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Erfahrung mit QSAR-Vorhersagen Ursula Gundert-Remy, Charité, Berlin, Germany
Erfahrungen mit der Vorhersage von LD50
Effect LD50
Vorhersage-
modell
Lokal Generelles
Authoren Rasulev B, Ku
H,
Leszczynska
D, Leszczynski
J, Koprivana N
(2010)
Koleva YK,
Cronin MTD,
Madden JC,
Schwöbel JAH
(2011)
Toropova AP,
Toropov AA,
Benfenati E,
Gini G,
Leszczynska
D, Leszczynski
J (2011)
Sedykh A, Zhu
H, Tang H,
Zhang L,
Richard A,
Rusyn I,
Tropsha A
(2011)
Stoffgruppe aromatische
Substanzen
Gesättigte
monohydrierte
Alkohole (C1-
C9)
Gesättigte
Monoketone
(C3-C11)
Keine Einschränkungen
Structure of the closely related substances (aromatic compounds)
Die Vorhersage in einem generellen Modell wird nur geringfügig durch biologische Zusatzinformation verbessert
: 364-370
382 chemical descriptors 14 13 = 182 „biological“ descriptors
(in vitro cytotoxicity assays)
Schlussfolgerung LD50-Vorhersage
Lokale Modelle zeigen eine akzeptable Vorhersage, auch wenn das Vorhersagemodell nicht auch mechanistische Informationen beinhaltet.
Ein generelles Modell mit zusätzlicher biologischer Information von in vitro Cytotoxizitätsassays macht akzeptabel gute Vorhersagen, wenn es ausschließlich für die Klassifizierung benutzt wird.
Beispiele für wiederholte Toxizität
Effekt
Repeat dose toxicity
Model
Generelles Modell
Authoren Venkatapathy
et al. 2004
Cadmus
Group, Inc
2005
Tilaoui L et al.
2007
Mazzatorta P
et al. 2008
Rupp B, Appel
KE,
GundertRemy
U 2010
Stoffgruppe
Keine Restriktion
Bemerkung Model schließt
Berück-
sichtigung der
Bioverfüg-
barkeit ein
TOPCAT modul TOPKAT enthält verschiedene Module. Hier interessiert das
Modul für wiederholte Toxizität mit einer quantitativen
Aussage (LOAEL).
Der Traingset enthält LOAEL von 393 Chemikalien Das Modell ist unterteilt in fünf Untermodelle
1. azyklisches Modell (73 chemische Strukturen)
2. alizyklisches Modell (39 chemische Strukturen)
3. Heteroaromatisches M. (68 chemische Strukturen)
4. Benzolring (130 chemische Strukturen)
5. Mehrere Benzolringe (83 chemische Strukturen)
807 Industriechemikalien (purity > 95%) (data base: ELINCS)
Subakute (28-day) und Subchronische (90 day) NOAELs
Ableitung chronischer LOAELs
subacut → chronic = 1/6; subchronic → chronic = 1/2 NOAEL → LOAEL = 3
Rupp B, Appel KE, Gundert-Remy U. Chronic oral LOAEL prediction by
using a commercially available computational QSAR tool.
Arch Toxicol. 2010 Sep;84(9):681-8
Eigene Erfahrung
Wie gut ist die Vorhersage?
*Faktor = Tpred/Tobs
Wieviel % der experimentellen LOAEL
sind im Bereich eines Faktors von XX vom
vorhergesagten LOAEL?
Faktor 2 5 10 50 100
Acyclic Model 16 34 53 75 84
Alicyclic Model 7 20 34 53 86
Heteroaromatic
Model
47 67 78 96 99
Multiple Benzene
Model
7 43 68 93 97
Single Benzene
Model
31 62 82 95 98
overall 24 50 69 87 93
807 Chemikalien im ursprünglichen Datenpool
460 mußten ausgeschlossen werden
347 blieben für die Überprüfung
Überblick über Erfahrung für repeated dose Toxizität
Prozent der Vorhersagen in einem
Bereich von xxx der
experimentellen Werte
Faktor 10
Im Bereich der
experimentellen Werte
Faktor 100
Im Bereich der
experimentellen Werte
Venkatapathy et al. 2004 72 98
Cadmus Group, Inc 2005 68 95
Tilaoui et al. 2007 59 86
Mazzatorta et al. 2008
Modell berücksichtigt
Bioverfügbarkeit
85 99
Rupp et al. 2010 69 93
Derzeit existiert begrenzte Erfahrung in der Vorhersage der Toxizität in Mammalia seien es globale oder lokale Modelle.
In der akuten Toxizizät sind ermutigende Ergebnisse veröfentlicht worden. Jedoch: unterschiedliche molekulare Deskriptoren wurden von den Arbeitsgruppen identifiziert. Das kann auf möglichen Zufall hinweisen.
Vorhersagen des LOEAL für wiederholte Toxizität zeigen, dass die vorhergesagte Werte nur mit einer großen Unsicherheit angewendet werden können.
Aus meiner Sicht ist der Versuch, ein globales Modell für jede Art von Strukturen aufzubauen, zu ambitiös, z.T. auch wegen der beschränkten Anzahl von Stoffen, die als Trainingsset benutzt weden können.
Zusammenfassung und Schlussfolgerung (I) - Status
Eine Kombination molekularer Deskriptoren und Mode/Mechanism of action (MOA) sollte erprobt werden. Hierzu sind Daten nötig.
Zu bedenken ist: auch wenn die Vorhersage mit Unsicherheit belastet ist und eher als semiquantitative Bewertung verstandne werden kann, mag dies dennoch für eine vorläufige Bewertung hilfreich sein, wenn keine Daten vorhanden sind.
Zusammenfassung und Schlussfolgerung (II) - Ausblick
Is QSAR ready for quantitative prediction of human health endpoints?
We are trying hard.
Model Descriptors
1 CICI Complementary information content : neighborhood symmetry 1-order
2 MATS2p
C-026
polarizability of the compound
substitutens which are bonded by a carbon atom to carbon atoms
3 MATS2p
Km
C-026
polarizability of the compound
global shape index/weigthed by atomic mass
number of substituens on the benzene ring but excluding the substitutens which
are bonded by a carbon atom to carbon atoms
4 nH
BICI
SPAM
HATS5e
number of hydrogen atoms in the aromatoc compound
bond information content
geometrical descriptor (average span R)
leverage-weighted autocorrelation of lag5/weighted by atomic Sanderson
electronegativities
5 ICI
BEHv8
SPAN
HATS2e
HATS5e
topological descriptor: neighborhood symmetry 1-order
highest eigenvalue n.8 of the Burden matrix/weighted by atomic van der Waals
volumes
geometrical descriptor (span R)
leverage-weighted autocorrelation of lag2/weighted by atomic Sanderson
electronegativities
leverage-weighted autocorrelation of lag5/weighted by atomic Sanderson
electronegativities
QSAR Modellierung der akuten Toxizität in Säugetieren für Aromaten
Rasulev et al.
Toropova et al. 2011, Journal of Computational Chemistry 32: 2727-2733
LD 50 generelles Modell Descriptors: bonds, NOSP, HALO
Tilaou et al.experiences with predicting Chronic Toxicity using TOPKAT
Leila Tilaou et. al., Integrated Computational Methods for Prediction of the Lowest Observable Adverse Effect Level of Food-Borne Molecules; QSAR Comb. Sci. 2007, 26, pp. 102 - 108
(B. Schilter, Nestlé research Center, Lausanne (Modified))
Improvment by including bioavailability
Chronic Toxicity: New LOAEL Model
Mazzatorta, P.; et al., Modeling Oral Rat Chronic Toxicity. J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, pp. 1949-1954.
Predicted
Exp
eri
me
nta
l
Chronic toxicity = f(bioavailability) + excess toxicity
leave-one-out cross validation
445 structures
application longer than 180 days
rat oral (gavage, diet, water)
(B. Schilter, Nestlé research Center, Lausanne (Modified))
LD50 prediction in alcohols and ketones: descriptor log P
Koleva YK, Cronin MTD, Madden JC, Schwöbel JAH (2011). Toxicology in vitro
Saturated monohydric alcohols (C1-C9) Saturated monoketons (C3-C11)
TR = Tpred/Tobs TR = Tpred/Tobs
