu kadar hızlı yükseltilerek, zayıf bağlantılarda maksimum stres ortaya çıkartılır.

Daha sonra ampuller yıkanır. Defektif ampuller mavi çözelti içerecektir.

Şişeler ve vialler, kauçuk tıpanın esnekliğinden dolayı bunun gibi vakum testine uygulanamazlar.


166

ETİKETLEME

Doğru bir kap etiketi şu maddeleri içermelidir:

Farmasötik ürünün ismi, Aktif bileşen(ler)in ismi (isimleri), Uygun doz hacminde aktif bileşen(ler)in miktarı ve kap

içindeki hacim; injeksiyonluk tozlar için kap içindeki aktif bileşen(ler)in miktarı,

Üretici tarafından verilen lot numarası, Üretim ve son kullanma tarihi, Özel saklama şartları veya elle dokunmada gerekli

olabilecek önlemler,


167

ETİKETLEME

Kullanım direktifleri, uyarılar ve gerekli olabilecek önlemler,

Üretim yerindeki sorumlu kişinin veya üreticinin isim veya adresi,

Çözelti veya dispersiyon tarzındaki parenteral preparatlarda, aktif madde(ler)in konsantrasyonu, hacim başına biyolojik aktivite veya kütle cinsinden verilmeli. Konsantre çözeltiler için, etiketler karışımın durumunu ve kullanımdan önce dilüsyon yapılmasını belirtmelidir.


168

PARENTERAL PREPARATLARIN GERİALINABİLEN HACİMLERİ İÇİN TEST

İnjeksiyonlar ve parenteral infüzyonlar gibi parenteral kullanılan preparatlar için geri alınabilen hacmin tespitinde şu testler uygulanabilir.

Tavsiye edilen prosedürler


169

İnjeksiyonlar5 mL’den az hacimli kaplar için test

5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından büyük hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir.

Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin tamamı çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve darası alınmış kuru bir taşıyıcı içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu miktar transfer edilir. Tümü tartılır ve içeriğin kütlesi tespit edilir. Prosedür kalan 4 kap ile tekrar edilir.

Preparatın dansitesi testin yürütüldüğü sıcaklıkta tespit edilir. Her bir taşıyıcının içeriğinin kütlesi dansite ile bölünmesiyle karşılık gelen hacim hesaplanır. Preparatın geri alınabilen hacminin teste uygun olabilmesi için, 5 kabın her biri için ölçülen hacimlerinin nominal değerden düşük olmaması gerekir.


170

İnjeksiyonlar

5 mL’den fazla hacimli kaplar için test

5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından büyük hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir.

Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin tamamı çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve ölçülecek hacim mezürün hacminin %40’ından az olamamak kaydıyla, kuru bir mezür içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu miktar transfer edilir. Aktarılan hacim ölçülür. Prosedür kalan 4 kap ile tekrar edilir.

Preparatın geri alınabilen hacminin teste uygun olabilmesi için, 5 kabın her biri için ölçülen hacimlerinin nominal değerden düşük olmaması gerekir.


171

Parenteral İnfüzyonlar

Bir kap alınır. İçeriği ölçülecek hacim mezürün nominal hacminin %40’ından az olmamak şartıyla kuru bir mezür içine aktarılır. Aktarılan hacim ölçülür.

Ölçülen hacim kapta bulunan nominal değerden az olmamalıdır.


172

Enjeksiyonluk preparat kaplara doldurulurken etikette belirtilen miktardan biraz fazlası konulur.

Preparatın akışkan veya viskoz olmasına göre hacim fazlalığı değişir.

Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP)


173

Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP)

Çözelti hacmi Akışkan sıvılar Viskoz sıvılar(mL) (mL) (mL)

0.5 0.10 0.121.0 0.10 0.152.0 0.15 0.255.0 0.30 0.5010.0 0.50 0.7020.0 0.60 0.9030.0 0.80 1.2050.0 veya fazlası % 2 % 3


174

PARENTERAL BESLENME KARIŞIMLARI Parenteral beslenme karışımları (kompleks lipit

emülsiyonlar o/w), mutlaka steril, stabil ve çökeltisiz olmalıdır. Partikül çapı mutlaka 0.4-1 mm aralığında olmalıdır. İlave edilen vitaminler 24 saatlik infüzyon süresince bozunmamalıdır. Bu vitaminler çoğunlukla yağda çözünen vitaminlerdir; örneğin, retinol palmitat, alfa, beta ve gama tokoferol. Ayrıca suda çözünen vitamine örnek olarak askorbik asit kullanılabilir. Tüm bu vitaminler saklama 4oC, birleşme 25oC ve infüzyon 37oC sıcaklıklarında stabil olmalıdırlar.

İntralipit emülsiyonlar, vitaminlerden başka yağ, şeker, aminoasit ve mineralleri de içerebilirler. İntravenöz lipit emülsiyonlar her şey için tek karışım olarak bilinirler.


175

PARENTERAL FORMÜLASYONLARDAEKSİPİYAN - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Parenteral formülasyonlara ilave edilen eksipiyantlar etkin

maddenin çözünürlüğünü (çözücüler) ve /veya stabilitesini (tamponlar, antioksidanlar, şelat yapıcı ajanlar, kriyo ve liyoprotektanlar) korurlar veya iyileştirirler. Eksipiyantlar kontrollü veya uzatılmış ilaç dağılımı (polimerler), injeksiyona bağlı irritasyon ve ağrıyı azaltmak (tonisite ajanları) ve güvenliği (antimikrobiyal koruyucular) sağlamak için parenteral formülasyonlarda oldukça önemlidir. Eksipiyanlar ve ilaçlar arasındaki mevcut tüm örnekler pozitif veya sinerjistik etkileşmelerdir. Bununla birlikte, eksipiyantlar ilaçta, çözünürlük, aktivite ve/veya stabilite kaybı gibi negatif etkiler de meydana getirebilir.


176

DİĞER STERİL ÇÖZELTİLER, KAN VE KAN ÜRÜNLERİ

İntraperitonal Diyaliz ÇözeltisiHemodiyaliz ÇözeltisiPansuman Çözeltileri (Irrigating Solutions)Kan ve Kan Ürünleri

a. Plazma, serum ve plazma fraksiyonlarıb. Kuru insan serumuc. Plazma protein fraksiyonlarıd. Konsantre kırmızı kan hücrelerie. Konsantre trombositler


177

İNTRAPERİTONAL DİYALİZ ÇÖZELTİSİ

Sirkülasyona karışmaz, i.p. verilir ve abdominal boşlukta 30 ile 90 dk. kalır. Bu sürede periton yarı geçirgen zar gibi davranarak difüzyonla böbreklerde çıkan toksik maddeleri uzaklaştırır.

İçindeki elektrolitlerin konsantrasyonları plazmadaki gibidir.

Ca, K, Na, Mg ve Cl, asetat ve/veya laktat ve/veya bikarbonat içerir.


178

HEMODİYALİZ ÇÖZELTİSİ

Aletteki yarı geçirgen zar aracılığıyla kanın temizlenmesi sağlanır.

Zarın bir tarafında hemodiyaliz çözeltisi diğer tarafında uygun bir kateterle vücuttan çıkarılmış kan vardır.

Yarı geçirgen zar, elektrolitleri, üreyi ve glikozu geçirir fakat plazma proteini ve lipitleri geçirmez.


179

Documents

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ