Embed Size (px)
Citation preview
EREDITATEA ȘI MECANISMELE BOLILOR EREDITARE Curs 3 |
2016-2017
OBIECTIVE
Introducere în studiul eredităţii
Repere istorice în dezvoltarea geneticii
CONSIDERAŢII GENERALE
PRIVIND ROLUL EREDITĂŢII
Definiţii şi terminologie utilizată
Mutaţiile genice punctiforme
Mutaţii genomice
Mutaţii cromozomiale
Mutaţii genice punctiforme
Clasificarea bolilor genetice sau ereditare
Bolile genice cu transmitere mendeliană
Transmiterea autosomal dominantă
Transmiterea autosomal recesivă
Transmiterea X-linkată a trăsăturilor
Transiterea X-linkată dominantă
Transmiterea X-linkată recesivă
FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR
PRODUSE PRIN MUTAŢII GENICE
Tulburările enzimatice şi efectele lor asupra metabolismului celular
BOLILE GENETICE REZULTATE
PRIN ABERAŢII CROMOZOMIALE
Aberaţiile cromozomiale numerice
Aneuploidia şi Poliploidia
Trisomia 21 sau sindromul Down
Aberaţiile cromozomiale structurale
Deleţia – Duplicaţia – Inversia
Translocaţia (translocaţia Robertsoniană)
Cromozomii inelari
Aberaţiile cromozomilor sexuali
BOLILE MULTIFACTORIALE
ACŢIUNEA TERATOGENĂ
A FACTORILOR DE MEDIU
EREDITATEA ŞI REZISTENŢA LA BOLI
DOGMA CENTRALĂ A GENETICII
EPIGENOMUL VS EPIGENETICA
CONCLUZII
OBIECTIVELE CURSULUI
Bolile genetice sau ereditare întâlnite în practica medicală sunt vârful aisberg-ului, adică acelea tulburări provocate de mai puţine erori genotipice extreme, permiţând astfel dezvoltarea embrionară completă şi naşterea în viaţă a fătului.
Se estimează că 50% din avorturile spontane produse în primele lunii de gestaţie sunt rezultatul unor aberaţii cromozomiale, iar 1% din nou născuţii la specia umană posedă o tulburare cromozomală majoră, şi aproximativ 5% din indivizii sub 25 de ani dezvoltă o boală sistemică gravă cu o importantă componentă genetică.
Cancerul, diabetul sau bolile cardiovasculare au o importantă componentă genetică - tulburări de tipul aterosclerozei, hipertensiunii arteriale sau diabetului apar pe fondul unor complexe interacţiuni ale genelor/ genomului celular cu o gamă fooarte largă de factorii de mediu.
Biologie moleculară – Sinteza - Terapie genică - Diagnostic
Bolile ereditare capătă în patologia animală
importanţa pe care o au în patologia umană.
LES TROIS LOIS D’HEREDITE DU MENDEL Ce sont des expériences menées sur les pois qui permirent à
Mendel de formuler les pr incipes intervenant dans l 'hérédité .
Johann Gregor Mendel,
1822 - 1884
Mendel a découvre que: - Un caractère peut présenter 2 formes différentes appelées allèles ou gènes homologues.
- Un organisme hérite de 2 facteurs pour chaque caractère - les facteurs héréditaires de Mendel sont aujourd'hui appelés gènes.
- Le facteur dominant masque le f. récessif.
- Les deux facteurs se séparent durant la formation des gamètes - loi de ségrégation qui correspond à la séparation des paires de chromosomes homologues au cours de la méiose.
- Les paires de facteurs se séparent de façon indépendante les unes des autres - loi de ségrégation indépendante qui correspond à une ségrégation indépendant des paires de chromosomes homologues au cours de la méiose.
Genele controlează funcţia celulei prin controlul exercitat asupra proteinelor sintetizate la nivel celular, fiind responsabile pentru transmiterea caracterelor ereditare de la o generaţie la alta.
- apariţia bolilor genetice se bazează pe principiile transmiterii mendeliene a caracterelor fenotipice.
Studiile de biochimie moleculară au evidenţiat că unitatea fundamentală a eredităţii o constituie gena , care constă dintr-o secvenţă particulară de nucleotide care intră în structura normală a ADN-ului nuclear.
- genele sunt dispuse liniar în fiecare cromozom, iar ansanblul cromozomilor unei celule constituie cariotipul.
În seria animală, cele mai utilizate celule pentru studiul cromozomilor (cariotipului) sunt limfocitele obţinute dintr-o probă de sânge şi crescute într-un mediu cu nutrienţi speciali.
CONSIDERAȚII GENERALE PRIVIND ROLUL EREDITĂȚII
1) Mutaţii genomice - implică pierderea sau achiziţionarea unor cromozomi întregi, determinând apariţia unor tulburări de tipul monosomiei sau trisomiei;
2) Mutaţii cromozomiale - rezultă din rearanjamente ale materialului genetic nuclear - modificări structurale;
3) Mutaţii genice punctiforme - prin deleţia parţială sau totală a unei gene sau a unei singure baze din secvenţa de nucleotide, aflându-se la originea celor mai multe boli ereditare asociate unei mutaţii.
-o singură bază nucleotidică poate fi substituită printr-o altă bază total diferită, rezultând o mutaţie punctiformă, cu efecte letale.
CAUZELE TULBURĂRIOR EREDITARE
Ilustrarea schematică a unei mutaţii genice punctiforme rezultată printr-o singură modificare într-o pereche de baze a ADN-ului. O schimbare a codonului CTC în CAC alterează sensul codului genetic (GAG devine GUG), determinând înlocuirea Acidului glutamic prin Valina în lanţul polipeptidic, această modificare, afectând al 6-lea AA al lanţului globinei B normală (βA), duce la convertirea acesteia în globina B în formă de seceră.
FACTORII MUTAGENI CLASIFICAȚI DUPĂ MECANISMUL DE ACŢIUNE LA NIVEL CELULAR
Categoria Reprezentanţi
Factori care blochează formarea precursorilor acizilor nucleici
Benzimidazolul, Cafeina, Teobromina, Teofilina, Azaserina, ultimul fiind şi cel mai puternic factor chimic mutagen, acţionând prin blocarea sintezei bazelor azotate purinice.
Factori mutageni care determină includerea unor analogi ai bazelor azotate în molecula ADN
Analogi ai bazelor azotate purinice şi pirimidinice, cum sunt: 5-bromuracilul, 5-bromdezoxipuridina sau 5-cloruracilul pot fi incorporaţi în macromolecula acizilor nucleici în locul bazelor azotate naturale, având ca rezultat apariţia unor mutante.
Factori mutageni chimici care acţionează diferit asupra acizilor nucleici
Acidul nitros, hidroxilamina, hidrazina, coloranţi, agenţii alchilanţi (ex: formaldehida, fenolul etc.), unele metale grele, diferiţi alcaloizi. Mecanismul de acţiune este, în cele mai multe cazuri, necunoscut.
Erori de replicaţie a moleculelor ADN şi ARN
Factori mutageni intracelulari sau provenind din mediul de viaţă al organismelor, în mare măsură încă necunoscuţi.
Factori mutageni fizici Radiaţiile ionizante şi neionizante (ultravioletele), variaţiile de temperatură care acţionează diferit asupra ADN.
1) Boli genice (single gene) - rezultă prin afectarea (mutaţia) unei singure gene - gena mutantă poate fi prezentă pe una sau pe ambele perechi de cromozomi, în acest ultim caz gena pereche (alela) de pe cromozomul partener fi ind normală.
2) Boli cromozomiale - sunt produse prin afectarea numărului sau structurii cromozomilor - structura şi dispoziţia genelor în cromozomii afectaţi poate fi normală, însă genele sunt mult amplificate (copii multiple) sau sunt situate în alte locusuri din cromozom decât în mod normal (ex: sindromul Down rezultă din prezenţa unui cromozom 21 suplimentar).
3) Boli genetice multifactoriale - rezultă din combinaţia unor variaţii genice minore care asociate cu acţiunea unor factori de mediu nocivi, produc tulburări somatice severe.
Un alt grup de boli cu o importantă componentă genetică sunt tulburările în dezvoltarea fetală sau embrionară, cauzate de factori de mediu cu efect patogen.
Categorii de boli genetice/ereditare
Maladiile genetice cu transmitere mendeliană sunt rezultatul manifestării unei mutaţii care afectează o singură genă, a cărei funcţie este crucială pentru funcţionarea celulei.
- Unele mutaţii genice autosomale se exprimă parţial în condiţii de heterozigoţie şi complet în condiţii de homozigoţie.
- ex: anemia cu celule în formă de seceră(anemia falciformă/drepanocitoza) este determinată de substituţia hemoglobinei normale (HbA) cu tipul de Hb. S (HbS).
Transmiterea ereditară a trăsăturilor este influenţată de locaţia genei pe cromozomii autosomali - sau pe cromozomii sexuali (cromozomul X) X, respectiv de poziţia dominantă sau recesivă a genei în cromozom.
Bolile genice cu transmitere mendeliană
Boli ereditare cu transmitere:
1) autosomală dominantă;
2) autosomală recesivă;
3) dominantă X-linkată;
4) recesivă X-linkată.
Rezultă 4 tipuri principale de transmitere genică (ereditară) a trăsăturilor fenotipice:
În transmiterea autosomală dominantă a unei bol i genetice, alela dominantă este anormală, iar alela recesivă este normală.
- indivizi i afectaţi au de regulă un părinte bolnav; - indivizi i afectaţi împerecheaţi cu indivizi normali au şanse egale de a
produce descendenţi afectaţi sau normali; - descendenţi i născuţi din părinţi afectaţi vor avea produşi sănătoşi; - mascul i i ş i femelele au şanse egale să f ie afectaţi .
Transmiterea autosomală dominantă
Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal dominantă
SISTEMUL AFECTAT BOALA
Nervos Boala Huntington Neurofibromatoza Distrofia miotonică Scleroza tuberculată
Urinar Boala rinichiului polichistic
Gastrointestinal Polipoza colică familială
Hematopoietic Sferocitoza ereditară Boala von Willebrand
Scheletal Sindromul Marfan Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante) Osteogeneză imperfectă Achondroplazia
Metabolic Hipercolesterolemia familială Porfiria acută intermitentă
Transmiterea autosomală recesivă defineşte cea mai largă categorie de boli cu transmitere mendeliană.
- alela anormală este recesivă iar alela normală este dominantă.
Caracteristicile transmiterii autosomale recesive : - masculii şi femelele au şanse egale să fie afectaţi; - pentru părinţii unui descendent afectat riscul recurent de a face
boala este de 1:4 (25%) pentru fiecare posibilă viitoare naştere; - ambii părinţi ai unui descendent afectat poartă alela recesivă; - părinţii unui descendent afectat pot fi consanguini.
Transmiterea autosomală recesivă
Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal recesivă
SISTEMUL AFECTAT BOALA
Metabolic Fibroza chistică Fenilcetonuria, Galactosemia, Homocistinuria Boala de stocare lizozomală,Deficienţa de Alfa-tripsină Boala Wilson, Hemocromatoza Boala stocării de glicogen
Hematopoietic Anemia falciformă, Talasemia
Endocrin Hiperplazia suprarenală congenitală
Scheletal Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante) Alcaptonuria
Nervos Atrofia musculară neurogenică Ataxia Friedreich Atrofia musculară spinală
Transmiterea genelor aflate pe cromozomii sexuali se face în baza aceloraşi principii (mendeleiene) – care sunt similare transmiterea genelor situate pe cromozomii autosomi.
Diferenţa în modelul de transmitere a caracterelor rezultă din diferenţele de morfologie şi de conţinut (complement) genic dintre cei doi cromozomi sexuali.
Transmiterea X-linkată dominantă:
- bolile cauzate de gene dominante X-linkate sunt rare.
Transmiterea X-linkată recesivă
- aproape toate tulburările X-linkate sunt recesive, modelul de transmitere al acestor afecţiuni fi ind determinat de diferenţele morfologice dintre cromozomul X şi Y.
Transmiterea X-linkată a trăsăturilor
Boli genetice cu transmiterea X-linkată
Principalele manifestări clinice ale bolilor rezultate prin mutaţii genice sunt cauzate de alterările produse în sinteza proteinelor celulare.
- proteina afectată poate fi o enzimă, alterându-se astfel o parte sau o etapă în cursul unui proces metabolic de sinteză sau de degradare metabolică.
- proteina alterată este o proteină constitutivă, cum ar fi hemoglobina sau o structură biochimică din membrana celular – ex: receptorul unei proteine de transport sau cu rol funcţional suportiv (ex: colagenul).
Orice tip de proteină celulară poate fi afectată în urma unei mutaţii genice prin mecanisme variate.
Detalii in Capitolul de fiziopatologia Metabolismului
FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR PRODUSE PRIN MUTAŢII GENICE
1) Defecte enzmatice si consecintele acestora;
2) Defecte ale receptorilor membranari și ale sistemelor de transport transmembranar;
3) Alterări în structura – funcția și cantitatea unor proteine celulare nonenzimatice;
4) Mutații produse ca răspunsuri anormale la acțiunea unor medicamente.
Mecanismele implicate în tulburările produse de mutațiile genice punctiforme se clasifica în 4 categorii
Mecanismul unei posibile căi metabolice prin care un substrat enzimatic este convertit la un produs final printr-o succesiune de reacții enzimatice .
M1 și M2 – produsi
rezultati într-o cale
metabolică minoră.
Patogeneza bolilor de stocaj lizozomal
- un substrat complex este degradat normal printr-un lanț de reacții enzimatice lizozomale (A,B,C) într-un produs final solubil
Dacă se produce o deficiență/ carență în cursul malnutriției a uneia sau mai multor enzime (B), catabolismul se realizează incomplet, acumulându-se produși intermediari insolubili la nivel lizozomilor.
Tulburările care afectează complementul cromozomial pot fi numerice sau structurale, şi pot afecta atât autosomii cât şi cromozomii sexuali, rareori fiind afectaţi ambii concomitent.
Aberaţiile cromozomiale numerice:
- Deviaţiile sau tulburările care afectează numărul total al cromozomilor rezultă prin pierderea sau câştigarea de noi cromozomi sau seturi cromozomiale.
- poliploidia - numărul total al cromozomilor celulari reprezintă exact multiplul numărului N specific unei specii, fiind însă totdeauna mai mare decât 2N.
- aneuploidia - un complement cromozomial este anormal ca număr, însă nu cu un multiplu exact al lui N.
BOLILE GENETICE REZULTATE PRIN ABERAŢII CROMOZOMIALE
Un exemplu de boală care rezultă prin afectarea numărului total de cromozomi este trisomia 21 sau sindromul Down.
- Se produce nondisjuncţia cromozomului 21 în timpul meiozei - rezultă un gamet cu un cromozom suplimentar şi un gamet cu un cromozom lipsă. - Din unirea unui gamet ♂
cu 24 de cromozomi cu un gamet ♀ normal având 23
cromozomi rezultă un zigot cu 47 cromozomi, respectiv trisomia 21 sau sindromul Down.
Sunt rezultatul unor reasamblări a materialului ereditar din cromozomi într-un aranjament anormal.
Deleţia sau pierderea unei porţiuni din cromozom - segmentul pierdut poate fi o porţiune terminală a cromozomului, rezultată dintr-o ruptură sau o secţiune internă rezultată prin producerea a 2 rupturi pe acelaşi segment.
Duplicaţia - prezenţa unei gene sau secvenţe genice repetitive (ex: segmentul afectat dintr-un cromozom este încorporat în cromozomul omolog).
Inversia - inversarea ordinii genelor în cromozom (ex: aranjamentul l iniar al genelor în cromozom este alterat, iar ordinea unei porţiuni din complementul genic cromozomial este inversată în procesul de rearanjare genică).
Translocaţia - transferul unui segment de pe un cromozom pe alt cromozom non-omolog - 2 cromozomi se fragmentează, iar segmentele sunt realipite anormal.
ABERAŢII CROMOZOMIALE STRUCTURALE
Aberațiile structurale cromozomiale
Translocaţia robertsoniană, sau fuziunea centrică, care constă într-un schimb de fragmente cromozomiale între doi cromozomi acrocentrici.
În mod normal, rupturile se produc aproape de centromerul fiecărui cromozom, astfel încât transferul segmentelor duce la apariţia unui cromozom foarte mare şi al unuia extrem de mic, care se pierde fără să producă consecinţe fenotipice grave – fiind constituit numai din gene redundante (ex: ARNr).
Transmiterea anumitor boli ereditare provocate de mutatii genice punctiforme nu respecta principiile transmiterii mendeleiene clasice
Aceste boli pot fi clasificate în 4 categorii:
■ boli cauzate de mutațiile repetitive ale unor codoni;
■ boli cauzate de mutații ale genelor mitocondriale;
■ tulburări asociate cu defecte de codificare genomică;
■ tulburări ereditare asociate cu mozaicismul gonadal.
BOLI CAUZATE DE MUTATII CU TRANSMITERE NONMENDELEIANĂ
Bolile multifactoriale rezultă din combinarea acţiunii unor factori de mediu patogeni cu 2 sau mai multe mutaţii genetice cu efect aditiv.
- nu există practic o metodă de stabilire exactă a factorilor de mediu mutageni, respectiv a efectelor aditive ale genelor în manifestarea unei trăsături alterate.
Trăsăturile multifactoriale tind să se grupeze intrafamilial, însă pattern-ul lor genetic nu este clar predictibil, aşa cum se întâmplă, de exemplu, în cazul mutaţiilor genice sau al aberaţiilor cromozomiale.
- există o seamă de trăsături fenotipice care sunt guvernate de trans-miterea multifactorială: culoarea părului, ochilor sau a pielii.
Exemple de boli multifactoriale: boala cardiacă congenitală, boala coronariană, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, guta sau stenoza pilorică.
BOLILE GENETICE MULTIFACTORIALE
Agentul teratogen este un factor de mediu care acţionează la nivel fetal (fetotoxic), cauzând anomalii fetale.
- Thalidomida în anii 60 ai sec. XX.
Efectele teratogene pot fi determinate de o gamă extrem de diversificată de factori: chimici, microorganisme patogene, medicamente, radiaţii ionizante, anomalii ale mediului maternal.
Expunerea la acţiunea unor factori teratogeni determină un spectru extrem de larg de consecinţe - de la nici un efect manifest clinic până la tulburări de creştere fetală, dezvoltare anormală a unuia sau a mai multor sisteme , anomalii congenitale, cancer sau moarte embrionară.
- expunerea în primele 2 săptămâni după fertil izare nu produce efecte asupra fetusului dacă implantarea n -a avut loc.
- în primul trimestru de sarcină agenţii teratogeni sunt în măsură să provoace anomalii structurale majore , dat fi ind faptul că în acest timp se desfăşoară procesul de organogeneză, pentru ca după primul trimestru de gestaţie, doar sistemul nervos să continue să se mai diferenţieze.
ACŢIUNEA TERATOGENĂ A FACTORILOR DE MEDIU
Anomalii congenitale la animale, asociate cu consumul unor plante teratogene
Leziunea
Specia animală
Plante
Deformarea craniului, membrelor şi rahisului, contracturi musculare, etc.
Oaie Bovine, porc Porc Bovine Bovine, porc Porc
Astragalus + oxytropis spp. Conium maculatum Datura stramonium Lupinus laxiforus Nicotiana (N.glanca, N.tabacum) Prunus serotina
Ciclopie, fante palatine, hidrocefalie
Rumegătoare Câine, Găină
Veratrum californicum
Degenerescenţe testiculare Rumegătoare Astragalus lentiginosus
Guşă tiroidiană congenitală Rumegătoare
Brassica spp. Trifolium spp
În Japonia şi în Australia, virusul Akabane provoacă anomalii nervoase şi osoase la viţei, manifestate prin hidrocefalie, hipoplazia cerebeloasă şi artrogripoză.
Agenţii chimici şi toxici vegetali provoacă anomalii constând în alterarea ţesuturilor embrionilor – ex: ciclopia şi sinoftalmia (fuziunea parţială a orbitelor) poate fi reprodusă experimental la miel, hrănind oile spre a 15 zi de gestaţie cu Veratrum californicum.
Virusurile răspunzătoare de producerea anomaliilor congenitale ajung la fetus pe cale transplacentară şi se localizează într-un anume tip de celule.
Aberaţiile cromozomiale sexuale provoacă disgenezii gonadale, întâlnite la animale şi care se însoţesc de tulburări de fecundaţie.
- gena patologică este cuplată cu o altă genă care determină o anumită pigmentaţie a părului sau a pielii.
- culoarea albă şi steril itate la bovinele Shorthon.
- la oile Karakul culoarea cenuşie depinde de un factor letal.
Rezistenţa determinată genetic a unor rase sau linii faţă de anumite boli infecţioase, parazitare, carenţiale etc.
- la păsări - l inii rezistente la Salmonella pullorum şi la leucoze;
- la taurine - rezistenţa unor rase la TBC şi mamite;
- rase de suine cu o rezistenţă crescută la rujet şi pestă;
- rase de ovine rezistente la strongiloză;
- găinile Leghorn - rezistente la perozis, rahitism şi hipovit. B1, B2.
EREDITATEA ŞI REZISTENŢA LA BOALĂ
- stabilește legătura care există între conținutul materialului genetic/ereditar nuclear și particularitățile morfo-funcționale ale celulelor și organismelor animale
DOGMA CENTRALĂ A GENETICII
- Mediul este la fel de important în determinarea carcateristicilor morfo-funcționale celulare și tisulare, la fel ca emoțiile prin care trec animalele.
Sous le terme de l’epigénétique se cache un tremblement de terre qui fait vaciller la statue la plus emblématique du monde du vivant : LE GÉNOME.
Depuis un demi-siècle, l 'ADN était considéré comme un coffre-fort protégeant les plans de l'être humain (ou animal).
- Des instructions portées par un collier de 3 mill iards de bases lues par d'infatigables nanomachines fabriquant des protéines.
Il y a une deuxième couche d'informations qui recouvre le génome qui s’appelle l'épigénome - le message génétique n'est pas gravé pour toujours dans les chromosomes.
Des protéines et des molécules viennent se greffer sur l'ADN de base et modifient sa lecture.
- Cela dépend de l'environnement, de l'air que vous respirez et peut-être même des émotions qu’on ressente à un moment donné, et tous ces informations génétique sont transmissibles d'une génération à l'autre.
L’EPIGÉNÉTIQUE C’EST QUOI?
PLASTICITATEA MATERIALULUI GENETIC NUCLEAR ADN/ARN/PROTEINE
Des jumeaux qui partagent le même génome ne réagissent pas de la même façon aux agressions pathogènes extérieures ou aux médicaments.
- l'expression d'un gène varie au fil du temps, d'un individu à l'autre et même d'une cellule à sa voisine.
- Ce ne sont pas les gènes qui comptent, mais les facteurs qui assurent leur régulation.
- Ces régulateurs qui contestent le pouvoir des gènes sont innombrables et souvent inattendus.
- des molécules biochimiques, des protéines, des micro-ARN et même des pseudo-gènes.
La lecture du génome s'effectue dans des usines à transcription intracellulaire.
L'ADN EST UNE STRUCTURE PLASTIQUE
Le concept d’épigénétique remet en cause de très nombreux dogmes, à commencer par celui de la non-transmission des caractères acquis.
- Certains généticiens pensent ainsi qu'une partie de nos maladies, voire de nos comportements, est la conséquence du mode de vie de nos grands-parents.
Récemment, on a été démontré, en réanalysant d'anciennes données épidémiologiques, que les préférences alimentaires de préadolescents suédois du début du siècle dernier ont influencé la santé de leurs descendants sur au moins deux générations.
Il y a des fantômes qui rôdent dans nos gènes.
Darwin et Lamarck vont se retourner dans leur tombe en entendant ces discours, qui brouillent les frontières entre l'inné et l'acquis.
La médecine épigénétique va devenir le sujet
le plus important des prochaines année
LECTURI
RECOMANDATE
