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14 formation dossier Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008 L a ponction biopsie hépatique (PBH) était aupa- ravant considérée comme la référence, ou gold standard, dans le cadre de l’évaluation de l’at- teinte hépatique. Son coût, son caractère invasif et les limites en termes de variabilité d’échantillonnage et d’interprétation ont cependant conduit à dévelop- per des techniques non invasives d’évaluation de la fibrose hépatique. Depuis 2007, la Haute Autorité de santé (HAS) recommande l’utilisation, soit du Fibrotest ® , soit du Fibroscan ® , soit de la PBH dans le bilan initial d’une hépatite chronique virale C sans comorbidité 1, 2 . Dans les autres situations (malades traités ou comor- bidités), la seule méthode d’évaluation de la fibrose hépatique validée reste la PBH. Le test invasif de la ponction-biopsie hépatique La ponction-biopsie hépatique est le seul examen permettant une évaluation précise des lésions du foie : nécrose, inflammation et fibrose et ce, sans être influencé par les “conditions extra-hépatiques”. La PBH a comme principales limites les fluctuations d’échantillonnage lors du prélèvement et le caractère invasif du geste. C’est un examen difficile à réaliser, qui dépend beaucoup de l’expérience du médecin. Il est donc recommandé de toujours évaluer le rapport bénéfice/risque avant d’y avoir recours. La biopsie peut être réalisée en ambulatoire ou lors d’une hospitalisation de 24 heures. Elle est faite sous anesthésie locale, soit par voie transpariétale (avec ou sans repérage échographique préalable), soit par voie transjugulaire en cas de troubles de la coagulation ou d’ascite. Avant toute intervention, il faut vérifier l’absence de contre-indication en réa- lisant un bilan d’hémostase (NFS, TP, TCK, fibrino- gène, temps de saignement...) et une échographie abdominale. Les lésions anatomopathologiques observées sont évaluées selon un inventaire lésionnel précis en quantifiant les lésions nécro-inflammatoires et la fibrose. Trois tests sont pour cela utilisés. Le score de Knodell Le score de Knodell, proposé en 1981, évalue quatre lésions principales : la nécrose périportale et en pont, la nécrose lobulaire, l’inflammation portale et la fibrose, dont la somme définit l’indice histologique d’activité. Actuellement, il est beaucoup moins utilisé, d’autant qu’il présente une très mauvaise reproductibilité inter- observateurs. Le score Métavir Le score Métavir, proposé en 1994, est simple, validé et reproductible. Il mesure l’activité hépatique et la fibrose (figure 1). C’est le plus appliqué en France. L’étude histologique du foie permet de chiffrer la fibrose (stades F0 à F4) et l’activité inflammatoire (stades A0 à A3). La fibrose hépatique est définie par l’accumulation excessive d’une matrice extracellulaire de composition altérée dans le parenchyme. Dans les hépatites virales chroniques, elle naît principalement dans les zones autour de l’espace porte. La fibrose septale progresse dans le lobule pour former des ponts entre les espaces portes ou les régions centro- lobulaires adjacentes. Le score d’Ishak Le score d’Ishak, proposé en 1995, est le plus large- ment diffusé dans les pays anglo-saxons. Il mesure lui aussi fibrose et activité, avec une plus grande pré- cision mais une moins bonne reproductibilité inter- observateurs. Les complications de la PBH Les complications de la biopsie hépatique sont rares. On recense surtout l’hémorragie (dont la fréquence est inférieure à 1 cas sur 1 000). D’autres complications sont possibles mais restent exceptionnelles. Elles peu- vent être favorisées par les antécédents médicochirur- gicaux (d’où la réalisation d’une échographie et d’un bilan de coagulation avant la biopsie) ou par la prise de certains traitements (pour plus d’informations sur le déroulement de cet examen, on pourra consulter le site www.hepatites-info.com/infos_techniques). Évaluation de l’atteinte hépatique L’évaluation de la fibrose chez les malades présente des intérêts diagnostique, pronostique et thérapeutique. Deux objectifs principaux peuvent être distingués. D’une part, comme elle détermine la sévérité des lésions hépatiques, elle constitue un des éléments de la décision thérapeutique. D’autre part, elle permet d’évaluer l’évolution des lésions dans le cadre du suivi des patients. Les tests non invasifs ne sont pas validés dans cette indication. Figure 1 : Le score de Métavir. Stades de fibrose Grade d’activité F0 : pas de fibrose A0 : pas d’activité F1 : fibrose portale A1 : activité minime F2 : quelques septa A2 : activité modérée F3 : nombreux septa A3 : activité sévère F4 : cirrhose

Évaluation de l’atteinte hépatique

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Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008

La ponction biopsie hépatique (PBH) était aupa-ravant considérée comme la référence, ou gold standard, dans le cadre de l’évaluation de l’at-

teinte hépatique. Son coût, son caractère invasif et les limites en termes de variabilité d’échantillonnage et d’interprétation ont cependant conduit à dévelop-per des techniques non invasives d’évaluation de la fibrose hépatique.Depuis 2007, la Haute Autorité de santé (HAS) recommande l’utilisation, soit du Fibrotest®, soit du Fibroscan®, soit de la PBH dans le bilan initial d’une hépatite chronique virale C sans comorbidité1, 2.Dans les autres situations (malades traités ou comor-bidités), la seule méthode d’évaluation de la fibrose hépatique validée reste la PBH.

Le test invasif de la ponction-biopsie hépatiqueLa ponction-biopsie hépatique est le seul examen permettant une évaluation précise des lésions du foie : nécrose, inflammation et fibrose et ce, sans être influencé par les “conditions extra-hépatiques”.La PBH a comme principales limites les fluctuations d’échantillonnage lors du prélèvement et le caractère invasif du geste. C’est un examen difficile à réaliser, qui dépend beaucoup de l’expérience du médecin. Il est donc recommandé de toujours évaluer le rapport bénéfice/risque avant d’y avoir recours.La biopsie peut être réalisée en ambulatoire ou lors d’une hospitalisation de 24 heures. Elle est faite sous anesthésie locale, soit par voie transpariétale (avec ou sans repérage échographique préalable), soit par voie transjugulaire en cas de troubles de la coagulation ou d’ascite. Avant toute intervention, il faut vérifier l’absence de contre-indication en réa-lisant un bilan d’hémostase (NFS, TP, TCK, fibrino-gène, temps de saignement...) et une échographie abdominale.Les lésions anatomopathologiques observées sont évaluées selon un inventaire lésionnel précis en quantifiant les lésions nécro-inflammatoires et la fibrose. Trois tests sont pour cela utilisés.

Le score de Knodell

Le score de Knodell, proposé en 1981, évalue quatre lésions principales : la nécrose périportale et en pont, la nécrose lobulaire, l’inflammation portale et la fibrose, dont la somme définit l’indice histologique d’activité.Actuellement, il est beaucoup moins utilisé, d’autant qu’il présente une très mauvaise reproductibilité inter-observateurs.

Le score Métavir

Le score Métavir, proposé en 1994, est simple, validé et reproductible. Il mesure l’activité hépatique et la fibrose (figure 1). C’est le plus appliqué en France.L’étude histologique du foie permet de chiffrer la fibrose (stades F0 à F4) et l’activité inflammatoire (stades A0 à A3). La fibrose hépatique est définie par l’accumulation excessive d’une matrice extracellulaire de composition altérée dans le parenchyme. Dans les hépatites virales chroniques, elle naît principalement dans les zones autour de l’espace porte. La fibrose septale progresse dans le lobule pour former des ponts entre les espaces portes ou les régions centro-lobulaires adjacentes.

Le score d’Ishak

Le score d’Ishak, proposé en 1995, est le plus large-ment diffusé dans les pays anglo-saxons. Il mesure lui aussi fibrose et activité, avec une plus grande pré-cision mais une moins bonne reproductibilité inter-observateurs.

Les complications de la PBH

Les complications de la biopsie hépatique sont rares. On recense surtout l’hémorragie (dont la fréquence est inférieure à 1 cas sur 1 000). D’autres complications sont possibles mais restent exceptionnelles. Elles peu-vent être favorisées par les antécédents médicochirur-gicaux (d’où la réalisation d’une échographie et d’un bilan de coagulation avant la biopsie) ou par la prise de certains traitements (pour plus d’informations sur le déroulement de cet examen, on pourra consulter le site www. hepatites-info.com/infos_techniques).

Évaluation de l’atteinte hépatique

L’évaluation de la fibrose chez les malades présente des intérêts diagnostique,

pronostique et thérapeutique. Deux objectifs principaux peuvent être distingués.

D’une part, comme elle détermine la sévérité des lésions hépatiques, elle constitue

un des éléments de la décision thérapeutique. D’autre part, elle permet d’évaluer

l’évolution des lésions dans le cadre du suivi des patients. Les tests non invasifs

ne sont pas validés dans cette indication.

Figure 1 : Le score de Métavir.Stades de fibrose Grade d’activitéF0 : pas de fibrose A0 : pas d’activité

F1 : fibrose portale A1 : activité minime

F2 : quelques septa A2 : activité modérée

F3 : nombreux septa A3 : activité sévère

F4 : cirrhose

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Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008

L’hépatite C

Son coût global est de 579 euros dont 76,80 euros pour la ponction (selon la tarification PMSI des établissements publics).

Les marqueurs non invasifs de fibroseDifférentes méthodes d’évaluation de la fibrose existent (tableau 1).

Les marqueurs sériques

Les marqueurs non invasifs de fibrose doivent répondre à plusieurs exigences. Ils doivent être :– spécifiques du foie, indépendants des anomalies métaboliques ;– non influencés par les altérations du système réticulo-endothélial ou rénal ;– peu ou pas influencés par des facteurs hépatiques ;– assez sensibles pour différencier les différents stades de fibrose ;– faciles à réaliser et reproductibles.Ce sont des tests biochimiques qui permettent, à partir d’une prise de sang, d’évaluer la fonction hépatique. Le Fibrotest® recherche les marqueurs suivants :

alpha-2-macroglobuline, apolipoprotéine A1, hapto-globine, bilirubine et gamma-GT. L’Actitest® recherche les mêmes marqueurs que le Fibrotest® avec, en plus, les transaminases. Le résultat est donné par un score variant de 0 à 1 (tableau 2).Ce test ne doit pas être réalisé en cas de sepsis, hémo-lyse, maladie de Gilbert, prise de médicaments comme l’AZT (azidothymidine) ou la ribavirine (risque de faux positifs), ni en cas de syndrome inflammatoire (risque de faux négatifs).Le coût de l’examen est de 97 euros (dont 50 à 58 euros sont à la charge du patient).

Le Fibromètre® est une autre méthode d’évaluation de la fibrose significative reposant sur les marqueurs suivants : numération plaquettaire, taux de prothrom-bine, ASAT (aspartate aminotransférase), alpha-2-macroglobuline, acide hyaluronique et urée, avec un ajustement sur l’âge.

La combinaison d’autres tests sanguins simples d’utilisation et gratuits (score APRI, score de Forns...) pourrait présenter une solution alternative mais nécessite encore une évaluation.

Le marqueur non biologique de l’évaluation

de l’élasticité du foie

Le FibroScan® permet d’évaluer le degré d’élasticité du foie, donc d’estimer l’état de fibrose hépatique à l’aide d’une sonde d’échographie modifiée (figure 2).C’est un marqueur non biologique et non invasif de fibrose. Cet examen validé est très simple à réaliser et de plus en plus utilisé au cours des consultations spé-cialisées dans la prise en charge de la fibrose/cirrhose

liée à l’hépatite chronique C. L’utilisation de cet appa-reil nécessite tout de même une certaine pratique de la part du médecin et requiert une formation. En thérapeu-tique, il est indiqué en première intention, en alternative au score Fibrotest®, et en seconde intention (en cas de non-concordance entre le score Fibrotest® et la clinique, ou de non-interprétabilité du score Fibrotest®), en alternative à la PBH. Le FibroScan® ne doit pas être utilisé chez les patients avec un espace intercostal étroit, ni en cas d’ascite, ni chez les sujets présentant une épaisseur pariétale excessive en regard du foie (la couche graisseuse amortit l’onde de choc envoyée par la sonde et réfléchit les ultrasons)1.Les résultats sont exprimés en kilopascal (kPa). Des valeurs seuils ont été définies pour chaque stade de fibrose. Ainsi, il existe une bonne corrélation, au cours des hépatopathies chroniques, entre l’élasticité du foie et les stades de fibrose. �

Élise Richard

Externe en pharmacie, CHRU de Tours (37)

Antoine Chaillon

Interne en biologie médicale, CHRU de Tours (37)

[email protected]

Figure 2 : Un FibroScan®.

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Tableau 1 : Comparaison des différentes méthodes d’évaluation de la fibrose

Biopsie hépatique Marqueurs sériques FibroScan®

Durée : 30 minutes Durée : 5 minutes Durée : 5 minutesGeste invasif Geste non invasif Geste non invasifExamen très stressant pour le patient Examen peu stressant pour le patient Examen peu stressant pour le patientAnesthésie locale Pas d’anesthésie Pas d’anesthésieActe chirurgical Pas d’acte chirurgical Pas d’acte chirurgicalNécessite d’être à jeun Nécessite d’être à jeun Ne nécessite pas d’être à jeunHospitalisation Réalisé en ambulatoire Réalisé en ambulatoireLe patient doit rester allongé sur le côté quatre à cinq heures après le geste

Le patient reprend ensuite ses activités normalement

Le patient reprend ensuite ses activités normalement

Surveillance nécessaire Pas de surveillance Pas de surveillanceDouleurs aux côtes pendant plusieurs jours

Indolore Indolore

Risque infectieux, complications possibles

Pas de risque, ni de complication Pas de risque, ni de complication

Délai d’attente pour les résultats Délai d’attente pour les résultats Résultat donné immédiatement

Références1. De Ledinghen V,

Poynard T, Wartelle C,

Rosenthal E.

Non-invasive

evaluation of liver

fibrosis in hepatitis C.

Gastroenterol Clin Biol

2008; 32(3 Pt 2): S90-5.

2. Rapport de la Haute

Autorité de santé.

Méthode non invasive

d’évaluation de la fibrose

hépatique, 2006.

Tableau 2 : Comparaison des résultats de deux tests

sériques non invasifs

Fibrotest® Estimation du stade de fibrose Actitest® Estimation

du grade d’activité0,75-1,00 F4 0,64-1,00 A30,73-0,74 F3-F4 0,61-0,63 A2-A30,59-0,72 F3 0,53-0,60 A20,49-0,58 F2 0,37-0,52 A1-A20,32-0,48 F1-F2 0,30-0,36 A10,28-0,31 F1 0,18-0,29 A0-A10,22-0,27 F0-F1 0,00-0,17 A00,00-0,21 F0