Epidémiologie et facteurs de risqueEpidémiologie et facteurs de risquedes cancers biliairesdes cancers biliaires

Olivier Olivier RosmorducRosmorducService dService d’’HépatologieHépatologie

INSERM U 680INSERM U 680Hôpital Saint-AntoineHôpital Saint-Antoine

UPMC, ParisUPMC, Paris

Incidence des cancers digestifsIncidence des cancers digestifsen Franceen France

Bouvier, Bouvier, GastroentérolGastroentérol Clin Clin BiolBiol, 2001, 2001

CholangiocarcinomeCholangiocarcinome

20 - 25 %

50 - 60 %

20 - 25 %

5 %

Cancer de la vésiculeCancer de la vésicule

•• 80 à 95 %80 à 95 % des tumeurs des VB• Incidence élevée en Amérique centrale et en

Pologne•• Lithiase vésiculaireLithiase vésiculaire (70 -100 %) (0,02 %/an > 50

ans)Séquence dysplasie > cancer en 15 ans

FR = > 3 cm ou vésicule porcelaine *Infection chronique par S. Typhi ou

Hélicobacter•• Malformation de la jonction Malformation de la jonction biliobilio-pancréatique-pancréatique * *•• Polype vrai de la vésicule *Polype vrai de la vésicule * (unique, sessile, > 10

mm)* cholecystectomie

Cancer de la vésicule biliaireCancer de la vésicule biliaire

D'après D'après WistubaWistuba, Nature , Nature RevRev, 2004, 2004

Cancer de la vésiculeCancer de la vésicule

CholangiocarcinomeCholangiocarcinome VBIH et VBEH VBIH et VBEH

- - 5 à 30 %5 à 30 % des cancers primitifs du foie des cancers primitifs du foie

- 95 % sont des - 95 % sont des adénocarcinomesadénocarcinomes

- - prevalenceprevalence : 0.01 à 0,5 % des autopsies : 0.01 à 0,5 % des autopsies

- - incidence annuelle : 0,5 à 1,5 pour10incidence annuelle : 0,5 à 1,5 pour1055

- - 80 % pas de facteur80 % pas de facteur favorisant favorisant

- - SexSex ratio : discrète prédominance masculine ratio : discrète prédominance masculine

- Âge : - Âge : 50 à 70 ans50 à 70 ans (séries occidentales) (séries occidentales)

BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol 2002 2002

BurakBurak, Am J , Am J GastroGastro 2004 2004

CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (I)Facteurs de risque (I)

•• Maladies acquises des voies biliaires.Maladies acquises des voies biliaires.

–– CholangiteCholangite sclérosante primitive (CSP). sclérosante primitive (CSP).

–– Lithiase intra-hépatiqueLithiase intra-hépatique (Asie; calculs bruns) (Asie; calculs bruns)

•• Angiocholite récidivante (37 % à 5 ans)Angiocholite récidivante (37 % à 5 ans)

•• cholangiocarcinomecholangiocarcinome : 5,8 à 16 % des patients : 5,8 à 16 % des patients

–– PapillomatosePapillomatose biliaire. biliaire.

De De GroenGroen, N , N EnglEngl J Med 1999 J Med 1999

KornfeldKornfeld, , ScandScand J J GastroenterolGastroenterol 1997 1997

Chapman, Ann Chapman, Ann OncolOncol 1999 1999

Liu, World J Liu, World J SurgSurg 1998 1998

CholangiocarcinomeCholangiocarcinome sur sur cholangitecholangitesclérosantesclérosante

Lithiase biliaire Lithiase biliaire intrahépatiqueintrahépatique

CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (II)Facteurs de risque (II)

•• Malformations kystiques de la plaque Malformations kystiques de la plaque ductaleductale

–– Kyste du cholédoque :Kyste du cholédoque :

•• type I : RR X 20type I : RR X 20

•• Prévalence: 1 % (enfant) à 14 % (adulte)Prévalence: 1 % (enfant) à 14 % (adulte)

–– Syndrome de Syndrome de CaroliCaroli : 7 à 10 %: 7 à 10 %

–– Complexes de Complexes de vonvon MeyenbourgMeyenbourg et FHC : et FHC : <1 %<1 %

de Vries, J de Vries, J PediatrPediatr SurgSurg 2002 2002

Chapman, Ann Chapman, Ann OncolOncol 1999 1999

Kystes du cholédoqueKystes du cholédoque

Kyste du cholédoqueKyste du cholédoque

Maladie de Maladie de CaroliCaroli

Fibrose hépatique congénitaleFibrose hépatique congénitale

CholangiocarcinomeCholangiocarcinome et complexes et complexesde Von de Von MeyenburgMeyenburg

CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (III)Facteurs de risque (III)

•• Infections parasitairesInfections parasitaires : (RR x 25 à 50) : (RR x 25 à 50)

–– ClonorchisClonorchis sinensissinensis et et OpisthorchisOpisthorchis viverriniviverrini..

–– Asie du Sud-Est +++ Asie du Sud-Est +++

•• Drainage biliaire endoscopique (SE) :Drainage biliaire endoscopique (SE) :

–– Pas dPas d’’augmentation du risque de cancer (< 1 %)augmentation du risque de cancer (< 1 %)

•• Drainage biliaire chirurgical :Drainage biliaire chirurgical :

–– 5,5 % à 10 ans5,5 % à 10 ans

–– Si angiocholites récidivantes +++Si angiocholites récidivantes +++

Van Van KaickKaick, , RadiatRadiat ResRes 1999 1999TocchiTocchi, Ann , Ann SurgSurg 2001 2001Karlson, Karlson, BrBr J J SurgSurg 1997 1997BoytchevBoytchev, , GastroenteroGastroentero Clin Clin BiolBiol 2000 2000

Autres facteurs de risque deAutres facteurs de risque decholangiocarcinomecholangiocarcinome

ShaibShaib, , GastroenterologyGastroenterology 2005 2005

Cirrhose

VHCVIH

Diabète

Canal biliairenormal

Cholangite/hyperplasie

Dysplasie

Carcinomein situ

Carcinogenèse biliaireCarcinogenèse biliaire

Carcinomeinvasif

Surexpression de: IL-6iNOS (IL-6)Cox-2 (oxysterols, AB)HER-2c-Met

Surexpression de EGF-R (AB)Mutations K-rasCox-2

Mutation p53Mutation E-CadhérineTélomérase (hTERT)

TomonoriTomonori J J HepatobiliaryHepatobiliary PancreatPancreat SurgSurg, 2000, 2000

CholangiteCholangite sclérosante sclérosante

Cytokines inflammatoiresCytokines inflammatoires(IL1, IL6, TNF, TGF)(IL1, IL6, TNF, TGF)

Stress oxydatifStress oxydatif

Lésions de lLésions de l’’ADNADN

iNOSiNOS

NONO

ApoptoseApoptose AngiogenèseAngiogenèseMutagenèseMutagenèse RéparationRéparationde lde l’’ADNADN

+

+-

+-

JaiswalJaiswal, , GastroenterologyGastroenterology 2001 2001

-

CHOLANGIOCARCINOMECHOLANGIOCARCINOME

Gènes surexprimés dans leGènes surexprimés dans lecholangiocarcinomecholangiocarcinome

Initiation / PromotionInitiation / Promotion

•• iNOSiNOS (NO (NO synthasesynthase inductible) inductible)

•• COX-2COX-2 ((CycloCyclo-oxygénase de type 2)-oxygénase de type 2) ~ 80 % ~ 80 %

Promotion / ProgressionPromotion / Progression

•• C-erB2C-erB2 / HER-2 / / HER-2 / neuneu ~ 60 %~ 60 %

•• Activation continue de Activation continue de EGFREGFR

•• C-Met et HGFC-Met et HGF ~ 70 % ~ 70 %

•• Cycline D1Cycline D1

Synthèse des ProstaglandinesSynthèse des Prostaglandines

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PLA2

PGH2

COX-1 et COX-2

Prostaglandines D2, E2,F2α, I2 Thromboxane A2

PG synthases

Expression de COX-2 dans lesExpression de COX-2 dans lestumeurs primitives du foietumeurs primitives du foie

Cholangiocarcinome Carcinome hépatocellulaire

Foie normal Contrôle négatif

72 72 kDakDaCOX-2COX-2

ββ-actine-actine

HepG2 Hep3B SG231

LengLeng HepatologyHepatology, 2003, 2003

Voies dVoies d’’activation de la proliférationactivation de la proliférationet de la survie dépendant du R-EGFet de la survie dépendant du R-EGF

R-EGF

Expression de EGFR et erbB2 au cours de laExpression de EGFR et erbB2 au cours de lalithiase lithiase intrahépatiqueintrahépatique et du et du cholangiocarcinomecholangiocarcinome

TeradaTerada, , HistopathologyHistopathology 1998 1998Yan, Ann Yan, Ann SurgSurg 2004 2004Kim, Kim, KoreanKorean J J GastroenterolGastroenterol 2005 2005Yeh, Yeh, HepatologyHepatology 2005 2005

25-70 %25-70 %0-75 %0-75 %0 %0 %erbBerbB-2 +-2 +

25-47 %25-47 %79 %79 %0 %0 %EGFR +EGFR +

CCKCCKLithiaseLithiaseTémoinTémoin

Cholangiocarcinome

EGFREGFR

erbBerbB-2-2

Cibles thérapeutiques potentielles duCibles thérapeutiques potentielles ducholangiocarcinomecholangiocarcinome

SiricaSirica, , HepatologyHepatology 2005 2005

CholangiocarcinomeCholangiocarcinomesur sur cholangitecholangite sclérosante sclérosante

CholangiocarcinomeCholangiocarcinome dans les séries dans les sériesmédicales de CSPmédicales de CSP

Groupes Nbre

patients

Suivi

(années)

Date de

début de

suivi

Cholangio-

carcinome

Critères

diagnostiques

Mayo clinic 174 moy=6 diagnostic

à la Mayo

6 % Histologie*

King’s

College

126 med=5,8 1e r signe

compatible

6 % ?

Oslo 77 moy=6 1e r signe

compatible

14 % ?

Suède 305 moy=5,2 Cholangio-

graphie

typique

8 %(16 % si

suivi > 5

ans)

Histologie*

* autopsie ou transplantation* autopsie ou transplantationMayo : 12 autopsies, 5 Mayo : 12 autopsies, 5 cholangiocarcinomescholangiocarcinomes (42 %) (42 %)

Découverte dDécouverte d’’un cancer des voies biliairesun cancer des voies biliairesà là l’’examen des pièces de THexamen des pièces de TH

Etudes Nombre

de patients

Cancer des voies

biliaires

Mayo + Pittsburgh 216 5 %

Los Angeles 127 11 %

Hannovre 47 19 %

San Francisco 37 0 %

Villejuif 28 4 %

Londres 22 9 %

Brisbane 11 36 %

Incidence du Incidence du cholangiocarcinomecholangiocarcinome au aucours de la CSPcours de la CSP

n = 125

KornfeldKornfeld et al, et al, ScandScand J J GastroenterolGastroenterol 1997 1997BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol, 2002 *, 2002 *BurakBurak, Am J , Am J GastroenterolGastroenterol 2004** 2004**

30,7 % dans la 1ere année après le diagnostic de CSP *30,7 % dans la 1ere année après le diagnostic de CSP *Incidence CCK = 0,6 * à 1,5 ** % par anIncidence CCK = 0,6 * à 1,5 ** % par an

Risque de cancerRisque de canceraprès le diagnostic de CSPaprès le diagnostic de CSP

Site du cancer

RR 95%IC

Tous sites 6,1 (4,9 - 7,5)

Oesophage 0,0 (0 – 30,5)

Estomac 2,2 (0,1 – 12,5)

Grêle 0,0 (0 – 50,5)

Colon / rectum 6,8 (2,7 – 14,0)

Voies biliaires * 160,6 (120,3 – 210,1)

Pancréas 14,3 (4,7 – 33,4)

BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol, 2002, 2002

Facteurs prédictifs duFacteurs prédictifs ducholangiocarcinomecholangiocarcinome au cours de la CSP au cours de la CSP

–– Âge (RR : 1,04), consommation de tabac (RR : 0,63)Âge (RR : 1,04), consommation de tabac (RR : 0,63)

–– Association à colite inflammatoire (RR : 5,16)Association à colite inflammatoire (RR : 5,16)

–– Ancienneté de la colite inflammatoire,Ancienneté de la colite inflammatoire,

–– Dysplasie ou cancer colique,Dysplasie ou cancer colique,

–– Cirrhose ? Dysplasie biliaire sur la PBH ?Cirrhose ? Dysplasie biliaire sur la PBH ?

–– BilirubinémieBilirubinémie lors du diagnostic de CSP (RR : 0,989) lors du diagnostic de CSP (RR : 0,989)

–– Score de gravité (RR : 1,76)Score de gravité (RR : 1,76)

–– Hémorragie digestive par rupture de VO (RR : 24,2)Hémorragie digestive par rupture de VO (RR : 24,2)

–– Mutations K-ras dans bile.Mutations K-ras dans bile.

BurakBurak, Am J , Am J GastroenterolGastroenterol 2004 2004

?

Propositions de surveillance pour la CSPPropositions de surveillance pour la CSP

•• Tous les 6 moisTous les 6 mois : : examen clinique et tests examen clinique et tests

hépatiques simples (marqueurs tumoraux ?)hépatiques simples (marqueurs tumoraux ?)

•• Tous les ansTous les ans : : imagerie des voies biliairesimagerie des voies biliaires

(échographie par un expert ou (échographie par un expert ou bilibili-IRM)-IRM)

•• Tous les 4 ans :Tous les 4 ans : ponction biopsie hépatiqueponction biopsie hépatique

•• Au stade de cirrhose :Au stade de cirrhose : surveillance habituelle surveillance habituelle