Article original

Évaluation du maintien thérapeutique de l’infliximab dans la polyarthriterhumatoïde en pratique courante

Infliximab continuation rates in patients with rheumatoid arthritisin everyday practice e

Daniel Wendling a,*, Guewen-Edouard Materne a, Fabrice Michel a, Anne Lohse a,Gaelle Lehuede a, Eric Toussirot a, Jacques Massol b, Marie-Christine Woronoff-Lemsi c

a Service de rhumatologie, CHU Minjoz, 25030 Besançon, Franceb Centre de recherche clinique et biologique, CHU, 25030 Besançon, France

c Pharmacie centrale, CHU Minjoz, 25030 Besançon, France

Reçu le 10 juin 2004 ; accepté le 19 août 2004

Disponible sur internet le 30 octobre 2004

Résumé

L’infliximab représente un progrès thérapeutique majeur dans la PR. Nous avons évalué le maintien thérapeutique de l’infliximab au coursde la PR et analysé les causes d’arrêt.

Patients et méthodes. – Ont été incluses les PR ayant bénéficié de ce traitement à partir d’avril 2000, hors protocoles, selon le libelléd’AMM (3 mg/kg, perfusion à S0, S2, S6, puis toutes les 8 semaines) avec évaluation du nombre de perfusions, des effets secondaires, de lanon efficacité. La courbe de maintien thérapeutique est établie selon la méthode de Kaplan Meier. Les causes d’arrêt du traitement ont étéanalysées.

Résultats. – Quarante et un patients, correspondant à des indications de « la vraie vie » ont pu être inclus. L’âge moyen est de 54 ans,l’ancienneté de la PR de neuf ans, avec trois traitements de fond antérieurs. Le nombre moyen de perfusion est de 10,8 par patient, avec unnombre total de perfusions de 461, la durée moyenne de suivi sous traitement est de 15,3 mois. Le taux de maintien thérapeutique exprimé enprobabilité d’être encore sous traitement à 6, 12, 24 mois est respectivement de 82, 74, 67 %. Les causes d’arrêt sont : échappement théra-peutique, pour six patients (42,8 % des arrêts), réaction allergique, trois patients, inefficacité primaire, infection sévère, désir de grossesse,mauvaise observance, perdu de vue, un cas chaque fois. Cinquante-neuf épisodes d’effets secondaires ont été recensés, leur profil étaitsuperposable aux données de la littérature et de pharmacovigilance.

Conclusion. – Le maintien thérapeutique de l’infliximab dans la PR en pratique courante (67 % à 2 ans) est superposable aux données dela littérature et confirme les résultats des études contrôlées.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Infliximab is a major breakthrough in the management of rheumatoid arthritis (RA). We evaluated infliximab continuation rates andreasons for discontinuation in patients with RA.

Patients and methods. – We studied patients with RA started on infliximab at any time between March 2000 and December 2002, underthe conditions of everyday practice (as opposed to clinical trial settings), as recommended by the French marketing license (3 mg/kg as anintravenous infusion at weeks 0, 2, and 6 then at 8-week intervals). The number of infliximab infusions, side effects, and nonresponse rateswere recorded. The Kaplan-Meier method was used to evaluate treatment continuation. Reasons for discontinuation were studied.

Results. – We included 41 patients, with a mean age of 54 years, a mean RA duration of nine years, and a mean of three previousdisease-modifying antirheumatic drug treatments. The total number of infliximab infusions was 461 with a mean of 10.8 per patient and amean

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : daniel.wendling@ufc-chu.univ-fcomte.fr (D. Wendling).

e Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.

Revue du Rhumatisme 72 (2005) 628–631

http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/

1169-8330/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rhum.2004.08.013

follow-up under treatment of 15.3 months. The proportions of patients still on infliximab were 82%, 74%, and 67% after 6, 12, and 24 months,respectively. The main reasons for discontinuation were escape phenomenon (N=6, 42.8% of discontinuations) and allergy (N=3); in one caseeach the reason was primary ineffectiveness, severe infection, plans to start a pregnancy, poor compliance, and unavailability for follow-up.There were 59-recorded episodes of side effects, with a profile similar to that in the literature and in postmarketing databases.

Conclusion. – The infliximab continuation rate in everyday practice in patients with RA (67% after 2 years) was consistent with publisheddata and with the results of controlled trials.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Infliximab ; Maintien thérapeutique ; Polyarthrite rhumatoïde

Keywords: Infliximab; Treatment continuation rate; Rheumatoid arthritis

1. Introduction

Les biothérapies, et en particulier les agents anti-TNF-a ,ont apporté une nouvelle dimension dans la prise en chargethérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi lesdifférents agents anti-TNF actuellement utilisables, l’inflixi-mab fut, au début, le seul couramment disponible dans notrepays. Le maintien thérapeutique est une évaluation simple,rendant compte à la fois de l’efficacité et de la toléranced’une option thérapeutique. Cette notion peut être tirée desétudes de phase III, en l’occurrence l’étude ATTRACT pourl’infliximab [1] sur une période d’un an. Peu de données sontactuellement disponibles en France concernant le maintienthérapeutique de biothérapies sur une plus longue périodedans la pratique quotidienne.

L’objectif de ce travail a été d’évaluer le maintien théra-peutique de l’infliximab dans la PR dans notre expérience, etd’en analyser les motifs d’arrêt.

2. Patients et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique. Ont étéanalysés les dossiers des patients atteints de PR définie selonles critèresACR [2], et traités par infliximab selon le libellé etles modalités préconisées par l’AMM : PR active (nombred’articulations douloureuses supérieur à 6, nombre d’articu-lations gonflées supérieur à 4, VS supérieure à 30 mm,évaluation de l’activité de la maladie par le patient supérieureà 4/10), en échec d’au moins un traitement de fond, dont leméthotrexate ; la décision de traiter a toujours été prise parles médecins seniors du service.

Le traitement était administré par voie intraveineuse, enperfusion de deux heures, à la posologie initiale de 3 mg/kgaux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les huit semaines, leméthotrexate et les traitements symptomatiques à l’entréerestant stables durant au moins les trois premiers mois. Lesrecommandations préalables (recherche de tuberculose la-tente) [3] et les contre-indications ont été strictement respec-tées. La période d’inclusion était comprise entre mars 2000 etdécembre 2002, et la date d’évaluation fixée au 1er juin 2003.Étaient exclus de l’analyse les patients ayant été traités parinfliximab dans le cadre d’un protocole thérapeutique oud’une autorisation temporaire d’utilisation. L’efficacité et la

non réponse ont été évalués à S 12 et à l’occasion de chaquenouvelle perfusion par un médecin senior à partir des critèreshabituels (nombre d’articulations douloureuses, nombred’articulations gonflées, évaluation globale par le patient, parle médecin, douleur, VS, CRP, HAQ), la non réponse étantdéfinie par l’absence d’atteinte du niveau ACR 20 [4]. Leseffets indésirables observés pendant ou après la perfusion, oudurant l’intercure ont été consignés.

Le maintien thérapeutique est défini par la poursuite dutraitement dans le temps, les arrêts de traitement pouvant êtreliés à une inefficacité (primaire ou secondaire) ou à un effetsecondaire. L’évaluation a été faite en intention de traiter. Lafonction de suivi de traitement a été estimée par la méthodenon paramétrique de Kaplan-Meier.

3. Résultats

Quarante et une PR ont rempli les conditions d’inclusion,ayant eu au moins une perfusion d’infliximab et avec un reculd’au moins six mois. Il s’agit de 30 femmes et 11 hommes,d’âge moyen à l’évaluation de 54 ans (extrêmes 23–81 ans),ayant une ancienneté de la PR à l’inclusion de neuf ans(extrêmes 1–33 ans), avec un nombre moyen de traitementsde fond antérieurs de 3 (1 à 10). Le nombre moyen deperfusions est de 10,8 ± 5,2 par patient (4 à 27), avec unnombre total de perfusions de 461 pendant l’étude ; la duréemoyenne par patient de suivi sous traitement est de 15,3 ±8,9 mois. La courbe de maintien thérapeutique selon Kaplan-Meier (Fig. 1), donne la probabilité d’être encore sous traite-ment de 82 % à six mois, 74 % à 12 mois, 67 % à 24 mois etde 20 % à 36 mois. Quatorze arrêts de traitement ont étéobservés chez les 41 patients durant la période d’étude, soit34, 15 %. Les arrêts surviennent en moyenne après 10,1 ±7,3 perfusions. Les motifs d’arrêt sont détaillés dans le Ta-bleau 1. L’échappement thérapeutique conduit à l’arrêt dutraitement dans six cas, soit 42,8 % des arrêts et 14,6 % despatients. La diminution d’efficacité, après réponse initiale, setraduit par des éléments concomitants : nécessité d’augmen-tation de la dose d’infliximab par perfusion, ou de réductionde l’intervalle des perfusions, observée dans 12 cas, ce qui àpermis le maintien de la réponse clinique dans six cas. Lenombre moyen de perfusions avant arrêt de l’infliximab danscette situation est 16 ± 7,9. Les effets indésirables ont conduit

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à l’arrêt du traitement dans quatre cas : trois pour réactionallergique sévère (non contrôlée par les mesures habituelles :antihistaminiques et corticothérapie) (22,4 %) après 6,3± 2,1 perfusions, et un cas d’infection sévère (pneumopathie)après la 4e perfusion. Ce groupe représente 9,76 % despatients inclus. Les autres causes d’arrêt sont : un perdu devue, un cas d’inefficacité primaire (2,4 % des patients et7,1 % des causes d’arrêt) après quatre perfusions, un désir degrossesse, un cas de mauvaise compliance. Parallèlement, uncertain nombre d’effets secondaires, n’ayant pas entraînél’arrêt du traitement, ont été notés (Tableau 2).

4. Commentaires

Cette étude rétrospective nous a permis d’évaluer le main-tien thérapeutique de l’infliximab dans la PR en pratiquecourante. Son caractère monocentrique offre l’avantage demodalités d’initiation thérapeutique uniforme. Les caracté-ristiques des patients (âge 54 ans, ancienneté 9 ans, antério-rité de 3 traitements de fond) sont voisines de celles del’étude pivot (ATTRACT) [1].

Le maintien thérapeutique offre des résultats intéressants,avec 82, 74, 67 % des patients encore sous traitement (effi-cace et bien toléré) à respectivement 6, 12 et 24 mois. Leschiffres après 24 mois sont peu significatifs du fait de lafaible taille de l’effectif restant et de la durée globale d’expo-

sition. Ces résultats sont proches de ceux des études rando-misées de phase III : dans l’étude ATTRACT [1], le pourcen-tage de patients dans l’étude à un an varie de 73 à 86 % selonles différentes doses d’infliximab ; dans le groupe à 3 mg/kgassocié au méthotrexate (correspondant à l’AMM et à nospatients), il est observé à la semaine 54 un maintien de 73 %(63/86 patients). Lors du suivi à deux ans de l’étude AT-TRACT [5], 58 % des patients initialement inclus dans legroupe 3 mg/kg sont encore sous traitement à la 102e se-maine. D’autres études de pratique ont été récemment rap-portées. Au Canada, Chung [6], sur 163 cas, observe 82,4,70,8 et 58,4 % de maintien à 6, 12 et 24 mois respectivement.Aux Pays-Bas, Flendrie et al. [7] sur 120 PR (moyenne d’âge55 ans, ancienneté 11 ans), avec une durée maximale de suivide 35 mois, trouvent 78 % à six mois et 66 % à 12 mois. Leréseau hospitalier Nord-Pas-de-Calais, sur 50 patients, an-nonce un taux de maintien thérapeutique de l’infliximab de70 % à deux ans [8]. Nos résultats sont donc en concordanceavec les données publiées, tant lors d’études randomisées qued’études observationnelles, en soulignant par ailleurs l’ho-mogénéité de ces résultats.

Les motifs d’arrêt sont eux aussi globalement identiques àceux rapportés dans les travaux signalés. Ainsi dans l’étuderandomisée de phase III [1], dans le groupe 3 mg/kg d’inflixi-mab, les arrêts (23 sur 86 patients) sont liés à un effetsecondaire (5 cas), à une inefficacité (17 cas), un autre motifdans un cas. Dans l’étude canadienne [6] les causes d’arrêt

Fig. 1. Courbe de maintien thérapeutique selon la méthode de Kaplan-Meier.

Tableau 1Causes d’arrêt du traitement

Causes d’arrêt Nombre % des patients ayant arrêté % des patients inclusÉchappements thérapeutiques 6 42,9 14,6Réactions allergiques 3 21,4 7,3Perdu de vue 1 7,1 2,4Inefficacité 1 7,1 2,4Mauvaise observance 1 7,1 2,4Infection 1 7,1 2,4Désir de grossesse 1 7,1 2,4

14 100 34,1

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sont représentées par un manque d’efficacité dans 30 cas(55,5 % des arrêts), un effet secondaire dans 19 cas (35,2 %des arrêts) (avec entre autres 8 réactions à la perfusion, troisinfections sévères, un cas de lymphome, un cas de névriteoptique). Un travail nancéen [9] avait trouvé de façon rétros-pective sur 115 PR mises sous infliximab sur une période detrois ans (mars 2000–mars 2003) une fréquence de 19,1 %d’arrêts pour effets indésirables sévères.

Les autres effets secondaires, qui n’ont pas conduit àl’arrêt du traitement (Tableau 2) ont déjà été signalés [10].

Nous ne rapportons pas d’effet secondaire nouveau danscette série.

5. Conclusion

Cette étude observationnelle réalisée « dans la vraie vie »confirme un taux de maintien thérapeutique à deux ans de67 % de l’infliximab dans la PR, ce qui est équivalent auxrésultats des études contrôlées et aux quelques données depratique déjà publiées dans la littérature. Le profil de tolé-rance paraît correct et conforme aux données connues.

Références

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Tableau 2Effets secondaires observés n’ayant pas conduit à l’arrêt du traitement

Effet indésirable Nombrede cas

Pourcentagedes inclus

Nombre decas /nombretotalde cures

Asthénie 8 19,5 1,7Poussée d’HTA 6 14,6 1,3Céphalées 4 9,7 0,8Urticaire aiguë 4 9,7 0,8Anticorps antinucléaires a 3 7,3 0,6Cytolyse 3 7,3 0,6Dyspnée 2 4,8 0,4Œdèmes 2 4,8 0,4Bouffées de chaleurs 2 4,8 0,4Prurit 2 4,8 0,4Diarrhée 2 4,8 0,4Prise de poids 2 4,8 0,4Fièvre isolée 2 4,8 0,4Syndrome infectieux :BronchiquePneumopathieSyndrome grippal

4112

9,7 0,8

Cytopénie :LeucopénieLymphopénieThrombopénie

3111

7,3 0,6

Frissons 1 2,4 0,2Hypotension 1 2,4 0,2Alopécie 1 2,4 0,2Zona intercostal 1 2,4 0,2Varicelle 1 2,4 0,2Flush 1 2,4 0,2Staphylococcie cutanée 1 2,4 0,2Infections urinaires à répéti-tion

1 2,4 0,2

Xérose cutanée 1 2,4 0,2Poussée d’eczéma 1 2,4 0,2Total 59 – 12,8

a Apparition d’anticorps antinucléaires à taux supérieur à 1/160 , sansanti-DNA.

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