Évolution du métabolisme de la dopamine et de ses dérivés au cours du développement. Application aux troubles globaux du développement

Neurophysiol Clin (1992) 22, 179-189 179 © Elsevier, Paris

M~moire original

l~volution du m6tabol isme de la dopamine et de ses d6riv6s au cours du d6veloppement.

Application aux troubles globaux du d6veloppement.

J Martineau, B Garreau, C Barth616my, J Jouve, G Lelord

INSERM U316, explorations f onctionnelles psychopathologiques, centre hospitalier rdgional universitaire Bretonneau, 2, bd Tonnell~, 37044 Tours Cedex, France

(Re~u le 17 mai 1991 ; accept6 le 1 er septembre 1992)

R6sum6 - Les taux de dopamine (DA) et de ses d6riv6s, l'acide homovanillique (HVA) sous forme totale, libre et conjugu6e, l'acide dihydroxyph6nylac6tique (DOPAC) sous forme totale, libre et conjugu6e, et la 3-m6thoxytyramine (3-MT) ont 6t6 d6termin6s sur des pr61~vements d'urine chez des enfants autistiques ~.g6s de 2 ans 8 mois & 12 ans et compar6s A ceux d'enfants normaux du m~me fige. Des effets trbs significatifs pour les groupes et les figes ont 6t6 observ6s pour la dopamine, I'HVA et la 3-m6thoxytyramine. Les r6sultats sont discut6s en fonction de l'hypoth~se d'un trouble de la maturation des syst~mes dopaminergiques darts l'autisme de l'enfant.

dopamine / m~tabolite urinaire / maturation / autisme / enfants

Summary - Age-related changes in the metabolism of dopamine and its derivatives. Application to pervasive developmental disorders. Dopamine (DA) and its metabolites homovanillic acid (HVA) in total, free and conjugated forms, dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in total, free and conjugated forms, and 3 methoxytyramine (3 MT) levels were determined in the urine o f autistic children from 2 years 8 months to 12 years o f age and compared to those in normal children of identical age. Very significant group and age effects were found for DA, HVA and 3 MT. In the discussion, results are related to the hypothesis o f a disorder in the maturation o f the dopaminergic systems in infantile autism.

dopamine 1 urinary metabolite 1 maturation 1 autism l children

I n t r o d u c t i o n

Les t r o u b l e s g l o b a u x du d 6 v e l o p p e m e n t tels q u ' i l s son t d6f inis dans la c l a s s i f i ca t ion

i n t e r n a t i o n a l e des m a l a d i e s m e n t a l e s ( D S M - I I I et D S M - I I I - R ; A P A , 1980, 1987) se

t r a d u i s e n t d~s les p remi6res ann6es de vie p a r des d6sordres p r o f o n d s de la c o m m u -

n i c a t i o n avec au t ru i , c o n d u i s a n t p r o g r e s s i v e m e n t h u n h a n d i c a p soc ia l m a j e u r .

L ' a u t i s m e est la p lus t y p i q u e et la p lus p r6coce de ces t r o u b l e s .

180 J Martineau et al

Les sympt6mes comportementaux, 6motionnels et cognitifs de l'autisme sugg6rent trbs fortement que le fonctionnement du syst6me nerveux central est d6ficient darts ce trouble global du d6veloppement (Ornitz, 1983). L'implication des syst6mes dopaminergiques dans les m6canismes des troubles autistiques a 6t6 sugg6r6e non seule- ment ~t cause de leur am61ioration par l'halop6ridol et de leur aggravation par les amph6tamines, mais aussi ~t cause de similitudes entre certains signes de l'autisme et les perturbations provoqu6es par les alt6rations de ces syst6mes (Damasio, Maurer, 1978).

Ainsi, les enfants autistiques montrent souvent un haut niveau d'activit6, une grande vari6t6 de mouvements st6r6otyp6s involontaires, des probl6mes de comportements ritualis6s. Ces sympt6mes moteurs peuvent ~tre modul6s par les systbmes dopaminergiques (Moore, Bloom, I978; Sourkes, 1976). Des similitudes existent entre les effets de 16sions de structures dopaminergiques centrales et certains signes retrouv6s dans l 'autisme comme les st6r6otypies, les troubles de l 'attention s61ective et d 'une mani6re g6n6rale, la r6gulation des fonctions d'adaptation ~t l 'environnement (Le Moal et al, 1977).

La voie de la dopamine a 6t6 explor6e par le dosage de ses m6tabolites: l 'acide homovanillique (HVA principal d6riv6, Nagatsu, 1973) et l 'acide dihydroxyph6ny- lac6tique (DOPAC). Une augmentation de l'61imination urinaire de DOPAC a 6t6 signal6e par Landgrebe et Landgrebe (1976). Quelques auteurs ont 6tudi6 la concen- tration de I'FIVA dans le liquide c6phalorachidien (LCR). Pour la plupart d 'entre eux, il existe une 616vation de I 'HVA dans le LCR (Cohen et al, 1974, 1977 ; Gillberg et al, 1983 ; Gillberg et Svennerholm, 1987). Cependant, cette anomalie ne semble pas sp6cifique de l 'autisme et est retrouv6e dans d'autres d6sordres neuropsychiatri- ques de l 'enfance (Gillberg et al, 1983). Dans le plasma, l'616vation de I 'HVA n'est pas retrouv6e, selon deux 6tudes plus r6centes (Launay et al, 1987; Minderaa et al,

1989). Dans les urines, Lelord et al (1978) ont trouv6 un taux plus 61ev6 d 'HVA chez les enfants autistiques et ont mis en 6vidence des corr61ations entre le taux urinaire d 'HVA et la symptomatologie clinique, 6valu6e au moyen d'6chelles de comportement.

Les autres cat6cholamines, noradr6naline et adr6naline~, ont 6t6 moins souvent 6tu- di6es dans l 'autisme. Une 616vation de la noradr6naline plasmatique a 6t6 signal6e par Lake et al (1977). Cette 616vation de la noradr6naline a 6t6 retrouv6e par Barth6- 16my et al (1988) dans les urines, associ6e ~ une baisse des taux urinaires de M H P G (3-m6thoxy 4-hydroxyph6nylglycol), principal d6riv6 de la noradr6naline. Les 6tu- des, dans leur ensemble, montrent qu'il n'existe probablement pas d'anomalie majeure de ces cat6cholamines dans l 'autisme (Young et al, 1982 a et b ; Gillberg et al, 1983).

Les 6tudes enzymatiques ont port6 sur trois enzymes principalement: la dopamine- /3-hydroxylase (D/3H), la monoamine oxydase (MAO) et la cat6chol-O-methyl- transf6rase (COMT). Une augmentation de la D/~H a 6t6 observ6e chez les enfants dont l 'autisme est pur (Garnier et al, 1986). Pour les deux autres enzymes, aucune diff6rence n 'a 6t6 mise en 6vidence entre enfants autistiques et normaux (Giller et al, 1980; Launay et al, 1987).

Les travaux de notre groupe concernent principalement le m6tabolisme des cat6- cholamines et plus pr6cis6ment celui de la dopamine. Pour des raisons d'6thique et

M6tabolisme dopaminergique et maturation 181

pour faciliter les compara i sons avec les groupes t6moins, les dosages sont effectu6s

dans l 'u r ine . II est ac tuel lement admis que l 'excr6tion ur inaire des m6taboli tes des

cat6cholamines est en relat ion avec les taux plasmat iques et les taux dans le l iquide

c6phalorachidien. Elle refl~te en part ie le m6tabol isme central et surr6nal (Maas et

al, 1979, 1980; Swann et al, 1980; Shekim et al, 1983).

Le bu t de ce travail est d '6 tudier les anomal ies de l 'excr6t ion ur inaire de la dopa-

mine et de ses d6riv6s dans l ' au t i sme de l ' e n f a n t et, dans la mesure off l ' au t i sme est

par d6f ini t ion u n t rouble du d6veloppement , d '6 tudier l ' 6volu t ion avec la matura-

t ion de l 'excr6t ion ur inai re de la dopamine et de ses d6riv6s.

M~thode

Sujets

Cent quarante-cinq enfants autistiques (94 gar9ons et 51 filles) d'age compris entre 2 ans 8 mois et 12 ans (age moyen 5 ans 1 mois) ont particip6 h cette 6tude. Un groupe de 107 enfants d'age compris entre 2 ans 8 mois et 11 ans 9 mois, sans probl~rne neurologique connu et sans traite- ment, a 6t6 form6 ~ partir de la population scolaire normale, utilis6 comme groupe contr61e pour ~tre appari6 avec le groupe d'enfants autistiques par fige chronologique. Les donn6es pr6cisant la distribution des ages de chaque groupe sont pr6sent6es dans le tableau I.

Les enfants autistiques 6talent tous hospitalis6s ~t l'h6pital de jour du service de p6dopsy- chiatrie du centre hospitalier r6gional de Tours.

Chaque enfant autistique a. fait l'objet d'une 6valuation intensive, incluant une histoire d6ve- loppementale d6taill6e compl6t6e par un questionnaire, un examen psychiatrique enregistr6 sur vid6o, des tests psychologiques et linguistiques, un examen neurologique et p6diatrique et une 6valuation audiologique. Ces diff6rents examens ont tous 6t6 effectu6s par une 6quipe de professionnels, p6dopsychiatres, psychologues pour enfants, orthophonistes, neurologues et p6diatres, tous tr6s familiaris6s avec la pathologie autistique. Le diagnostic d'autisme infantile 6tait pos6 si tous les participants, sauf un, estimaient que la condition de l 'enfant r6pondait aux crit6res diagnostiques de la DSM-III (APA, 1980), puis de la DSM-III - R (APA, 1987).

Tableau I. Distribution des enfants en fonction de l'~ge dans les deux groupes.

Age Normaux Autistiques Age Normaux Autistiques (annie) (annde)

2 - 3 6 12 8 - 9 8 12 3 - 4 9 18 9 - 10 8 10 4 - 5 18 21 10- 11 4 11 5 - 6 18 20 11- 12 5 6 6 - 7 20 15 7 - 8 11 20 Total 107 145


Les crit~res diagnostiques de la DSM-III consistent en un manque de r6action vis-a-vis des autres personnes, un d6but avant l '~ge de 30 mois, un d6ficit massif du d6veloppement du

langage avec des formes particuli~res de langage si l ' enfant parle, des r6ponses bizarres h des

aspects vari6s de l ' environnement et une absence d'id6es d61irantes d 'hallucinations comme

elles sont observ6es dans la schizophr6nie. Les crit~res de la DSM-II I - R incluent une alt6ra- tion qualitative des interactions sociales, une alt6ration de la communicat ion et de l 'activit6

d ' imaginat ion et une gamme d'activit6s et d'int6r&s tr~s r6duite (st~r6otypies, intol6rance aux

changements).

Tous l e s enfants 6taient en excellente sant6 physique et aucun ne pr6sentait d'ant6c6dents de maladie endocrinienne ou m6tabolique.

l~valuat ion b i o c h i m i q u e

Les taux de dopamine (DA) et de ses d6riv6s tels l 'acide homovanil l ique (HVA), l 'acide dihy-

droxyph6nylac6tique (DOPAC) et la 3-m6thoxytyramine (3-MT) ont 6t6 dos6s sur un pr616ve-

ment d 'ur ine effectu6 dans le service de p6dopsychiatrie entre 9 h et 16 h apr6s 61imination des urines de la nuit et un r6gime alimentaire habituel. Les taux de dopamine et de

3-m6thoxytyramine ont 6t6 d6termin6s par chromatographie liquide haute performance (HPLC)

apr~s d6tection 61ectrochimique (Riggin, Kissinger, 1977 ; Jouve et al, 1986), les taux d ' H V A

et de D O P A C ont 6t6 d6termin6s par chromatographie en phase gazeuse (Wadman et al, 1976). Le test t de Student non appari6 et une analyse de variance ~ deux facteurs non appari6s

( two-way Anova) ont 6t6 utilis6s pour les calculs statistiques.

R~sul ta t s

Les m o y e n n e s des dosages de c h a q u e g r o u p e son t repr6sent6es dans le t a b l e a u I I .

Les t a u x de d o p a m i n e son t s i g n i f i c a t i v e m e n t p lus fa ib les chez les e n f a n t s au t i s t i ques

q u e chez les e n f a n t s n o r m a u x (t = 2 ,10 ; P < 0,05) .

L

Tableau II. Moyennes (± erreur standard ~ la moyenne) des r6sultats des dosages pour chaque groupe. L'HVA et le DOPAC sont exprim6s en tzmol/mmol de cr6atinine, la dopamine et la 3-m6thoxytyramine sont exprim6es en nmol/mmol de cr6atinine.

Normaux A utistiques

Dopamine 320 + 12 297 ± 11 P < 0,05 HVA

Total 5,4 _+ 0,2 7,8 ± 0,2 P < 0,001 Libre 4,0 _+ 0,2 5,9 _+ 0,2 P < 0,001 Conjugu6 1,4 ± 0,1 1,9 _+ 0,1 P < 0,001

DOPA C Total 1,7 ± 0,1 1,7 _+ 0,1 Ns Libre 0,9 _+ 0,1 0,9 ± 0,1 Ns Conjugu6 0,8 _+ 0,1 0,8 _+ 0,1 Ns

3-m6thoxytyramine 139 +_ 6 171 _+ 13 P < 0,05


Tableau III. Moyennes (erreur standard ~t la moyenne) des r6sultats des dosages pour chaque groupe (NOR : normaux, AUT: autistiques) en fonction de l'g~ge (de 3/l 12 ans). L'HVAt et le DOPAC sont exprim6s en t~mol/mmol de crdatinine, la dopamine (DA) et la 3-m6thoxytyramine (3-MT) sont exprim6es en nmol/mmol de crdatinine.

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

DA NOR

AUT

H V A t

NOR

AUT

DOPA C

NOR

AUT

3 - M T NOR

AUT

430 380 356 345 330 280 275 270 234 190 (50) (50) (26) (32) (23) (13) (21) (27) (45) (17) 383 350 334 296 282 272 246 194 193 173 (44) (39) (32) (20) (27) (27) (35) (25) (31) (30)

8,3 6,9 5,9 5,5 5,2 4,6 4,3 4,1 4,2 4,3 (0,8) (0,4) (0,3) (0,3) (0,3) (0,5) (0,7) (0,4) (0,2) (0,5) 9,9 8,9 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,0 6,8 7,4

(0,9) (0,6) (0,8) (0,5) (0,8) (0,6) (0,9) (0,9) (0,8) (0,7)

2,0 2,4 1,4 1,5 1,7 1,5 1,8 1,5 3,0 2,6 (0,3) (0,4) (0,2) (0,2) (0,2) (0,3) (0,4) (0,1) (0,6) (0,6) 1,8 1,7 1,9 1,8 1,5 2,0 1,7 1,2 1,6 1,9

(0,3) (0,3) (0,2) (0,2) (0,2) (0,4) (0,3) (0,2) (0,4) (0,6)

212 150 131 125 124 119 113 113 107 79 (8) (6) (5) (15) (11) (10) (15) (10) (10) (9) 222 209 196 179 162 161 169 148 140 130 (30) (40) (30) (37) (23) (25) (24) (20) (10) (30)

Les t aux d ' H V A sont s igni f ica t ivement plus 61ev6s chez les enfants aut is t iques que

chez les en, fants n o r m a u x (t = 7,93 ; P < 0,001). Cet te a u g m e n t a t i o n concerne aussi

b ien les t aux d ' H V A l ibre (t = 7,42; P < 0,001) que I ' H V A conjugu6 (t = 4,08;

P < 0,001).

Aucune diff6rence n ' e s t observ6e entre les enfants aut is t iques et les enfants nor-

maux en ce qui concerne le D O P A C (total , l ibre et conjugu6) .

Les t aux de 3 -m6thoxy ty ramine sont s igni f ica t ivement plus 6lev6s chez les enfants

aut is t iques que chez les enfants n o r m a u x (t = 2,07; P < 0,05).

Les t aux de d o p a m i n e , d ' H V A et de 3 -m6thoxy ty ramine d iminuen t s ignif icat ive-

ment avec l'ftge pou r les enfants des deux groupes , aut is t iques et no rmaux . Les taux

de D O P A C ne sont pas li6s/t l '~ge des enfan ts ( tab leau I I I ) . Une analyse de var iance

/~ deux facteurs non appar i6s ( t w o - w a y A n o v a ) a 6t6 effectu6e sur les t aux de d o p a -

mine, d ' H V A to ta l , de D O P A C to ta l et de 3 -m6thoxy ty ramine des enfan ts aut is t i -

ques et des enfants n o r m a u x (effet groupe) et sur les sous-groupes d6termin6s selon

l '~ge ch rono log ique des enfants ( 2 - 3 ans, 3 - 4 ans, 4 - 5 ans, 5 - 6 ans , 6 - 7 ans,

7 - 8 ans, 9 - 1 0 ans, 1 0 - 1 1 ans, 1 1 - 12 ans, effet ~ge). Le t ab leau IV donne les

r6sultats de cette ana lyse de var iance . L ' e f f e t de g roupe est par t icu l i6rement signifi-


Tableau IV. Effet de groupe (normaux et autistiques) et effet de l'hge (dix tranches d'~ge de 2 ~t 12 ans)

sur les taux de dopamine (DA), d'acide homovanillique (HVA), d'acide dihydroxyphenylac6tique (DOPAC),

de 3-m6thoxytyramine (3-MT) et interaction des effets de groupe et de l'hge (Two-way Anova).

DA H V A t DOPA C 3-MT

Groupe F(1,168) = 4,88 F(1,213) = 50,68 F(1,224) = 0,31 F(1,97) = 7,36

P < 0,03 P < 0,001 Ns P < 0,01

Age F(9 ,168) = 6,91 F(9,213) = 3,72 F(9,224) = 0,92 F(9,97) = 2,93

P < 0,001 P < 0,001 Ns P < 0,02

Groupe x F(9,168) = 0,36 F(9,213) = 0,31 F(9,224) = 1,65 F(9,99) = 0,11

g e Ns Ns Ns Ns

400-

300-

D O P A C 2oo-

100

~ Nor

Aut

I I I ~ I I I I 1 I

4 5 6 7 8 9 1011 12 10~ 3 ann6es

~ 8~

4

2

ann6es 10(~ I ' ' ~ N o r

50

~ I , H V A . . . . . -~ 3 4 5 6 7 8 9 1'01'I 12 ann6es

Nor

I I I I I I t I I I

3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 annees

DA, 3MT : nM/mM t r e a t

DOPAC, HVA : uM/mM creat

Fig 1. l~volution avec l'~ge des taux urinaires moyens de dopamine, de DOPAC, de 3-m6thoxytyramine

et d 'HVA chez les enfants autistiques (traits gras) et les enfants normaux (en trais fins).

catif concernant les taux de I ' H V A total (P < 0,0001) avec des taux plus 61ev6s chez les enfants autistiques.

La figure 1 repr6sente l '6volution des taux de dopamine et de ses d6riv6s (HVA, DOPAC et 3-MT) avec l '~ge des enfants dans les deux groupes d 'enfants .


Discussion

La comparaison des taux urinaires de la dopamine et de ses d6riv6s chez des enfants autistiques et normaux met en 6vidence des diff6rences dans l 'excr6tion urinaire de ce neurotransmetteur et de ses d6riv6s. Chez les enfants autisticlues, les taux urinaires de I 'HVA et de la 3-MT sont augment6s alors que les taux urinaires de dopamine

sont diminu6s. L 'augmenta t ion de I 'HVA urinaire chez Jes enfants autistiques est en accord avec

les r6sultats obtenus dans le liquide c6phalorachidien. Certains arguments permet- tent de penser qu 'une partie de I 'HVA urinaire a pour origine la dopamine du syst~me nerveux central (SNC). En effet, il semble que la dopamine r6nale soit excr6t6e sous forme de dopamine et non d ' H V A (Elchisak et al, 1978) et clue I ' H V A urinaire pro- vienne uniquement du plasma. Bien plus, Kopin (1978) suggbre que 4,5% de I 'HVA plasmatique proviennent du m6tabolisme de la dopamine centrale et Swann et al (1980) d6montrent que 33% de I 'HVA urinaire d 'un adulte sain sont fournis par le catabo- lisme de la dopamine du SNC. Une correspondance entre les taux d ' H V A des niveaux urinaire, plasmatique et c6phalorachidien n ' a pas encore 6t6 clairement 6tablie. La d6termination de I 'HVA dans le plasma et dans l 'urine reflbte n6cessairement la formation de ce m6tabolite aussi bien dans les tissus p6riph6riques clue dans le cerveau (Kopin, 1985). Des modifications importantes de l 'excr6tion urinaire des m6taboli- tes de la dopamine ont 6t6 observ6es chez le rat apr6s 16sion par la 6-hydroxydopamine des neurones dopaminergiques A9 (Peyrin et al, 1978) et A10 (Peyrin et al, 1982). Ces auteurs insistent sur l 'existence de relations entre l 'activit6 dopaminergique centrale et les m6tabolites suifoconjugu6s urinaires de la dopamine chez le rat et souli- gnent l'int6r~t de la mesure de ces m6tabolites apportant des informations in vivo

des fonctions du syst6me nerveux central. I1 ne semble pas que l 'augmentat ion de I 'HVA urinaire chez les enfants autisti-

ques soit ,li6e ~ une augmentation de l'activit6 physique. Garreau et al (1980) ne trouvent aucune relation entre I 'HVA et l 'agitation, l'activit6 spontan6e et les st6r6otypies dans une population de 44 enfants autistiques. Shekim et a! (1977) ne trouvent pas d 'augmenta t ion de I ' H V A urinaire chez les instables psychomoteurs. L 'augmentation de I ' H V A et de la 3-MT observ6e ici, contraste avec la diminution de la dopamine. Le m6tabolisme de la dopamine suit deux voles principales, l 'une 6tant la t ransformation en nor6pinephrine (NE), l 'autre la d6gradation en HVA. La d6gra- dation usuelle implique la t ransformat ion en DOPAC puis en HVA. Une seconde voie, moins importante, impliclue la t ransformat ion en 3-MT puis en HVA. L 'augmentat ion des taux de 3-MT dans l 'aut isme confirme des r6sultats pr6c6dents (Muh et al, 1987) et sugg6re une d6gradation pr6f6rentielle de la dopamine par la voie de la 3-MT dans l 'autisme chez l 'enfant. Cependant, la diminution du DOPAC observ6 par Barth616my et al (1988) dans l 'autisme de l 'enfant n 'est pas confirm6e dans notre 6tude.

L' influence de la maturat ion est observ6e ici pour tous les d6riv6s, sauf pour le DOPAC. Les taux de dopamine, d ' H V A et de 3-m6thoxytyramine diminuent signi-


ficativement avec l'~tge chez les enfants normaux et chez les enfants autistJques. Bien qu'il n 'y ait pas d'interaction significative si l 'on mSle les variables de l'~ge et celle du groupe, il semble que la diminution avec l'~ge soit plus lente chez les enfants autistiques que chez les enfants normaux. Dalmaz et al (1979) ont 6tudi6 les modifications li6es ~ l'fige des m6tabolites des cat6cholamines dans les urines de la naissance

l'fige adulte. Ils observent que, lorsque les r6sultats sont exprim6s en ~tg/1/24 h, les taux journaliers des cat6cholamines augmentent progressivement avec l'fige. Mais les taux de cr6atinine augmentent aussi avec l'~ge. Si les r6sultats sont exprim6s en ~tg/mg de cr6atinine, une diminution des taux de cat6cholamines est observ6e de la naissance ~ l'~ge adulte. Ces modifications avec l'~ge des taux de cat6cholamines peuvent ~tre li6es au processus de maturation des syst~mes dopaminergiques (Dal- maz et al, 1979). Frankenhaeuser (1971) sugg~re que cette maturation va de pair avec le d6veloppement de certaines activit6s cognitives.

Darts tousles cas, nos r6sultats sont en accord avec ceux d'autres travaux sugg6- rant que certains comportements autistiques peuvent ~tre li6s aux perturbations d 'un 6quilibre fonctionnel entre les monoamines, soit ~ un niveau mol6culaire, soit ~ un niveau syst6mique (Young et al, 1982 a et b; Gillberg et al, 1983 ;Garnier et al, 1986).

Bien que les taux urinaires de dopamine, d 'HVA et de 3-MT diffbrent significati- vement entre les enfants autistiques et normaux, ces dosages n e peuvent pas servir actuellement d'outil diagnostique d'autisme infantile car ils manquent de sp6cificit6. De plus, ils apparaissent plus comme le t6moin de dysfonctionnements neurophysio- logiques que comme le p r i m u m movens d 'un syndrome dont les facteurs 6tiologi- ques sont multiples et pour une bonne part inconnus. Ace titre, la dopamine urinaire et ses d6riv6s constituent un marqueur au m~me titre que les st6r6otypies ou la varia- bilit6 des potentiels 6voqu6s (Adrien et al, 1989). Aucun de ces marqueurs n'est sp6- cifique. Les r6sultats obtenus sont cependant utiles pour la recherche et notamment pour l'6tude des relations entre les d6riv6s dopaminergiques et l'activit6 61ectrique c6r6brale (Redmond et al, 1975; Schafer, Mac Kean, 1975; Von Knoring, Perris, 1981) et pour le contr61e de l '6volution de ces deux ty~es de marqueurs au cours de traitements pharmacologiques (Oades et al, 1990). I1 semble que des fonctionne- ments diff6rents de ces syst~mes monoaminergiques correspondent ~t des modalit6s diff6rentes de r6activit6 61ectrophysiologique et pharmacologique. Dans cette pers- pective, l '6tude des r6cepteurs dopaminergiques semble prometteuse pour 61ucider plus directement les diff6rents dysfonctionnements biochimiques centraux sugg6r6s comme sous-jacents aux comportements autistiques.

Remerciements

Cette ~tude a ~t~ effectu6e grftce ~t l'unit~ INSERM U 316, au r6seau INSERM n°489001, au contrat CRAMTS n°2748/88, ~t la formation pour la recherche m6dicale, au conseil r6gio- nal de la r6gion Centre et ~t la fondation Langlois.


R~f~rences

Adrien JL, Barth616my C, Lelord G, Muh JP (1989) Use of bioclinical markers for the assessment and treatment of children with pervasive developmental disorders. Neuropsychobiology 22, 117 - 124

American Psychiatric Association (1980) Diagnostic and Statistical Manual o f Men- tal Disorders. DSM-II I . Amer ican Psychiatric Association, Washington, 3rd ed

American Psychiatric Association (1987) Diagnostic and Statistical Manual o f Men- tal Disorders. DSM-III -R, Revised. American Psychiatric Association, Was- hington, 3rd ed

Barth616my C, Bruneau N, Cottet-Eymard JM, Jouve J, Garreau B, Lelord G, Muh JP, Peyrin L (1988) Urinary free and conjugated catecholamines and metabolites in autistic children. J Autism Dev Disord 18, 583- 591

Cohen D J, Shaywitz BA, Johnson WK, Bowers M (1974) Biogenic amines in autistic and atypical children" Cerebrospinal fluid measures of homovanillic acid and 5-hydroxyindole acetic acid. Arch Gen Psychiatry 31, 845 - 853

Cohen D J, Caparulo BK, Shaywitz BA, Bowers~ MB (1977) Dopamine and Sero- tonin metabolism in neuropsychiatrically disturbed children: CSF homovanillic acid and 5-hydroxyindole acetic acid. Arch Gen Psychiatry 34, 545- 575

Dalmaz Y, Peyrin L, Sann L, Dutruge J (1979) Age-related changes in catecholamine metabolites of human urine from birth to adulthood. J Neural Transm 46, 153 - 174

Damasio AR, Maurer RG (1978) A neuro- logical model of childhood autism. Arch Neurol 35, 7 7 7 - 786

Elchisak MA, Polinsky RJ, Ebert MM, Powers KJ, Kopin IJ (1978) Contribution of plasma homovanillic acid (HVA) to urine and cerebrospinal fluid HVA in the

monkey and its pharmacokinetic disposi- tion. Life Sci 23, 2339-2348

Frankenhaeuser M (1971) Behavior and cir- culating catecholamine. Brain Res 31, 241 - 262

Garnier C, Comoy E, Barth616my C, Led- det I, Garreau B, Muh JP, Lelord G (1986) Dopamine b~ta hydroxylase and homovanillic acid in autistic children. J Autism Dev Disord 1, 2 3 - 2 9

Garreau B, Barth616my C, Domenech J, Sau- vage D, Muh JP, Lelord G, Callaway E (1980) Troubles du m6tabolisme de la dopamine chez des enfants ayant un comportement autistique. R6sultats des examens cliniques et des dosages urinaires de l 'acide homovanillique (AHV). Acta Psychiatr Belg 80, 249-265

Gillberg C, Svennerholm L, Hamilton- Hellbert C (1983) Childhood psychosis and monoamine metabolites in spinal fluid. JAut i sm Dev Disord 13,383 - 396

Gillberg C, Svennerholm L (1987) CSF monoamines in autistic syndromes and other pervasive developmental disorders of early childhood. Br J Psychiatry 151, 89 - 94

Giller EL J, Young JG, Breakfield XO, Car- bonari C, Braverman M, Cohen DJ (1980) Monoamine oxydase and catechol-O- methyl-transferase activities in cultured fibroblasts and blood cells from children with autism and the Gilles La Tourette syndrome. Psychol Res 2, 187 - 197

Jouve J, Martineau J, Mariotte N, Barth6- 16my C, Muh JP, Lelord G (1986) Deter- mination of urinary serotonin using liquid chromatography with electrochemical detection. J Chromatogr 378, 437 - 443

Knorring Von L, Perris C (1981) Bioche- mistry of the augmenting-reducing res- ponse in visual evoked potentials. Neu- ropsychobiology 7, 1 - 8

Kopin IJ (1978) Measuring turnover of neu- rotransmitters in human brain. In: Psychopharmacology: a generation o f progress (Lipton MA, Di Mascio A, Kil-


law KG, eds). Raven Press, New York, 933 - 942

Kopin IJ (1985) Cathecholamine metabolism: basic aspects and clinical signifi- cance. Pharmacol Rev 37, 333 -364

Lake CR, Ziegler MG, Murphy DL (1977) Increased norepinephrine levels and decreased dopamine B hydroxylase acti- vity in pr imary autism. Arch Gen Psychiatry 34, 553 - 556

Landgrebe AR, Landgrebe MA (1976) Uri- nary catecholamines studies in autistic children. In: The autistic syndrome (Cole- man M, ed). North Holland Publishing Company, 65 - 72

Launay JM, Bursztejn C, Ferrari P, Dreux C, Braconnier A, Zarifian E, Lancrenon S, Fermanian J (1987) Catecholamine metabolism in infantile autism : a control- led study of 22 autisitc children. JAutism Dev Disord 17, 333 - 347

Le Moal M, Stinus L, Simon H, Tassin JP, Thierry AM, Blanc G, Glowinsky J and Cardo B (1977) Behavioral effects of a lesion in the ventral mesencephalic teg- mentum: evidence for involvement of A10 dopaminergic neurons. In: Non striatal dopaminergic neurons (Costa E, Gessa G1, eds). Adv Biochem Psychopharmacol 16, 237 - 245

Lelord G, Gallaway E, Muh JP, Arlot JC, Sauvage D, Garreau B, Domenech J (1978) L'acide homovanillique urinaire et ses modifications par ingestion de vita- mine B6: exploration fonctionnelle dans l 'autisme de l 'enfant? Rev Neurol 134, 7 9 7 - 801

Maas 3W, Hat tox SE, Martin DM, Landis DH (t979) A direct method for.determi- ning dopamine synthesis and out put of dopamine metabolites from ~brain in awake animals . J 'Neurochem 3~2, 839- 843

Maas JW, Hattox SE,.Greene NM, Landis DH (1980) Estimates of dopamine and serotonin synthesis by the awake human brain. J Neurochem 34, 1547

Minderaa RB, Anderson GM, Volkmar FR, Akkerhuis GW, Cohen DJ (1989) Neuro- chemical study of dopamine functioning in autistic and normal subjects. J Am Acad Child Adolese Psychiatry 28, 190- 194

Moore RY, Bloom FE (1978) Central catecholamine neuron systems : anatomy and physiology of the dopamine systems. Annu Rev Neurosci 1, 129- 169

Muh JP, Barth616my C, Jouve J, Martineau J, Mariotte N, Bruneau N (1987) Les monoamines urinaires dans l 'autisme de l 'enfant. In: Autisme infantile~Infantile autism (Gr6my F, Tomkiewicz S, Ferrari P, Lelord G, eds). CoUoclue !NSERM, vo! 146, INSERM, 129-136

Nagatsu T (1973) Biochemistry o f catecholamines. University Park Press, Bal- timore

Oades RD, Stern LM, Walker MK, Clark CR, Kapoor V (1990) Event-related potentials and monoamines in autistic children on a clinical trial of fenfluramine. Int J Psychophysiol 8, 198-212

Ornitz EM (1983) The functional neuroana- tomy of infantile autism. Intern J Neu- rosci 19, 8 5 - 124

Peyrin L, Cottet-Eymard JM, Javoy F, Agid Y, Herbet A, Glowinsky J (1978) Long- t e rm effect of un i l a t e ra l 6-hydroxydopamine destruction of the

• dopaminergic nigrostriatal pathway on the urinary excretion of catecholamines and their metabolites in the rat. Brain Res 143, 670 - 676

Peyrin L, Simon H, Cottet-Eymard JM, Bruneau N, Le Moa l M (1982) 6-hydroxydopamine lesions of dopaminergic AI0 neurons. Long term effects on the urinary excretion of free and conjugated catecholamines and their metabolites in the rat. Brain Res 235, 363- 369

Redmond DE, Borge GF, Buchbaum ~M, Maas JW (1975) Evoked potentials studies of brain catecholamine alteration in mon- keys. JPsychiatr Res 12, 97 -116

M&abolisme dopaminergique et maturation 189

Riggin RM, Kissinger PT (1977) Determina- tion of catecholamines in urine by reverse- phase liquid chromatography with electrochemical detection. An Chemist 49, 2109-2111

Schafer EW, Mac Kean CM (1975) Evidence that monoamines influence human evoked potentials. Brain Res 99, 4 9 - 5 8

Shekim WS, Dekismengian H and Chapel JL (1977) Urinary catecholamine metabolites in hyperkinetic boys treated with d- amphetamine. Amer J Psychiatr 134, 1276- 1279

Shekim NO, Javaid J, Davis JM, Bylund DB (1983) Urinary MHPG and HVA excretion in boys with attention deficit disorder and hyperact ivi ty t reated with d-amphetamine. Biol Psychiatry 18, 707 - 712

Sourkes TL (1976) Parkinson's disease and other disorders of the basal ganglia. In: Basic neurochemistry (Siegel GJ et al, eds). Little, Brocon and Co, Boston, 668 - 684

Swann AC, Maas JM, Hattox SE, Landis

DH (1980) Catecholamine metabolites in human plasma as indices of brain func- tions: Effects of debrisoquin. Life Sci 25, 1857 - 1862

Wadman SK, Ketting D, Voute PA (1976) Gas chromatographic determination of urinary vanilglycolic acid, vanilglycol, vanilacetic acid and vanillatic acid. Che- mical parameters for the diagnosis of neu- rogenic tumours and the evaluation of their treatment. Clin Chim Acta 72, 49 - 68

Young JG, Kavanagh ME, Anderson GM, Shaywitz BA, Cohen DJ (1982a) Clinical neurochemistry of autism and associated disorders. J Autism Dev Disord 12, 147- 165

Young JG, Cohen D J, Shaywitz SE, Capa- rulo RK, Kavanagh ME, Hugt RD, Leck- man JP, Anderson GM, Detlor J, Harcherik D, Shaywitz BA (1982b) Assessment of brain function in clinical pediatric research : behavioral and biolo- gical strategies. Schizophr Bull 8, 205 - 235

Documents

Évolution du métabolisme de la dopamine et de ses dérivés au cours du développement. Application aux troubles globaux du développement