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Zeitschrift fiir Krebsforschung 65, 69--74 (1962) Aus dem Pathologischen Institut der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. W. Bi~NGELER) Experimentelle Erzeugung metastasierender Strumen naeh Behandlung yon Goldhamstern mit Tabakrauehkondensaten* Von W. DONTENWILL und U. MOHR Mit 4 Textabbildungen (Eingegangen am 6. Mai 1962) Knotige Hyperplasien des Sehilddrfisengewebes bzw. Adenome der Sehild- drfise konnten von zahlreiehen Untersuehern insbesondere dureh Thiourazil und Jodmangel erzeugt werden (Literatur bei DONTENWILL). PURVES und G•IES- BACH beobachteten bei Ratten nach Behandlung mit Methylthiourazil bis zu 31% maligne Sehilddrfisenadenome mit Einbrfichen in Blutgefai~e und in die Sehilddrfisenkapsel. Andere Untersueher wie MONEY und RAWSON sowie MorRIS, DALTON und GREEN waren bei der Beurteilung der Malignitgt der dureh Thiouraeil hervorgerufenen Vers zurfiekhaltender. Auch KRACHT beobaehtete bei gleichartigen Versuchen hie b6sartige Sehilddriisengeschwfilste, aber eine starke Kernpolymorphie der knotigen Hyperplasien des Sehilddrfisengewebes. FO~TNER, GEORGE und STERNBERG konnten dureh Behandlung von Goldhamstern mit jodarmer I~eis- und Karottendii~t Schilddrfisencarcinome mit Metastasen in den Lymphknoten und Lungen erzeugen. Wiihrend bei ihren Untersuehungen 620 Kontrolltiere, die l~nger als 181 Tage lebten, nur 1,5% b6sartige Gesehwfilste der Sehilddrfise erkennen liei~en (yon aeht Careinomen waren zwei papill/~re und follikulgre Adenocarcinome und sechs Spindelzellearcinome), nahm die H~ufigkeit der Schilddrfisentumoren naeh Behandlung mit jodarmer Di~t stark zu. 12 % der behandelten Tiere zeigten Schilddrfisencareinome mit Metastasen in den Lymph- knoten oder Lungen. 28% lieBen in der Schilddrfise ,,wahrseheinlieh" (,,prob- able", s. unten) Careinome erkennen (ohne Zeichen yon Metastasen) und 59 % zeigten eine starke Schilddrfisenhyperplasie. Bei den Carcinomen handelte es sich um papill~re follikul/~re Adenocareinome. Die metastasierenden Schild- drfisenearcinome verglich der Autor mit der metastasierenden Struma des Men- sehen, da die ,,neoplastische Umwandlung der Schilddrfise diffus war". Die starke Aktivierung des Schilddrfisengewebes ffihrten FORTNE~ U. Mitarb. auf eine Uberproduktion yon thyreotropem Itormon zurfick, sic beobaehteten bei einer gr61~eren Zahl yon Tieren eine Vergr613erung der Hypophyse. Bei Ver- suehen fiber die Wirkung yon Tabakrauchkondensaten konnten wir beim Hamster erhebliche Schilddrfisenver~nderungen naehweisen, fiber die wir kurz beriehten wollen. Material und Methode 31 m~nnliche Goldhamster erhielten etwa vom 42. Lebenstag an dreimal w6chentlich mittels eines Sprayger~tes in SesamS1 gel6stes l~auchkondensat in den Tracheobronchial- baum eingeblasen. Das nikotinhaltige Gesamtkondensat (Kiihlkondensat) wurde in den * Die Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung der Deutschen.Forschungsgemeinschaft durchgefiihrt.

Experimentelle Erzeugung metastasierender Strumen nach Behandlung von Goldhamstern mit Tabakrauchkondensaten

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Page 1: Experimentelle Erzeugung metastasierender Strumen nach Behandlung von Goldhamstern mit Tabakrauchkondensaten

Zeitschrift fiir Krebsforschung 65, 69--74 (1962)

Aus dem Pathologischen Institut der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. W. Bi~NGELER)

Experimentelle Erzeugung metastasierender Strumen naeh Behandlung yon Goldhamstern mit Tabakrauehkondensaten*

Von W. DONTENWILL und U. MOHR

Mit 4 Textabbildungen

(Eingegangen am 6. Mai 1962)

Knotige Hyperplasien des Sehilddrfisengewebes bzw. Adenome der Sehild- drfise konnten von zahlreiehen Untersuehern insbesondere dureh Thiourazil und Jodmangel erzeugt werden (Literatur bei DONTENWILL). PURVES und G•IES- BACH beobachteten bei Rat ten nach Behandlung mit Methylthiourazil bis zu 31% maligne Sehilddrfisenadenome mit Einbrfichen in Blutgefai~e und in die Sehilddrfisenkapsel. Andere Untersueher wie MONEY und RAWSON sowie MorRIS, DALTON und GREEN waren bei der Beurteilung der Malignitgt der dureh Thiouraeil hervorgerufenen Vers zurfiekhaltender. Auch KRACHT beobaehtete bei gleichartigen Versuchen hie b6sartige Sehilddriisengeschwfilste, aber eine starke Kernpolymorphie der knotigen Hyperplasien des Sehilddrfisengewebes. FO~TNER, GEORGE und STERNBERG konnten dureh Behandlung von Goldhamstern mit jodarmer I~eis- und Karottendii~t Schilddrfisencarcinome mit Metastasen in den Lymphknoten und Lungen erzeugen. Wiihrend bei ihren Untersuehungen 620 Kontrolltiere, die l~nger als 181 Tage lebten, nur 1,5% b6sartige Gesehwfilste der Sehilddrfise erkennen liei~en (yon aeht Careinomen waren zwei papill/~re und follikulgre Adenocarcinome und sechs Spindelzellearcinome), nahm die H~ufigkeit der Schilddrfisentumoren naeh Behandlung mit jodarmer Di~t stark zu. 12 % der behandelten Tiere zeigten Schilddrfisencareinome mit Metastasen in den Lymph- knoten oder Lungen. 28% lieBen in der Schilddrfise ,,wahrseheinlieh" (,,prob- able", s. unten) Careinome erkennen (ohne Zeichen yon Metastasen) und 59 % zeigten eine starke Schilddrfisenhyperplasie. Bei den Carcinomen handelte es sich um papill~re follikul/~re Adenocareinome. Die metastasierenden Schild- drfisenearcinome verglich der Autor mit der metastasierenden Struma des Men- sehen, da die ,,neoplastische Umwandlung der Schilddrfise diffus war". Die starke Aktivierung des Schilddrfisengewebes ffihrten FORTNE~ U. Mitarb. auf eine Uberproduktion yon thyreotropem I tormon zurfick, sic beobaehteten bei einer gr61~eren Zahl yon Tieren eine Vergr613erung der Hypophyse. Bei Ver- suehen fiber die Wirkung yon Tabakrauchkondensaten konnten wir beim Hamster erhebliche Schilddrfisenver~nderungen naehweisen, fiber die wir kurz beriehten wollen.

Material und Methode

31 m~nnliche Goldhamster erhielten etwa vom 42. Lebenstag an dreimal w6chentlich mittels eines Sprayger~tes in SesamS1 gel6stes l~auchkondensat in den Tracheobronchial- baum eingeblasen. Das nikotinhaltige Gesamtkondensat (Kiihlkondensat) wurde in den

* Die Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung der Deutschen.Forschungsgemeinschaft durchgefiihrt.

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70 W. DONT]~NWILL und U. MoHn:

Laboratorien des Verbandes der Deutschen Zigarettenindustrie hergestellt. Die Tiere erhielten w6ehentlich e~wa 0,07 g Kondensat. Der Nikotingehalt des Gesamtkondensats betrug ca 4,6 %. Mittels eines Tubus wurde das Kondensat in die Mundh6hle eingeblasen (Do~Tn~WILL und Momr Naeh Versuchsende (12 Monate) wurden von allen Tieren zum Teil Stufensehnitte der Trachea, Schilddriise und Lungen angefertigt.

Ergebnisse der Untersuchungen Neben den an anderer Stelle (])01~TI~NWILL und M o ~ ) beschriebenen Ver-

i~nderungen der Trachea und Lungen (Papillome der Trachea und Metaplasien

zkbb. 1. Schilddriisenhyperplasie nach Behandlung yon Goldhamstern mit Rauchkondensat (12 =~Vlo- nate). Hochgradige papill/~re Wucherung des Epithels in die Lichtung der cystisch erweiterten Follikel

in Trachea und Lungen) fanden wir bei den meisten Tieren zum Tell aui~er- ordentlich starke VergrSBerungen der Schilddriisen. W/~hrend die normale Schild- drfise einen Durchmesser yon etwa ] ,5 mm erkennen liel~, zeigten die Versuchstiere einen Schilddrfisendurchmesser von bis zu 10 ram. An Stelle von regelm/~i~ig nebeneinanderhegenden runden Follikeln fanden sich sehr vielgestaltige Follikel mit zum Tell starker cystischer Erweiterung und hochgradiger papillgrer Wucherung des Epithels. Wie die Abb. 1 und 2 erkennen lassen, sahen wir in den eystischen Follikeln stellenweise Epithelknospen bzw. papill/~re Epithelwuehe- rungen, die an ein papill/~res Cystadenom erinnern. Trotz der starken Zellprolife- ration war keine ausgesprochene Kernpolymorphie und kein infiltratives Wachstum in die Umgebung nachweisbar. Der Kolloidgehalt war sehr untersehiedlieh, meist land sieh nut hyperchromatisches Kolloid. Bei diesen hoehgradig papill/~ren Sehild- driisenwueherungen zeigten 13 yon 31 Tieren multiple Metastasen in den Lungen. Die kleinen Lungenabsiedlungen lagen willkiirlieh verteilt meist in den peripheren Lungenabschnitten und waren makroskopisch nieht erkennbar. Ein Tell der Lungenmetastasen lies die in der Schilddrfise gefundenen papi]lgren bzw. folliku-

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Experimentelle Erzeugung met, astasierender Strumen 71

Abb. 2. Pupill~re, nur durch eine Gefi~gbrticke ve rbundene Schi lddrt isenepi thelwucherungen im L u m e n einer kolloidgcftillten Cyste (Behandhmg 12 5~[ona.te)

Abb. 3. Lungenmetas t a se mi t typischer Sehilddri isenstruktur und reichlieh I~olloid (Behandhlng- 12 Molm te)

l~tren unregelms Driisenstrukturen erkennen (Abb. 3), ein Teil (Abb. 4), zeigte typische cystische Schilddrtisenfollikel. Der Kolloidgehalt der Lungenab- siedlungen war in der Regel gering. Nur bei den cystischen Follikeln land sich

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72 W. DONTENWILL und U. Mom~:

stellenweise reiehlieh dunkles Kolloid. Auch die Lungenabsiedlungen zeigten ebenso wie die Schilddrfisen selbst eine m/~l~ige Kernunregelma$igkeit. Absied- hmgen in anderen Organen oder Lymphknoten wurden nieht nachgewiesen.

Besprechung der Be/unde

Bei den Ver/~nderungen handelt es sich um vSllig gleichartige Sehilddriisen- hyperplasien, wie sie FORTIES, GEORGE und STE~BERG beschrieben haben. Sie bezeichneten dabei die Sehilddriisenveranderungen mit Metastasen als siehere

Abb. 4. Lnngenme ta s t a se m i t papill/~ren Epithelw~mherungen ohne I~:olloid_ und nu t vereinzel t driisigen S t ruk turen (Behandlung 12 Monate)

Careinome und jene ohne Metastasen als ,,probable" Careinome bzw. Hyper- plasien. Die Vergnderungen wurden yon den Untersuchern mit der metastasie- renden Struma des Mensehen vergliehen. Bei den yon uns gefundenen Ver/s rungen handelt es sieh nach unserer Meinung um Befunde, die man mit der meta- stasierenden Struma (v. GIERJ<E) vergleiehen kann. Das Schilddriisengewebe ist diffus gleiehfSrmig aktiviert. Die Proliferation des Epithels ist nieht in einem bestimmten Bezirk der Schilddrfise starker sondern in allen Regionen mehr oder weniger gleichf6rmig: Wie bereits Fo~TsEa u. Mitarb. bei ihren Versuehen an- nahmen, handelt es sich dabei um eine vermehrte trope Stimulierung der gesamten Sehilddrfise, die durch Jodmangel ausgel6st wurde. Wghrend bei Jodmangel die Vorg/s die zur Aktivierung des Sehilddrfisengewebes fiihren, verst/~nd]ich sind, erhebt sieh bei unserer Versuehsanordnung die Frage, welehe Bestandteile des gauehkondensates ffir die starke Aktivierung der Schilddriise und damit fiir die Entstehung der metastasierenden Strumen verantwortlich sind.

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Experimengelle Erzeugung metastasierender Strumen 73

In erster Linie mug bei der weitgehend bekannten Zusammense~zung des gauchkondensates an eine Wirkung des Nikotin gedaeht werden. Da die Nikotin- menge des zugef/ihrten Rauehkondensates auBerordentlieh hoeh ist (etwa 3 g Rauehkondensat mit einem Nikotingehalt yon ca 4,6 % ffir die gesamte Versuehs- dauer), ist anzunehmen, dab dureh eine ehronisehe Nikotinvergiftung eine Aktivierung der Sehilddrfise ausgel6st wurde. Nikotin- oder Tabakextrakte zeigen offenbar untersehiedliche Wirkungen am Sehildclrfisengewebe. Uber eine Hemmung der Sehilddrfise (bei Itund und Kaninchen) beriehteten ttoFsTX~T~t~ ebenso wie BENIGNI (beim Kalxinchen), E~ACH~g, GI~UMBI~ECttT and LO~SE~ (bei Meersehweinehen und I~atte), SUE~ATUSU und ESSE~B~I~G (ebenfa]]s bei Ratten). Andere Untersueher sahen eine Aktivierung des Schi]ddr/isengewebes dureh Nikotin im Tierexperiment (STaAvSS und SCHE~B, KOSDO~A, INOU~, ERLUISON, ~V~OSINGEI~ und Boo,FAct, VARA und K~NNUN~, SZENa'~V~Y~, F6LDES und Vs~g~ss). W/~hrend bei Tieren die einen von gemmungen, andere yon Aktivierung spreehen, zeigten die Untersuehungen beim Mensehen (s. LAwsoN, HAAG und SILV~TTE) fast einheitlich eine Steigerung der Sehilddrfisent/~tigkeit nach Nikotingaben.

Bei den vorliegenden Befunden ist mit groger Wahrsehein]iehkeit anzunehmen, dag die verabreiehte Nikotinmenge zu einer Aktivierung der Schilddrfisent~tigkeit (m6glieherweise fiber eine Beeinfhissung des vegetativen Nervensytsems) ffihrte. Bei der erhebliehen Wueherung des Sehilddrfisenepithels karn es zu Einbrfiehen in die Gef~Bbahn und zur Versehleppung yon Schilddrfisengewebe, dessen An- wachsen in der Lunge dureh die vorhandene - - aus dem histo]ogischen Bild der Sehilddrfise ersiehtliehe - - gesteigerte trope Beeinflussung begiinstigt wurde. Das fehlende infiltrative Waehstum in die Nachbarsehaft lggt uns ebenso wie F o R ' r ~ an den aueh beim Mensehen bekannten Vorgang der Sehilddrfisengewebsver- sehleppung bei der metastasierenden Struma (GIE~KE) denken. Die weiteren Versuehe mfissen klgren, ob das Nikotin als alleinige Ursache anzuspreehen ist und ob es sieh wirklich um metastasierende Strumen oder um eehte Sehflddrtisen- Carcinome handelt.

Zusammenfassung Bei 31 Goldhamstern, die 12 Monate mit hohen Dosen Tabakrauchkondensat

behandelt worden waren, sahen wir zum Teil auBerordentlieh groBe adeno- papill/~re Sehilddrfisenhyperplasien. 13 der 31 Tiere zeigten Absiedlungen in den Lungen. Die Schilddr/isenhyperplasien wurden als ,,metastasierende Strumen" aufgefaBt und mit der metastasierenden Struma (v. GIEn~E) des Menschen ver- gliehen. Der hohe Nikotingehalt der Tabakkondensate wird als Ursaehe der Aktivierung der Sehilddriisent~tigkeit angesehen.

Summary In 31 gold hamsters which had been exposed to high doses of tobacco smoke

eondensates for twelve months, we saw an extreme degree of adeno-papillary hyperplasia of the thyroid. In 13 of the 31 animals seedings of thyroid tissue were found in the lung. The thyroid hyperplasia, therefore, was considered as "metastasizing struma", and compared with the metastasizing struma of humans

Z. Krebsforsch. Bd. 65 58,

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74 W. DONTENWILL und U. MO~R: Experimentelle Erzeugung metastasierender Strumen

(v. G~m(~) . The high content of nicot ine in the tobacco eondensates was regarded as the causative agent inducing the increased thyroid act ivi ty.

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Prof. Dr. W. DO~E~WrLL, Pathologisehes Institut der Universit~t, 8 Mfinehen 15, Thalkirchner Str. 36