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EPIDEMIOLOGIA DELLE RF: AGGIORNAMENTI Susanna Lagorio Centro Nazionale di Epidemiologia (CNESPS) Istituto Superiore di Sanità “Evoluzione dei sistemi di telecomunicazione e protezione ambientale: ricerca, comunicazione e controllo” 16 -9-2010 Pontecchio Marconi Telefoni cellulari e tumori cerebrali: risultati dello studio Interphone

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EPIDEMIOLOGIA DELLE RF:AGGIORNAMENTI

Susanna LagorioCentro Nazionale di Epidemiologia (CNESPS)Istituto Superiore di Sanità

“Evoluzione dei sistemi di telecomunicazione e protezione ambientale: ricerca, comunicazione e controllo”

16 -9-2010Pontecchio Marconi

Telefoni cellulari e tumori cerebrali: risultati dello studio Interphone

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Cosa sappiamo con certezza?

I cellulari sono ricetrasmittenti (segnali a radiofrequenza - RF)

Le RF non rompono legami chimici né provocano ionizzazione nel corpo umano

Principale meccanismo di interazione tra RF e organismi viventi: riscaldamento dei tessuti

Durante l’uso del cellulare la maggior parte dell’energia a RF viene assorbita da cute e tessuti superficiali, con trascurabile aumento di temperatura nel cervello e in altri organi

Cellulari e tumori cerebrali: priorità di ricerca nello studio degli effetti sub-termici delle RF per relativa elevata intensità di esposizione locale e ampia diffusione della telefonia mobile

S. Lagorio 16-9-2010

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Telefonia cellulare – diffusione globale

4.6 miliardi di contratti nel mondo (2009)

S. Lagorio 16-9-2010

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Rielaborazione statistiche annuali ITU

http://www.itu.int/ITU-D/ICTEYE/Indicators/Indicators.aspx

Telefonia cellulare – diffusione in Italia

S. Lagorio 16-9-2010

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Tumori cerebrali

Gliomi• Origine: cellule gliali (supporto e protezione a neuroni)• Incidenza 6 per 100.000• Tumori maligni (sopravvivenza 5 anni 3-30% )• : 1.5:1

Meningiomi• Origine: cellule meningee (tra cranio e encefalo)• Incidenza 5 per 100.000• Tumori benigni (sopravvivenza a 5 anni 85%)• : 1:3

Pochi i fattori di rischio noti• Radiazioni ionizzanti e rare sindromi genetiche

S. Lagorio 16-9-2010

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Lo studio Interphone

Studio caso-controllo multicentrico su tumori cerebrali, neurinoma acustico e tumori parotide

Coordinato Agenzia Int Ricerca Cancro (IARC)

Diretto Dr E Cardis (ora CREAL, Barcellona)

Gestito Gruppo di Ricerca Interphone

50 membri

Responsabili scientifici e field-work locali

Comitato “Exposure Assessment”

Realizzato 16 centri di ricerca in 13 paesi

Protocollo comuneS. Lagorio 16-9-2010

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Obiettivi dello studio Interphone

Valutare se l’uso dei telefoni cellulari comporti incrementi del rischio di tumori nei tessuti più interessati dalle RF emesse da tali dispositivi• Analisi basate su storie d’uso auto-riferite

• Interpretazione assistita da studi collaterali di validazione con dati di traffico registrati

Valutare se le RF utilizzate nella telefonia mobile abbiano effetti cancerogeni• Analisi basate su stime della distribuzione dell’energia

assorbita e localizzazione 3D dei tumori

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The Interphone Study Group *

Brain tumour risk in relation to mobiletelephone use: results of the INTERPHONEinternational case–control study

Int J Epidemiol 2010; 1–20 [e-pub ahead of print 17 May 2010] doi:10.1093/ije/dyq079

Studio sui tumori cerebrali

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Disegno e metodi

Pazienti con glioma e meningioma identificati in stretta collaborazione con i centri di ricovero e cura nel 2000-2004

Controlli sani selezionati in modo casuale tra la popolazione residente nello stesso periodo

Interviste personali standardizzate a casi e controlli con domande dettagliate sulla storia d’uso del cellulare e su potenziali confondenti

S. Lagorio 16-9-2010

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Tassi di partecipazione

Accertati 3115

Intervistati 2425 78%

Inclusi in analisi 2409

Accertati 4301

Intervistati 2765 64%

Inclusi in analisi 2708

Casi di Meningioma Casi di Glioma

Accertati 14354

Intervistati 7658 53%

Inclusi in analisi appaiate 5634

Controlli

S. Lagorio 16-9-2010

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Variabili di esposizione

Uso regolare del telefono cellulare (≥1 chiamata a settimana in media per ≥6 mesi)

Tempo trascorso dall’inizio d’uso

Numero totale di chiamate

Tempo cumulativo d’uso

• Calcolate in relazione alla data di diagnosi (per i controlli alla data di diagnosi del caso appaiato)

• Troncate ad 1 anno prima della diagnosi per consentire un minimo di latenza tra esposizione e malattia

• Uso con auricolari e viva voce decurtato da numero chiamate e tempo cumulativo d’uso

S. Lagorio 16-9-2010

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Categoria riferimento = Non Utilizzatori Regolari

Mai utilizzatori• Gruppo di riferimento

non idoneo perché poco numeroso (specie tra uomini giovani)

Meningioma• Casi 11% • Controlli 8%

Glioma• Casi 9%• Controlli 6%

Utilizzatori occasionali• Meno di 1 chiamata a

settimana in media per meno di 6 mesi

Meningioma• Casi 32%

• Controlli 30%

Glioma• Casi 26%

• Controlli 26%

S. Lagorio 16-9-2010

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Profilo d’uso del cellulare(valori osservati tra i controlli)

S. Lagorio 19-6-2010

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Studi di validazione su potenziali bias

Utilizzatori di cellulare più inclini a partecipare

• Distorsione della partecipazione (selection bias)

• Sottostima del rischio di circa il 10% (5%-15%)

Difficile ricordare l’uso del cellulare nel passato

• Il numero delle chiamate si ricorda più facilmente della loro durata

Per i periodi di tempo più distanti, i casi tendono a sovrastimare la durata delle chiamate più dei controlli

• Distorsione del ricordo (recall bias)

• Possibile sovrastima del rischio

S. Lagorio 16-9-2010

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Risultati – Uso regolare vs non uso regolare

• glioma• meningioma

S. Lagorio 16-9-2010

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Risultati – Tempo da inizio d’uso

• glioma• meningioma

S. Lagorio 16-9-2010

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Risultati – Numero totale chiamate (x 100)

• glioma• meningioma

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Risultati – Tempo cumulativo d’uso (ore)

• glioma• meningioma

S. Lagorio 16-9-2010

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Tempo cumulativo e durata d’usoGlioma

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• Utilizzatori a breve termine (1-4 anni)• Utilizzatori a medio termine (5-9 anni)• Utilizzatori a lungo termine (10 + anni)

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Tempo cumulativo e durata d’uso Meningioma

• Utilizzatori a breve termine (1-4 anni)• Utilizzatori a medio termine (5-9 anni)• Utilizzatori a lungo termine (10 + anni)

S. Lagorio 16-9-2010

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Commenti - deficit di rischio

Deficit osservati 20%

• Reale effetto protettivo considerato poco plausibile

• Attribuibili in parte a bias da partecipazione

• Stime di impatto del bias variabili tra 5 e 15%

• Nessuna associazione tra valori centro-specifici del rapporto tra tassi di partecipazione dei casi e dei controlli e dell’OR users vs non-users

• Causalità inversa?

• E’ la malattia (in fase pre-clinica) ad influenzare la probabilità o l’intensità d’esposizione e non viceversa

• Limitate evidenze a supporto di questa ipotesiS. Lagorio 16-9-2010

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Commenti – incrementi di rischio

Improbabile che l’incremento del rischio di glioma nel decile superiore di tempo cumulativo d’uso (>1640 ore) abbia significato causale

• Valori inverosimili (>12 ore/giorno) riferiti più spesso da casi

• I casi sovrastimano l’uso nel passato più dei controlli

• Nessun incremento di rischio con numero totale di chiamate (nonostante il ricordo più accurato rispetto al tempo d’uso)

• Nessun trend di incremento del rischio per i 9 decili inferiori

• Le stime più elevate si osservano tra utilizzatori più recenti

S. Lagorio 16-9-2010

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Lateralità

Nel caso di una relazione causa-effetto ci si aspetterebbe:• Per uso di breve durata e scarsa intensità OR 1 sia per uso

ipsilaterale che per uso controlaterale

• Per uso di lunga durata e intenso incremento del rischio per uso ipsilaterale e OR 1 per uso controlaterale

Interphone osserva:

• ORs ipsilaterali > ORs controlaterali per qualsiasi durata e livello uso

• Forte effetto protettivo per uso controlaterale

• Rapporto OR ipsilaterale – controlaterale più elevato tra utilizzatori con <2 anni dall’inizio e minor numero di chiamate totali

Interpretazione recall bias

S. Lagorio 16-9-2010

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Allegati web – Appendice 2

Analisi post-hoc, non pianificate e decise dopo aver esaminato i risultati originali

Viene cambiato il gruppo di riferimento

• Esclusi i non utilizzatori regolari e utilizzata come riferimento la categoria inferiore di ciascun indicatore di esposizione

Basate sul presupposto (discutibile) che il deficit di rischio tra gli utilizzatori sia interamente dovuto a bias di selezione

• Non c’è correlazione tra i tassi di non-partecipazione di casi e controlli nei singoli centri e le stime locali del rischio

• Non è chiaro perché il bias di selezione dovrebbe influenzare in modo diverso i risultati relativi al glioma e al meningioma

S. Lagorio 16-9-2010

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Risultati originali - Tempo dall’inizio d’uso

• glioma

• meningioma

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Dopo il cambio della categoria di riferimento:

• glioma

• meningioma

S. Lagorio 16-9-2010

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Risultati per glioma e meningioma – molto simili nelle analisi originali - qui completamente diversi

• Si osserva un incremento del rischio di glioma ed un effetto protettivo per il meningioma

I “nuovi” risultati sono poco plausibili

• Un incremento del rischio di glioma a meno di 5 anni dall’inizio d’uso del cellulare si dovrebbe già rilevare nei trend d’incidenza non osservato

Dopo il cambio della categoria di riferimento:

S. Lagorio 16-9-2010

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Incidenza di glioma paesi nordici 1974-2003

(Deltour et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:1721–1724)

“No change in incidence trend from 1998 to 2003, when possible associations between mobile phone use and cancer risk would be informative about an induction period of 5 – 10 year”

S. Lagorio 16-9-2010

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Conclusioni degli autori

Interphone è lo studio più grande finora realizzato

Nessun aumento di rischio tra la maggior parte di utilizzatori

Incremento di rischio tra gli utilizzatori nella fascia più elevata d’uso cumulativo: probabile effetto di distorsioni

• Nessuna dose-risposta, valori implausibili di durata telefonate, nessuna associazione con numero di chiamate

Ma … informazioni limitate a durate d’uso ≤15 anni e profili d’uso moderati

Necessari ulteriori studi per valutare effetti di durate più lunghe e livelli più intensi d’uso

S. Lagorio 16-9-2010

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Conclusioni

Nessuna indagine epidemiologica o di laboratorio, considerata singolarmente, consente di trarre conclusioni definitive sul problema in studio

Le valutazione di rischio (per le RF come per qualunque altro agente) si basano su revisioni esaustive e sistematiche di tutte le evidenze scientifiche pertinenti

Interphone, per quanto rilevante per dimensioni e approccio metodologico, non fa eccezione

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I tempi di Interphone

Tre studi caso-controllo e 5 studi collaterali

• Settembre 2000-05 = Raccolta dati

• 2005-06 = Controlli di qualità sui data-base nazionali e creazione data-set internazionale

• 2006-07 = Analisi descrittive data-set internazionale e pubblicazione “Metodi”

• 2006-09 = Analisi, discussione e pubblicazione risultati studi collaterali

• 2007-10 = Analisi, discussione e pubblicazione risultati tumori cerebrali e uso cellulare da intervista

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Le fonti di finanziamento di Interphone

Costo totale =19,2 milioni €

Industria =5,5 milioni €

Completa indipendenza scientifica garantita da filtri (UICC, agenzie governative) ed esplicite clausole dei contratti

http://www.iarc.fr/en/research-groups/RAD/RCAd.html S. Lagorio 16-9-2010

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Fonti di finanziamento e risultati

S. Lagorio 16-9-2010

• Rassegna sistematica di 59 studi su esposizione controllata a RF e sintomi o disturbi clinici(Huss A et al. Environ Health Perspect 2007; 115(1):1-4)

• Studies funded exclusively by industry were less likely to report statistically significant effects [of RF exposure] on a range of end points that may be relevant to health

• It remains unclear which type of funding leads to the most accurate estimates of the effects of RF

• Interestingly, studies with mixed funding were of the highest quality