Epuration du cholestérol par voie biliaire

• La voie principale d’épuration du cholestérol (la synthèse des hormones stéroïdes est négligeable quantitativement); en dehors du foie les cellules ne peuvent pas dégrader le cholestérol->modulation de la captation (récepteur LDL)

• Chez l’adulte NORMAL il existe un équilibre homéostatique précis entre:

synthèse endogène du CHOL (régulée)+ absorption du CHOL alimentaire

= élimination biliaire du CHOL + synthèse et

élimination des acides biliaires (dérivés cataboliques du CHOL)

Épuration du cholestérol de l’organisme

• Deux grandes voies métaboliques régulent l’épuration

1. Le Transport Inverse du cholestérol (CHOL) par voie sanguine entre les tissus et vers le foie

2. L’épuration du CHOL par voie biliaire entre le foie et vers l’intestin

Elimination biliaire du CHOL (sans transformation)

1. CHOL capté au pôle vasculaire de l‘hépatocyte (transport inverse HDL-CHOL) est sécrété au pôle biliaire (dans canalicules hépatiques)

2. CHOL (non estérifié) détaché des villosités membranaires en même temps que lécithines biliaires (phosphatidylcholine, PC)

3. « translocation » de PC et CHOL sur le feuillet extracellulaire par un transporteur membranaire de l’épithélium biliaire (ABCA1, transporteur de « classe ABC »)

Le transport inverse du cholestérol

Il est assuré par les HDL qui:

Facilitent l’efflux du cholestérol cellulaire

Conversion en esters de cholestérol

Assurent le retour du cholestérol vers le foie

Délivrent le cholestérol aux hépatocytes par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques

«MDR»«MDR»

SR-B1SR-B1

ABCA1ABCA1

AA

CETPCETP

BB

Le transport inverse du cholestérolLe transport inverse du cholestérol

ABCG5-8ABCG5-8

LDLRLDLR

LRPLRP

LCATLCAT

VLDL / LDLVLDL / LDL

HDLHDL

Tissus Périphériques etTissus Périphériques etMacrophagesMacrophages

FoieFoie

IntestinIntestin

CECE TGTG

CECEABCA1ABCA1 CC

CC

CC

L’Efflux Cellulaire du CholestérolL’Efflux Cellulaire du Cholestérol

CholestérolCholestérol

ABCA1ABCA1A1A1 HDLHDL

ATPATP

ATPATP

Le transporteur ABCA1 hydrolyse l’ATP pour faire basculerle cholestérol vers l’extérieur de la cellule

2261aaTranscription activée parLXR (oxystérols) et RXR (ac rétinoïque)

Le transport inverse du cholestérolLes HDL se chargent en esters de cholestérol

grâce à la LCAT: Lécithine-Cholestérol Acyl Transférase

foie

tissus

LDL / VLDL

LCAT

CETP

AI

AI

AI

AI

SRB-1SRB-1

HDL

LDL-RLDL-R LRPLRP

ABC-A1ABC-A1 EB

Le transport inverse du cholestérol

Les HDL effectuent une navetteentre les tissus et le foie

Chylomicrons

LPL

Récepteur B/E à internalisation

Récepteur « pompe »à CHOL Esterifié

TG

CE

CHOL nonestérifié

CHOLesterifié

C + PC>CE + LPC

LDL

Pôle biliaire ap(canalicule)

Pôle vasculaire bl(sinusoïde)

Dégradation en AB

cholestérol

phospholipides

ABCA1ABCG5-G8

BSEP +MRP2

MDR3

SR-B1HDL

LDLR

LDL

BSEP; « bile acid-salt (Na+) export pump (cotransporteur) = ABCB11MRP2; « Multidrug resistance associated P2 » exportation biliaire des anions (AB, bilir. conjuguée, sulfates..) = ABCC2

MDR3; translocation de la PC (phospholipide biliaire) sur le feuillet externe de la membrane = ABCB4

Transporteurs ABCG5-G8 (sterolin-1&2) d’épuration biliaire et intestinale des PHYTOSTEROLS et du CHOLESTEROL

Biliary cholesterol secretion by the twinned sterol half-transporters ABCG5 and ABCG8 J. Clin. Invest. 110:605–609 (2002).

• Comment faire sortir autant de cholestérol dans 500-700 ml de bile/jour?

Surtout après une concentration (10 fois)-acidification dans la vésicule entre les repas!

Sécrétion augmentée par régime riche en cholestérol, oestrogènes1 solution > la co-solubilisation

Triangle de Small; CHOL empêché de précipiter (cristallisation) par acides biliaires et lécithine

Sursaturation en CHOL de la bileet formation de lithiases

Saturation de la bile en cholestérol

Comment éviter les lithiases biliaires?

(en Fr. 30-40% femmes>60 ans)

• Catabolisme (partiel) en acides biliaires (AB) du CHOL permet d’adapter l’épuration de grandes quantités de CHOL dans la bile sans précipitation. Rôle détergent

• Les phospholipides (PC) associés aux AB et CHOL forment des micelles, ou des vésicules

Formation des cristaux de cholestérol

• Biosynthèse hépatique des AB primaires CDCA et CA

1. Hydroxylation en alpha du polycycle2. Régulation de la 7 hydroxylase

3. Raccourcissement de la chaîne latérale mitochondries et péroxysomes C8>C4

4. Conjuguaison; glyco- et tauro-conjugués

Catabolisme du CHOL en acides biliaires

AB CHOL+

Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 1-

hydroxylation en position

cholesterol

HO

HO OH

7 alpha OH cholesterol

HO OH

OH

3 7

12

Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 2-

raccourcissement de la chaîne latérale

12

73HO OH

OH

C

HO OH

OHO

OH

3 7

12

Acide cholique 3, 7, 12

peroxysomes Déficits péroxysomauxmitochondries Déficit 27OHase CTX

Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 3-conjuguaison

Acide cholique 3, 7, 12

12

73

C

HO OH

OHO

OH

Acide chenodeoxycholique 3, 7

73

C

HO OH

O

OH

C

HO OH

OHO

NH

CO OH

3 7

12

C

HO OH

O

NH

S OOO

3 7

Glycoconjugué Turo-conjugué

AB. primaires

Structure chimique des AB; faces hydrophile et hydrophobe

Face hydrophile

Face hydrophobe LIPIDES

EAU

Conversion des AB primaires (CA et CDCA) en AB secondaires (DCA et LA)

• Cycle entéro-hépatique; recyclage des AB (pool = 4g; recyclé 6-10 fois/j = 20-40g)

foie

Intestin; duodénum

Intestin; iléon

cholédoque

Réabsorption ILBAT

7 deshydroxylase bactérienne

AB 1aires; CA, CDCA

AB 2 aires; DCA, LA

3 à 5% = 0.5g/j perte fécale

95%

Shunt cholehépatique

Rôle hormonal des acides biliaires (actif sur la transcription des protéines)

CHOL 7 OH CHOL7 Hydroxylase

AB-récepteur FXR

ILBAT AB-ILBAT Cycle entéro-hépathique

CHOL+

+