1

Evoluţia şi managementul sarcinii la

pacientele cu fibrom uterin

Ionela Niţu-Preda1

1 Universitatea de Medicina și Farmacie “Carol Davila” din București, Facultatea de Medicină,

Str. Eroii Sanitari 15, București, Romania

Abstract

Fibromul uterin este o tumoră benignă a cărei incidenţă creşte cu vârsta. Un procent deloc

neglijabil de 20-40 % din femeile cu vârsta mai mică de 35 de ani suferă de fibrom uterin.

Exceptând cazurile în care fibromul determină infertilitate, se pune problema influenţei acestuia

asupra decurgerii normale a sarcinii şi intervenţiei cadrului medical in vederea păstrării sarcinii.

Această lucrare şi-a propus să analizeze gradul de afectare a creşterii fătului, riscul de

avort, prezentaţia fetală distocică, placenta praevia la femeile diagnosticate cu fibrom uterin,

precum şi posibilităţiile terapeutice existente în prezent.

Aspectele importante de care depinde evoluţia sarcinii sunt: numărul de fibroame, tipul

fibromului, mărimea, localizarea implantării embrionului şi vârsta gestaţională la care se

realizează diagnosticul.

Pentru un bun management al sarcinii cu fibrom uterin, este necesară cunoaşterea

etiopatologiei şi fiziopatologiei fibromului.

Fibromul uterin este în principal urmarea unei stimulări estrogenice crescute asociată cu

alte comorbidităţi. O importanţă aparte în desluşirea acestei patologii o au studiile genetice şi

imunologice.

Cuvinte cheie: fibrom uterin, sarcină, influenţă, risc, management, evoluţie

Introducere

Fibromul uterin este o tumoră benignă a uterului, de origine musculară şi conjunctivă.

Variază ca localizare, număr şi dispoziţie în tunicile uterului.

2

Conform Colegiului American al Medicilor Ostetricieni şi Ginecologi, incidenţa la

femeile aflate la vârstă fertilă este de 30%. Această cifră se explică prin statusul hormonal al

pacientelor, fibromul uterin fiind asociat cu creşterea nivelului de estrogen sau a activităţii

receptorilor estrogenici.

Impactul potenţial al fibromului asupra sarcinilor se află în centrul preocupărilor

comunităţii ştiinţifice, având în vedere că incidenţa fibromului uterin în sarcină este de 12-25 %

1.

Femeile cu fibrom uterin sunt mai predispuse a avea complicaţii in sarcină precum:

prezentaţie fetală distocică, naştere prematură, ruptură prematură de membrane, placenta praevia,

decolare prematură de placentă normal inserată şi hemorgie severă postpartum2,3

.

O lucrare de revizuire a ultimelor studii realizate pe sarcinile cu fibrom uterin este

susţinută de nevoia de standardizare a protocoalelor de management a acestei strategii pentru o

scădere a mortalităţii şi morbidităţii cauzate de aceasta. Obiectivele sunt reprezentate de

evidenţierea noilor descoperiri în fiziopatologia, diagnosticul şi metodele terapeutice.

Materiale şi metode

Pentru a realiza această lucrare de tip review, am căutat în baze de date cu vizibilitate

internaţională: PubMed, SpringerLink, Ovid, Medline, ScienceDirect, Oxford Journals articole

relevante după cuvinte cheie precum: „fibrom uterin”, „sarcină”, „influenţă”, „risc”,

„management”, „evoluţie”, folosind operatorii de tip logic „şi”, „sau”, şi „fără”. Data de

publicare a materialelor căutate este cuprinsă între 01 ianuarie 2005 şi 01 octombrie 2015. S-au

selectat articole relevante de tip studiu de cohortă, review şi studiu comparativ. Au fost excluse

materialele de tip prezentări caz clinic, recenzii ale unor cărţi, articolele de ziar. Numărul de

articole corespunzătoare acestor criterii este 33, care constituie baza lucrării realizate.

Documentarea s-a extins şi la unele articole menţionate în bibliografia celor găsite.

De asemenea, am consultat cărţi de specialitate din domeniul obstetricii precum şi

informaţii puse la dispozitie de site-urile Colegiului American al Medicilor Obstetricieni şi

Ginecologici şi Societatea medicilor Obstetricieni şi Ginecologi din Canada.

3

Etiopatologia şi fiziopatologia fibromului uterin

În majoritatea cazurilor, fibromul uterin se dezvoltă în perioada fertilă.4 Nu se cunoaşte

clar cauza apariţiei acestuia. Majoritatea autorilor atribuie această modificare patologică

dezechilibrului hormonal, mai precis hiperestrogenismului. Unul dintre efectele estrogenului este

de a induce proliferarea celulară, uterul fiind în acest caz un organ ţintă.5

În urma analizei genomice a 225 de leiomioame, s-a observat că 70% dintre acestea

prezintă o serie de mutaţii la nivelul subunităţii Complexului Mediator 12(MED12) a unui

regulator transcriptional.6 Mutaţia intensifică activitatea receptorului pentru estrogen ceea ce

explică dezvoltarea fibromului.7

Totuşi, estrogenii nu sunt factorul determinant, ci numai nişte factori necesari. Boala nu

apare decât în condiţiile existenţei unui teren de risc: femei obeze, hipertensive, diabetice sau

purtătoare ale unei distrofii mamare la care asociaţia cu guşa tiroidiană este frecventă.8

Persoanele cu probabilitate mai mare de a dezvolta un fibrom uterin fac parte din

categoria femeilor afro-americane.9 Prevalenţa în rândul femeilor afro-americane a fost explicată

prin polimorfismul crescut al receptorului alfa pentru estrogen la această populaţie.10

Un alt factor favorizant al apariţiei fibromului uterin este reprezentat de un dezechilibru

în interiorul sistemului imun.11

Dezechilibrul acesta este cronic şi constă în creşterea numărului

de limfocite T-helper şi scăderea numărului de limfocite T reglatoare, astfel, prin intermediul

citokinelor eliberate de limfocitele T-helper se menţine un status inflamator.12

Inflamaţia modifică responsivitatea endometrială la acţiunea semnalelor umorale prin

vasodilataţie, dar şi creşte nivelul de estrogeni. Ambele evenimente favorizează dezvoltarea unui

fibrom uterin.12,13

Fibromul uterin în sarcină

Potrivit unui studiu din America, prevalenţa fibroamelor în primul trimestru al sarcinii

este de 18% la femeile afro-americane, 10 % la femeile hispanice şi 8% femeile albe.14

La aproximativ 4-5% din gravidele exeminate ecografic este detectat un fibrom uterin.15

4

În timpul sarcinii miomul creşte brusc, pentru ca ulterior să involueze. Fibroamele uterine

pot avea diferite patternuri de creştere.2 Cel mai comun este o creştere în primul trimestru,

urmată de o scădere în al treilea trimestru. Într-un studiu de tip cohortă, creşterea mediană în

volum a fibromului a fost 12% din volumul iniţial.16

Modificările de mărime ale fibromului au

fost evidenţiate prin urmărirea ultrasonografică a pacientelor.17,18

Majoritatea studiilor recente au

arătat că fibroamele rămân la aceeaşi dimensiune sau devin mai mici după sarcină.19,20,21

Un

număr de 171 paciente gravide şi în acelaşi timp având fibrom uterin au afost urmărite ecografic.

După sarcină, la 36% din femei nu a mai fost observată formaţiunea tumorală, iar la 79% a

scăzut.22

Explicaţia hormonală a creşterii în dimensiuni a fibromului uterin în primele luni de

sarcină este secreţia crescută de progesteron. Deşi iniţial doar estrogenul a fost incriminat pentru

această creştere, ulterior s-a demonstrat inducerea activităţii mitotice de către progesteron la

nivelul celulelor fibromului.23

Există şi o explicaţie imunologică a scăderii fibromului în al treilea trimestru din sarcină.

Se observă o scădere a limfocitelor T Helper 2 care secretă interleukina 4, deci o scădere a

răspunsului inflamator. Un rol important în succesul finalizării unei sarcini îl au limfocitele T

reglatoare.24

Interesant este rezultatul unor studii recente care arată că postpartum nivelul

limfocitelor T reglatoare scade, dar nu scade mai mult comparativ cu nivelul lor inainte de

sarcină.25,26

Un aspect important este reprezentat de localizarea fibromului şi implantarea

embrionului. În cazul în care acestea se suprapun apare un risc mare de complicaţii precum:

sângerare antepartum, avort, rupere a membranelor sau naştere prematură. Conform unui studiu

realizat de Muram et al., 10 din 13 paciente aflate în această condiţie clinică, au prezentat

sângerare antepartum şi decolare prematură a placentei normal inserate (DPPNI).27

Un rezultat interesant este cel din studiul realizat de Stout et al., 2013 unde se arată că,

spre deosebire de sarcinile cu un singur făt, sarcinile gemelare la pacientele cu fibrom uterin au

un risc egal de rezultate negative cu al pacientelor fără fibrom.28

5

Principalele riscuri şi posibilele complicaţii ale fibromului uterin la pacientele gravide

Antepartum

Primul trimestru

Apare problema păstrării sarcinii şi evitării apariţiei unor malformaţii ale fătului. În

primele luni de sarcină, riscul major este reprezentat de avortul spontan ce poate avea drept

complicaţii hemoragie abundentă sau retenţie placentară. Pacientele cu fibrom uterin au un risc

dublu de avort(14%) comparativ cu cele fără fibrom(7,6%).29

S-a demonstrat că mărimea

fibromului nu creşte rata avortului, în schimb fibroamele multiple (23,6%) pot creşte riscul de

avort comparativ cu un singur fibrom(8%)29

Localizarea fibromului este de asemenea

importantă. Pacientele cu fibrom localizat la nivelul corpului uterului sunt mai predispuse la

avort17,30,31,32

deoarece fibromul face compresie, iar placentaţia nu se poate realiza cum este

normal.

Hemoragia în primul trimestru este asociată cu localizarea fibromului în raport cu

implantarea embriomului. Sângerarea apare în 60% din cazurile în care fibromul este legat de

placentă, comparativ cu 9% în care nu comunică cu aceasta.27,33

Anomaliile fetale Fibroamele de dimensiuni mari pot realiza compresie şi distorsiune a

cavităţii intrauterine, ducând la deformarea fătului (Figura 1). Un număr mare de anomalii fetale

au fost raportate la femeile cu fibrom submucos de dimensiuni mari, printre care dolicocefalie,

torticolis şi defecte de dezvoltare a membrelor.34,35,36

Figura 1 Imagine ecografică a unei sarcini cu fibrom uterin(10 săptămâni).

6

Al doilea trimestru prezintă aceleaşi riscuri pentru sarcină ca şi primul trimestru, dar mai

diminuate.23

Al treilea trimestru

În ultimele luni de sarcină, fibromul evoluează cu pusee pasagere şi hipertrofie dureroasă,

existând riscul necrobiozei aseptice şi a accidentelor de compresiune.8

Fibromul poate afecta acomodaţia fătului, fiind cauză de prezentaţii distocice. De

asemenea, naşterea prematură este frecventă, ca şi distociile de dinamică prin insuficienţa

funcţională a uterului fibromatos. 1,37

La pacientele diagnosticate cu fibrom uterin, naşterea prematură are un risc de 16,1%,

aproape dublu faţă de riscul pacientelor fără fibrom 8,7%.38

Fibroamele multiple şi cele aflate în

contact cu placenta nu s-au evidenţiat ca factori de risc în ceea ce priveşte naşterea prematură.39

DPPNI. Deşi există date contradictorii, se consideră că riscul de DPPNI este de 3 ori mai

mare comparativ cu femeile fără fibroame.1 Un posibil mecanism al dezlipirii de placentă îl

constituie diminuarea fluxului sangvin la fibrom şi în zona adiacentă, rezultând ischemie parţială

şi necroză placentară.40

Placenta praevia. Pacientele cu fibrom uterin au un risc de 2 ori mai mare de a dezvolta

placentă praevia comparativ cu cele fără fibrom, din cauza spaţiului de implantare al placentei

mult mai restrâns la nivelul uterului fibromatos.1,40

Restricţia de creştere a fătului. Nu s-au constatat restricţii de creştere ale fătului la

pacientele cu fibrom uterin comparativ cu lotul normal.1,37

Totuşi, acest rezultat poate apare şi

din cauza avortului feţilor indezvoltaţi.

Intrapartum

Prezentaţie distocică. Riscul de prezentaţie distocică creşte la femeile cu fibrom uterin

comparativ cu controlul: 13% vs 4,5%.1,37

(Tabel 1). Fibroamele mari, fibroamele multiple şi

fibroamele în segmetul uterin inferior sunt factori independenţi de riscul pentru prezentaţie

distocică.41

7

Tabel 1 Incidenţa complicaţiilor antepartum şi intrapartum prezentate comparativ la

pacientele cu fibrom uterin şi la cele fără fibrom uterin.

Naşterea prin cezariană

Potrivit unui studiu realizat de Qidway et al., 2006, 70% din pacientele gravide care

prezentau fibrom uterin mai mare de 10 cm au născut pe cale vaginală.42

Alt studiu, Morgan et

al., 2011, nu a găsit corelaţia statistică între prezenţa fibromului uterin şi necesitatea efectuării

operaţiei de cezariană.43

Pe de altă parte, există studii care arată că femeile cu fibrom au indicaţie de 3,7 ori mai

mare de naşterea prin cezariană comparativ cu cele fără fibrom: 48,8% vs 13,3%.1 Cauza

principală este reprezentată de obstrucţia canalului cervical de către masa tumorală. Alte indicaţii

pentru intervenţia chirurgicală sunt: prezentaţia distocică, fibroamele mari, fibroamele multiple,

fibroamele submucoase şi fibroamele din segmentul inferior al uterului.42

Sunt autori care

consideră că, în ciuda acestor riscuri, doar prezenţa unui fibrom nu trebuie considerată o

contraindicaţie a naşterii pe cale vaginală37,40

Postpartum

În deliverenţă, riscul hemoragiilor postpartum este foarte mare, decolarea placentară

putând fi incompletă. Se întâmplă astfel deoarece fibromul poate distorsiona cavitatea uterină şi

interfera cu contracţiile uterine, conducând la atonie uterină şi hemoragie postpartum.43

Un studiu arată că retenţia placentară este mai comună la femeile cu fibroame, doar

dacă fibromul este localizat în segmentul inferior al uterului.18

Complicaţii Paciente cu fibrom Paciente fără fibrom

Avort spontan 14 % 7,6%

Hemoragie 16,1% 8 %

Naştere prematură 16,1% 8,7%

Placentă praevia 1,4% 0,6%

Prezentaţie distocică 13% 4,5%

Indicaţia naştere prin cezariană 48,8% 13,3%

8

În perioada de lăuzie este un mare risc de necrobioze aseptice şi accidente

tromboembolice.8

Opţiuni terapeutice

În general, posibilităţi terapeutice pot fi medicamentoase sau chirurgicale sau o

combinaţie a celor două. Opţiuni medicamentoase pentru tratamentul sau controlul

simptomatologiei unui fibrom uterin sunt: antiinflamatoare nonsteroidiene, terapie hormonală,

androgeni, agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei(GnRH). Posibilităţile

chirugicale disponibile includ: miomectomia, embolizarea arterei uterine şi histerectomia. La

pacientele gravide, opţiunile terapeutice se îngustează foarte mult.8

Tratamentul pacientei cu fibrom uterin trebuie să fie individualizat, bazat pe

simptomatologie, mărimea şi locaţia fibromului, vârsta, disponibilitatea tratamentului şi

experienţa terapeutului15

. La pacientele gravide cele mai importante obiective sunt păstrarea

sarcinii şi dezvoltarea normală a fătului.

În cazul apariţiei durerii, pacientelor gravide care au şi fibrom uterin li se recomandă

repaus la pat, hidratare şi eventual analgezice.2

Medicamentoase

Antiinflamatoarele nonsteroidiene sunt folosite ca tratament simptomatic al durerii.

Acestea trebuie folosite cu precauţie, mai ales în ultimul trimestru de sarcină, fiind asociate atât

cu efecte adverse fetale, cât şi neonatale, cum ar fi: închidere prematură a ductului arteriolar,

hipertensiune pulmonară, enterocolită necrozantă, hemoragie intracranială sau

oligohidroamnios.44

În caz de durere severă administrarea de analgezice se face epidural.2

Celelalte medicamente utilizate în terapia fibromului uterin, nu pot fi administrate

deoarece au un risc foarte mare de teratogeneză sau de pierdere a sarcinii. De exemplu, agoniştii

GnRH pot reduce nivelul tumorii şi ameliora simptomele. Însă, chiar şi utilizarea lor la

nongravide este limitată la 3-6 luni deoarece predispune la efecte adverse severe cum ar fi

scăderea densităţii minerale osoase.23

Având în vedere aceste efecte adverse, nu se poate discuta

de administrarea lor la pacientele gravide.

9

Chirurgicale

Miomectomia. În trecut nu se efectua decât în cazul fibroamelor pediculate, din cauza

riscului mare de sângerare. Totuşi, actualmente unii autori au raportat rezultate foarte bune după

miomectomia realizată în timpul sarcinii sau în acelaşi timp cu operaţia de cezariană.45,46,47

Această procedură poate fi aplicată doar femeilor care nu au prezentat sângerare antepartum şi nu

au coagulopatii.3

Câteva studii au raportat că miomectomia antepartum se poate face cu succes în primul şi

al doilea trimestru de sarcină.48,49

Aceste paciente au indicaţie de naştere prin cezariană pentru a

se preveni ruptura peretelui uterin în timpul travaliului.

Embolizarea arterei uterine este efectuată postpartum la pacientele care nu vor să îşi

păstreze fertilitatea. Cu toate acestea, există studii care arată ca după această intervenţie

pacientele au avut sarcini neaşteptate.50,51

La gravide această procedură este contraindicată dacă

se urmăreşte păstrarea sarcinii.

Posibilităţi terapeutice cercetate în prezent

Unii autori au demonstrat că în cadrul fibromului uterin se produc alterări ale căii acidului

retinoic.52

Retinoizii monitorizează atât căile de proliferare cât şi cele din apoptoză. Fibromul

uterin este asociat cu scăderea retinoizilor endogeni şi creşterea matricei extracelulare.53

Tratamentul cu retinoizi sau stimulatori ai retinoizilor endogeni ar putea regla producţia

anormală de matrice extracelulară a celulelor fibromului.54

O altă opţiune terapeutică ar putea fi reprezentată de suplimentele alimentare. De exemplu,

pare să se demonstreze inhibarea multiplicării şi inducerea apoptozei celulelor fibromului de

către extractul de ceai verde.55

Acest studiu a fost realizat in vitro, pe culturi celulare şi in vivo,

pe animale de laborator.

Dacă aceste cercetări vor da rezultate pozitive şi la subiecţii umani, în viitor, retinoizii şi

extractul de ceai verde pot intra pe lista posibilităţilor terapeutice la pacientele cu fibrom uterin.

În acest caz, rămâne de văzut dacă doza activă stabilită poate fi administrată pacientelor gravide.

10

Concluzii

Sarcina la pacientele cu fibrom uterin impune o monitorizare atentă a evoluţiei, pentru a

se evita posibile complicaţii. Este cunoscut faptul că riscurile sunt mai mari comparativ cu o

sarcină fără fibrom uterin. De asemenea, posibilităţile terapeutice sunt limitate. Posibilităţi

medicamentoase sunt antiinflamatoarele nonsteroidiene, in caz de durere severă şi nu sunt lipsite

de efecte adverse. Ca şi opţiune chirurgicală, miomectomia se poate realiza antepartum sau în

acelaşi timp cu operaţia de cezariană.

Managementul sarcinilor cu fibrom uterin se face în funcţie de: numărul de fibroame,

tipul fibromului, mărime, localizarea implantării embrionului, vârsta gestaţională a

diagnosticului.

Pentru un mai bun management al acestei particularităţi, este necesară descoperirea unor

detalii etiologice şi fiziopatologice asociate fibromului uterin. Realizarea de studii genetice şi

imunologice prin metodele moleculare moderne reprezintă paşi importanţi în vederea înţelegerii

aprofundate a acestei patologii şi eventual, elaborării unor terapii revoluţionare.

Având în vedere faptul că s-a demonstrat prezenţa redusă a complicaţiilor la pacientele cu

sarcini gemelare comparativ cu sarcina monofetală, ar fi interesant de realizat un studiu mai

extins şi eventual de descrifat prin ce mecanism apar astfel de rezultate.

Mulţumiri:

Mulţumesc doamnei doctor Octavia-Andreea Velicu-Scraba-Ion pentru revizuirea critică a

lucrării şi ajutor în obţinerea unor date.

Aceasta lucrare este efectuata in cadrul Programului Operational Sectorial

pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finantat din Fondul Social

European si Guvernul Romaniei prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745

Referinţe bibliografice

1. Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB, Fujimoto VY. Fibroids and reproductive outcomes:

a systematic literature review from conception to delivery. Am J Obstet Gynecol.

11

2008;198:357–366.

2. Lee HJ., Norwitz ER., Shaw J. Contemporary management of fibroids in pregnancy. Rev.

Ostet Gynecol 2010;3(1):20-7.

3. Sheiner E, Bashiri A, Levy A, Hershkovitz R, Katz M, Mazor M. Obstetric

characteristics and perinatal outcome of pregnancies with uterine leiomyomas. J Reprod

Med 2004;49:182–6.

4. Walker CL. Role of hormonal and reproductive factors in the etiology and treatment of

uterine leiomyoma. Recent Prog Horm Res. 2002;57:277-94.

5. Levy G, Hill MJ, Beall S, Zarek SM, Segars JH, Catherino WH. Leiomyoma: genetics,

assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances. J Assist Reprod Genet. 2012

Aug;29(8):703-12.

6. Mäkinen N, Mehine M, Tolvanen J, Kaasinen E, Li Y, Lehtonen HJ, Gentile M, Yan J,

Enge M, Taipale M, Aavikko M, Katainen R, Virolainen E, Böhling T, Koski TA,

Launonen V, Sjöberg J, Taipale J, Vahteristo P, Aaltonen LA. MED12, the mediator

complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas.Sciences.

2011; 334(6053):252-5.

7. Kang YK, Guermah M, Yuan CX, Roeder RG. The TRAP/Mediator coactivator complex

interacts directly with estrogen receptors α and β through the TRAP220 subunit and

directly enhances estrogen receptor function in vitro. Proceedings of the National

Academy of Sciences. 2002; 99(5), 2642-2647.

8. Vârtej P, Vârtej I, Poiană C. Ginecologie endocrinologică Ed. a 4-a, rev. și completată. –

București : Editura ALL, 2014;

9. Shannnon K Laughlin, Amy H Herring, David A Savitz, Andrew F Olshan, Julia R

Fielding, Katherine E Hartmann, Donna D Baird. Pregnancy-Related Fibroid Reduction

Fertil Steril. 2010 November 94(6).

10. Al-Hendy A., Salama SA. Ethnic distribution of estrogen-receptor alpha polymorphism is

associated with a higher prevalence of uterine leiomyomasin black Americans. Fertil

Steril.2006; 86:686-93.

11. Wegienka G. Are uterine leiomyoma a consequence of a chronically inflammatory

immune system? Med Hypoteses. 2012 ;79(2):226-31.

12. Weiss G1, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Inflammation in reproductive

12

disorders.Reprod Sci 2009; 16(2):216-29.

13. Modugno F1, Ness RB, Chen C, Weiss NS. Inflammation and endometrial cancer: a

hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14(12):2840-7.

14. Laughlin SK, Baird DD, Savitz DA, Herring AH, Hartmann KE. Prevalence of uterine

leiomyomas in the first trimester of pregnancy:an ultrasound-screening study. Obstet

Gynecol 2009;113:630–5

15. Carranza-Mamane B, Havelock J, Hemmings R; Society of Obstetrics and Gynaecology

Canada Reproductive Endocrinology and Infertility Committee. The management of

uterine fibroids in women with otherwise unexplained infertility. SOGC Clinical Practice

Guidelines.J Obstet Gynaecol Can 2015.

16. Aharoni A, Reiter A, Golan D, et al. Patterns of growth of uterine leiomyomas during

pregnancy. A prospective longitudinal study. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95:510–513.

17. Rosati P, Exacoustòs C, Mancuso S. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth

during pregnancy. A sonographic study. J Ultrasound Med. 1992;11:511–515.

18. Lev-Toaff AS, Coleman BG, Arger PH, et al. Leiomyomas in pregnancy: sonographic

study. Radiology. 1987;164:375–380.

19. Muram D, Gillieson M, Walters JH. Myomas of the uterus in pregnancy:

ultrasonographic follow-up. Am J Obstet Gynecol 1980;138:16–9.

20. Neiger R, Sonek JD, Croom CS, Ventolini G. Pregnancy-related changes in the size of

uterine leiomyomas. J Reprod Med 2006;51:671–4

21. Hammoud AO, Asaad R, Berman J, Treadwell MC, Blackwell S,Diamond MP. Volume

change of uterine myomas during pregnancy: do myomas really grow? J Minim Invasive

Gynecol 2006;13:386-90.

22. Laughlin SK, Herring AH, Savitz DA, Olshan AF, Fielding JR, Hartmann KE, Baird DD.

Pregnancy-related fibroid reduction. Fertil Steril. 2010;94(6):2421-3.

23. Kim JJ., Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine

leiomyoma. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358(2):223-31.

24. Heikknen J., Mottonen M., Alanen A., Lassila O. Phenotypic characterization of

regulatory T cells in the human decidua. Clin. Exp Immunol 2004, (136):373-8.

25. Somerset DA., Zheng Y., Kilby MD., Sansom DM., Drayson MT. Normal human

pregnancy is associeted with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+

13

regulatory T cell subset. Immunology 2004; 112:38-43;

26. De Vivo A, Mancuso A, Giacobbe A, Savasta LM, De Dominici R, Dugo N, et al.

Uterine myomas during pregnancy: a longitudinal sonographic study. Ultrasound Obstet

Gynecol 2011;37:361–5

27. Muram D, Gillieson M, Walters JH. Myomas of the uterus in pregnancy:

ultrasonographic follow-up. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:16–19

28. Stout M, Odibo A., Shanks A., Longman R., Macones G., Cahill A., Fibroids Are Not

A Risk Factor For Adverse Outcomes in Twin Pregnancies Am J Obstet Gynecol. 2013

January ; 208(1):68.

29. Benson CB, Chow JS, Chang-Lee W, et al. Outcome of pregnancies in women with

uterine leiomyomas identified by sonography in the first trimester. J Clin Ultrasound.

2001;29:261–264.

30. Goldenberg M, Sivan E, Sharabi Z, et al. Outcome of hysteroscopic resection of

submucous myomas for infertility. Fertil Steril. 1995;64:714–716

31. Casini ML, Rossi F, Agostini R, Unfer V. Effects of the position of fibroids on fertility.

Gynecol Endocrinol. 2006;22:106–109

32. Bernard G, Darai E, Poncelet C, Fertility after hysteroscopic myomectomy: effect of

intramural myomas associated. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000;88:85–90

33. Winer-Muram HT, Muram D, Gillieson MS. Uterine myomas in pregnancy. J Can Assoc

Radiol. 1984;35:168–170.

34. Chuang J, Tsai HW, Hwang JL. Fetal compression syndrome caused by myoma in

pregnancy: a case report. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001;80:472–473

35. Graham JM , Jr, Miller ME, Stephan MJ, Smith DW. Limb reduction anomalies and early

in utero limb compression. J Pediatr. 1980;96:1052–1056.

36. Romero R, Chervenak FA, DeVore G, et al. Fetal head deformation and congenital

torticollis associated with a uterine tumor. Am J Obstet Gynecol. 1981;141:839–840.

37. Coronado GD, Marshall LM, Schwartz SM. Complications in pregnancy, labor, and

delivery with uterine leiomyomas: a population-based study. Obstet Gynecol.

2000;95:764–769.

38. Chen YH, Lin HC, Chen SF, Lin HC. Increased risk of preterm births among women

with uterine leiomyoma: a nationwide population-based study. Hum Reprod

14

2009;24:3049–56

39. Vergani P, Locatelli A, Ghidini A, et al. Large uterine leiomyomata and risk of cesarean

delivery. Obstet Gynecol. 2007;109:410–414.

40. Rice JP, Kay HH, Mahony BS. The clinical significance of uterine leiomyomas in

pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989;160:1212–1216

41. Phelan JP. Myomas and pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 1995;22:801–805.

42. Qidwai GI, Caughey AB, Jacoby AF. Obstetric outcomes in women with sonographically

identified uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 2006;107(2 Pt 1):376–82.

43. Szamatowicz J, Laudanski T, Bulkszas B, Akerlund M. Fibromyomas and uterine

contractions. Acta Obstet Gynecol Scand. 1997;76:973–976

44. Norton ME, Merril J, Cooper BA, et al. Neonatal complications after administration of

indomethacin for preterm labor. N Engl J Med. 1993;329:1602–1607

45. Mu YL, Wang S, Hao J, Shi M, Yelian FD, Wang XT. Successful pregnancies with

uterine leiomyomas and myomectomy at the time of caesarean section. Postgrad Med J

2011;87:601–4

46. Gbadebo AA, Charles AA, Austin O. Myomectomy at caesarean section: descriptive

study of clinical outcome in a tropical setting. J Ayub Med Coll Abbottabad 2009;21:7–9

47. Park BJ, Kim YW. Safety of cesarean myomectomy. J Obstet Gynaecol Res

2009;35:906–11.

48. Lolis DE, Kalantaridou SN, Makrydimas G, Sotiriadis A, Navrozoglou I, Zikopoulos K,

et al. Successful myomectomy during pregnancy. Hum Reprod 2003;18:1699–702

49. De Carolis S, Fatigante G, Ferrazzani S, et al. Uterine myomectomy in pregnant women.

Fetal Diagn Ther. 2001;16:116–119.

50. Liu WM, Wang PH, Tang WL, et al. Uterine artery ligation for treatment of pregnant

women with uterine leiomyomas who are undergoing cesarean section. Fertil Steril.

2006;86:423–428.

51. Walker WJ, McDowell SJ. Pregnancy after uterine artery embolization for leiomyomata:

a series of 56 completed pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1266–1271

52. Catherino WH, Malik M. Uterine leiomyomas express a molecular pattern that lowers

retinoic acid exposure. Fertil Steril. 2007;87:1388–98

53. Zaitseva M, Vollenhoven BJ, Rogers PA. Retinoic acid pathway genes show significantly

15

altered expression in uterine fibroids when compared with normal myometrium. Mol

Hum Reprod. 2007;13:577–85

54. Ben-Sasson H, Ben-Meir A, Shushan A, Karra L, Rojansky N, Klein BY, et al. All-trans-

retinoic acid mediates changes in PI3K and retinoic acid signaling proteins of

leiomyomas. Fertil Steril. 2011;95:2080–6

55. Zhang D, Al-Hendy M, Richard-Davis G, Montgomery-Rice V, Sharan C, Rajaratnam V,

Khurana A, Al-Hendy A. Green tea extract inhibits proliferation of uterine leiomyoma

cells in vitro and in nude mice. Am J Obstet Gynecol. 2010;202(3):289.