Experimentelle Grundlagen der renalen und essentiellen Hypertonie

KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 24./25. J A H R G A N G , H E F T 5/6 1. N O V E M B E R 1946

UBERSICHTEN.

EXPERIMENTELLE GRUNDLAGEN DER RENALEN UND ESSE~'TIELLEN HYPERTONIE. Von

PE~E~ HOLTZ. Aas dem Pharmakologischen und dem Physiologisch-Ohemisehen Ins~itut der Universit~t Restock (Direktor: I'roL Dr. reed. P. J=IoL~'z).

I. Renale IIypertonie. W~hrend die Ansichten fiber Ursache and Ent-

stehungsweise der durch das Symptom der Blur- drt~ekerhShung gekennzeiehneten Nierenkmnkheiten aach heu.te noeh wenig einheitlieh sind, ist der Mecha- nismus der renalen t typertonie dureh die experimentelle Forsehtmg des letzten Jahrzehnts in mancher Hinsieht geklfict worden. Die FSrderung tmseres Wissens ist vor allem dem Umstand zazusehreiben, dab es gelang, am Tier dttreh Drossehmg der 2~qeren- dttrehblutnng einen Da~terhochdrttck zt~ erzeugen, der in seinem Verhatten trod in seiner Attswirktmg be- s t immten be im Menschen beobaehteten Hypertonie- formen vergleiehb~r ist. Auf pathologisch-affgtomi- sehe Beflmde gestfitzte klinisehe Beobaehtm~g fiber Zttsammenhgnge zwisehen Erkrankung der Nieren trod Vergnderungen des Herzens, wie sie sehon yon B~mHT ~ besehrieben und fast 100 Jahre sparer vor allem dttreh VOr~HA~D ~ im Sinne einer kattsalen Ver- kniipfang yon verminderter Durchblutung der Niere, Blutdrucksteigerunq and Herzhypertrophie herausge- stellt wu.rden, erhielt damit ihre F~ndiernng dureh das ~Experiment.

Nach zahh'eichen vergeblichen Versuchen, durch opera- tive Eingriffe an der Niere chronische Blutdrucksteigerungen hervorzurufen, zeigten besonders die Untersuehungen yon GOLD]~LATT S in Amerfl~a., in denen es am Hund nach Drosse- lung der Nierenarterie durch N[e~a]lklemmen zur Entwick- lung eines fiber Monate und Jghre andauernden Hochdrueks kam, dab nicht der einfache Aus[all yon Nierenqewe~e, wie er experimentetl in krassester Form z. B; dutch Exstirpation einer Niere, durch Resektion yon Nierengewebe oder schlieB- lieh (lurch Unterbindung einer Nierenacterie bzw. einiger ihrer Xste erreieht werden kSnnte, die Ursaehe der Hyper- tonie ist, dab vielmehr fiir das Auftreten ehronischer ~Blut- drueksteigerungen das Vorhandensein ischiimisehen tVieren- gewebes wesentliche Voraussetzung ist. Ans einer spgteren Untersuchung yon V]SnNEY ~ geht hervor, dab die nur kurz danernden Blutdruckanstiege, die beispielsweise, wie in den frfiheren Versuehen yon ]~IARTWICIt 5 oder yon KONZETT and U:~xA ~, nach Unterbindung eines oder mehrerer Xste der Nierenarterie auftreten, in dem Augenbliek wieder zurfick- gehen, in dem durch die Entwicklung eines ausreichenden Kollateralkreislaufs die Iseh~tmie der betroffenen Gewebs- partien aufgehoben wird; da/~ es andererseits, nach voll- stiindiger Unterbindung der Art. renalis und filer Neben- gefgBe, also aueh der Ureter- und KapselgefgBe zur Nekrose des Organs, abet nieht zur Hypertonie kommt.

Das einzige yon der Norm abweichende mo~whologische Merkmal der mit Er~olg gedrosse]ten Niere - - mit dem Er- io!g der Entstehung eines chronischen l~ochdrucks - - ist ihre geringere Gr6Be. Die interpolare Lgnge nimmt nm 10--20% ab% Die Ausscheidungsflmktion braueht nieht gest6rt zu sein: die Wasserdiurese is~ normal, der Ham ei- weiBfrei und .die Rest-N-We~e des Blutes bewegen sieh innerhalb normaler Grenzen. Das klinisehe Untersuehungs- ergebnis wfirde in einem solehen Falle renal bedingter ttypertonie mit systolisehen Btutdruekwerten yon vielleieht 200 bis 250 mm ttg lauten mfissen: Niere o. B. Die Bedeutung dieser experimerrtellen ]3efunde far die Beurteilung maneher Fglle ,,essentieller Hypertonie" beim Mensehen liegt auf der IIand;

Xlinisehe Wochensebrift, 24./25. Jahrg.

sie verdienen aber auch Beaehtung bei der Deutung der kausalen Zusammenh~nge in manchen F~llen nephrit,~schen Hoehdrueks, in denen - - wie z. B, besonders hgufig bei der sog. Kriegsnephr"tis - - keine Harnver~nderungen auf eine Sehadigung der Niere hinweisen, und der Beginn der Blut- drucksteigerung schon in das priialbuminuriszhe Stadium der Erkrankung zuriickreicht.

Die Bereehtigang, die at~s den Ergebnissen des •ierver, suchs abgeleiteten Folgerungen altf best immte Formen nephrogenen Eochdrucks beim Menschen a,n- zmvenden, kann sich unter anderem a~d eine neuere Arbeit yon THAtrEa ~md WEZLE~ 7 sttitzen, die in vergleichenden Unt, ers~tehtmgell mit den ":on WEZLER and B6GE~ s entwickelten kreislaufanalytisehen Me- thoden an einem Hund mit experimentellem Drosse- l~ngshoehdruck und einem spontan gn Nephritis und Hypertonie erkrankten Tier. zeigten, dab es sieh in beiden F~llen kreislau/mechanisch ttm den gleiehen Itochdrttcktyp, ngmlich um einen ve t a]lem auf der ErhShung peripherer Gefgl3widerstgnde beruhenden Widerstands-Elastizit~tshochdruek handelt. Zll dem gleichen Resultat kam STEr~AN~ 9 bei der Kreislauf- analyse der nephritischen t typer tonie des Mensehen. - - In den Untersuehungen V~m~l~Ys ~ an seinen Hoch, druckhtmden verarsaehte Zufiitterung yon Fleisch, t Iarnstoff und besonders ~on Koehsalz zur ]aeto- vegetabilen Grtmdkost regelmgSig an den betreffenden Tagen zus~tzliehe Bhltdruckerh6hungen. So zeigen a~tch diese Versuchsergebnisse Parallelen ztlr re~al bedingten Hypertonie des Mensehen and geben gteiehzeitig einer wichtigen, s e l f tangem mit Erfolg a,ngewandten, aber bisher nu r empirischen Therapie die experimentelle Grundlage.

A~ach naeh Entnervung der Niere lind naeh Ent- fernang des thorakMen trod ubdomina]en Grenz- stranges kommt es durch Verminderung der Blat- zufuhr zlt ehronischem Hochdrueld °. HouSSAY 11 transplantierte eine Niere in den Na, cken des Ver- saehstieres; aueh jetzt ffihrte Drossehmg der arte- rie]]enVersorgtmg zu Blutdrllckerh6hung. Da andererseits naeh Exstirpation der isch~mischen Niere der hohe Blutdruek in wenigen Stunden wieder zttr Norm absinkt, wird es zur Gewigheit, d~B der Entstehu.ng des Drossehmgshochdrucks and damit wohl auch der renalen Hypertonie des Menschen kein nerv6s- reflet~toriseher, s0ndern ein huvwraler Meehanismus zugrrmde liegt. Es wird angenommen, dab die ge- drosselte Niere bei eventttell voll erhaltener exkreto- fischer Funktion gewissermagen zum innersekretori- schen Organ wird trod eine vasopressorisehe St~bstanz bildet and abgibt, die dutch ~Viderstandserh6hung in den Arteriolen ein Ansteigen des a]]gemeinen Blut- druc]cs verttrsacht. Veto eigent]iehen Mechanismus der Entstehu.ng and yon der ~atur der blu,tdrttek- wirksamen Substanz besteht aber bis heute keine

66 p~n~ HOLTZ: Experimen~elle Grundlagen der renalen and essentiellen Hypertonie. Klinische Wochcnsehrift

einheitliehe Aaffasstmg. lhre Aufkl~rlmg ist im Augenblick vielleieht eine der dringliehsten Aafgaben der experimentellen Hypertonieforschang. Sie wfirde voraassichtlieh auch neae therapeutische M6glich- keiten erSffnen.

Es ist anzunehmen, dab die mangelhafle Blut- and S~uerstoffversorgang, die Ischamie des Nieren- gewebes, in tier wohl mit Recht sowohl beim Drosse -~ lungshochdruek des Hundes als bei der menschliehen Erkrankung ein pathogenetischer Faktor yon zen- traler Bedeutlmg e rblickt wird, die Sto]/wechsel- vorgi~nge im Gewebe entscheidend beeinflufit, and dab es deshalb Fermente der Niere als Katalysatoren des Gewebestoffwechsels lind Fermentreaktionen sein werden, an denen der Sauerstoffmangel znr Answirkm]g gelangt.

Renin. Unter diesem Namen beschrieben 1898 TIGERSTEDT ~nd B]~ROMA~ 12 ein blutdr]leksteigern- des Prinzip, das yon ihnen darch Kochsalzextraktion aas ffischer Kaninehenniere erhalten warde. Fiir die Kreislaufwirkung des Renins war eharakteristiseh, dab die nach intraven6ser Injekfion auftretenden Bhtdruckerh6hungen mit einer gewissen Latenz ein- setzten and dann lange andauerten. Die Wirkung wiederholter Injektionen Wurde immer schwaeher and blieb schliel~lich ganz aus. Man hat sp~.ter yon einer ,Tachyphy]axie" tier Reninwirku.ng gesproehen. Seit- dem ist durch die Anwendu.ug moderner ferment- ehemiseher Methoden die Darstellang weitgehend gereinigter and hoehwirksamer Reninpraparate gelungen ~. - - Prinzipiel ! neu.e Gesichtspunkte ergaben Untersuchungen amerikanischer Autoren. Aus d~n Arbeiten yon Hovss~¥ ~ and yon P~G]~ ~ geht hervor, dab das Renin s elbst and als solches w~hrscheinlieh gar keine blutdraeksteigernden find gefa~verengernden Wirkungen besitzt, sondern ein Ferment ist, das bei der Einwirkang auf die EiweiBkSrper des Blates ein diesen anhaftendes pharmakologiseh unwirksames ,,Hypertensinogen" in eine blutdraeksteigernde and gefiiBverengernde Substanz, das sog. ,,Itypertensin", iiberfiihrt. Zum Fermentcharakter des Renins paBt, dab es hoehmolelmlar, thermolabil and nicht dialy- sierbar ist. Demgegeniiber'ste]lt das Hypertensin, das Produkt der Fermentwirkang, eine kleinmolek~tlare, dialysierbare and hitzestabile Substanz dar.

Lal~t man Renin in vitro bei 37 ° auf Blutplasma oder -serum einwirken, so nimmt der Gehalt an fermentativ entstehendem Hypertensin eine Zeitlang meistens wahrend der ersten ha!ben S~tunde ~ zu, um dann kontinaierlich abz~mehmen and im Verlaaf yon 1--2 Standen wieder ganz zu verschwinden. Im Blat, aber auch in anderen Organen ist ein Ferment vor- handen, welches das blutdrttcksteigernde ~Hypertensin vermutlich unter Abbaa zu unwirksamen Produkten inaktiviert. Die ,,Hypertensinase" scheint besonders reichlich in der gesanden, normal durchbluteten Niere vorzakommen. Ihre ttypertensin-zerst6rende ~Zir- kang dfirfte die Ursache dafiir sein, dab es im Experi- ment naeh nur einseitiger I)rosselung der :Art. renalis nie zu so starken Bl~tdracksteigertmgen kommt wie bei einer Ischamie beider Nieren, und dab die bei einseitiger Nierenisehi~mie meistens nur geringfiigige Er- hShang des Blutdraeks nach Exstirpation der nieht ischamisehen, ges~mden Niere zunimmt.

Den erSrterten Beziehungen entspricht das foI- gende Reaktionsschema :

Renin (t) Hypertensinogen ......... -+ Hypertensin Hypertensinase ¢. Unwirksame Produkte.

Dopadecarboxylase. 1938 beriehteten HOLTZ und H]~ISE ~8 fiber ein Ferment des Saugetierorganismus, das substratspezifisch die natfirlieh vorkommende, pharmakologisch unwirksame Aminosaure t-Dioxy. phenylalanin (Dopa) unter Abspalhmg yon Kohlen- snare in das blutdrucksteigernde Amin Oxytyramin umwandelt. Das Ferment - - die weitaus wirksamste yon allen bisher untersuchten organeigene n Amino- siiuredecarboxylasen ~ wurde Dopadecarboxylase genannt. Die Niere erwies sich als das fermentreichste Organ. Die Ergebnisse warden in der Folgezeit yon BLASCI-I_KO I7 trod yon BING is bestatigt.

Wie in frfiheren Untersuehungen 1 fiber die enzy- matisehe Entstehtmg yon Histamin und Tgramin aus den entsprechenden Aminos/~aren unter der Einwir- kung organeigener Deearboxylasen zeigte sieh auch in den Versuchen mit Dopadeearboxylase, dab die Fer- mentansatze bei Abwesenheit yon Sauerstoff h6here A~sbeuten an wirksamem Amin lieferten als bei guter Sauerstoffversorgung. Bei Sauerstoffgegenwart tritt n'~miich ein zweites, Ferment der l~iere ~ die ~min- oxydase ~ in Aktion und leitet den oxy.dativen Ab- bat~ des entstandenen Amins ein. Aus 0xytyramin bildet sich dabei dureh oxydative Desaminierang fiber die Zwisehenstufe des nieht mehr blutdraeksteigernden, sondern blutdrucksenkenden Aldehyds die unwirksame Si~are. Den flit die Dopadecarboxylase and ihre Wirkung geltenden Beziehungen entspricht das Reaktionssehema :

HO(~")CH2 • Ctt. COOH HOk.../I t

Dioxyphenylalanin Do)a~ecarb- oxylase

H O [ ~ C t t , • .CH 2

I - I O ~ NI-[2

Amin- Oxytyramin------~ oxydaso

Ho;%o 2 c< o o

Dioxyphenylacetaldehyd -> Dioxy-phenylessigs~ure.

Das in der Niere vorkommende Ferment Dopa- decarboxyIase (,,Renin") bildet gas der blutdruck- unwirksdmen Vorstufe oder Mattersubstanz Dopa (,,Hypertensinogen") das adrenalinghnliche, blutdrucksteigernde Oxytyramin (,,Hypertensin"). Dieses kann dm'eh einen weiteren in der Niere vorhandenen Faktor yon Fermentnatur, die Aminoxydase (,,Hypertensi- nase"), zu unwirksamen Produkten abgebaut werden.

Gegeniiber dem Reaktionsschema 1 mit seinen - - wie die Nomenklatttr sehon anzeigt - - undefinierten. and wenigstens vorl~ufig aueh nieht n~her definier- baren Einzelfaktoren besitzt die Reaktionsfolge 2 den Vorzug, mit Fermenten streng definierter Wir- kung and mit bekannten chemisehen Verbindungen zu arbeiten. Es erhebt sieh die Frage, ob die am Reaktionssehema 1 beteiligten ~aktoren mit denen des zweiten Reaktionsablaufs identifiziert werden diirfen; wenn nieht, ob die Aufreehterhaltung beider Reaktionsfolgen als Grundlage fiir die Erkl~.rung des humoralen Meehanismus der renalen ttypertonie erforderlieh ist bzw. welehe yon beiden den bisher bekannten Tatsaehen am ehesten gerecht wird, and sehlieBlich, ob noch vasopressorisehe Substanzeh oder Meehanismen anderer Art in Betracht gezogen werden miissen.

,~g. e4/~5, aeit. 5~,~ PE'r~a HoL~z: Experimentelle Grundtagen der renMen and essentiellen BSypervome. 67 1. November 1946

Renin, Hypertensin--DopadecarboxyInse, Oxytyr- amin. Die Methode, mit der TIG]~RS:rED~: u;nd BERG- ~ANN ~ ihr Renin entdeekten, ha, t, sich, worauf fraher schon einrnal mit Reeht von HEssEn2o a,u,fmerksa, m gemacht wtlrde, in den Hgnden de'r Ngchtmter. sachet als tmgeeignet erwiesen zum Naeh- weis des kreislau.fwirksamen Faktors der Niere. Denn die Injektion einfaeher w/~Briger 2qierenextrak~e, wie TIGEllSTEDT u.nd BEa~G~NN sie vornahmen, verantaBt im altgemeinen keine Blutdrueksteigerung, sondern wirkt hgufig wegen des Hist, amin oder Aeetylcholingehalt es soleher Extrakte blutdrueksenkend oder bleibt auch ohne jade Wirkung (Abb. 1 A). Um Renin- wirkung zu erhalten, ist eine Aufa.rbei- tung der Extrakte unter Reinigu.ng mad Konzentriertmg des wirksamen Prinzips nStig, wie sic z. B, ftir den Versttch der Abb. 1, t3 in folgender Weise vorgenom- men wurde :

Renindarstellung. Acetontrockenpulver a,us Schweineniere: Extraktion mit der 15fachen Menge 0,9 %iger NaC1-L6sung. Reinigung des Extmkts yon Ballasteiweig dureh Ausfiillung mit Eisessig bei Pit 2,5--3,0; Konzentrierung des wirksamen Prinzips in der fiberstehenden .L5sung dureh Ffill.ung mit~ ges~.ttig~er (NH~) 2 SQ-LSsmag. DiMysieren des in. wenig Aqua dest. aufge- 11ommertert Niedersehlags gegen fliegendes Wasser. Einzel- heiten siehe bei -~

Prinzip der Hypertensindarstellung. 50 ccm l~inderserum werden mit 2,5 bis 5,0 ecru t~eninlSsung versetzt, ~/~ Stunde Iang bei 370 gehalten. Das dutch Ent- eiweigung mit Alkohot erhaltene Filtrat wird zu.r Troekene eingedamlfft, der Rtiekst~nd in Wasser aufgenommen. Einzelheiten bei ~

Die gereinigten.und angereieher- ten, pressoriseh sehr wirksamm~ ReninlSsungen sind ohne Wirktmg attf Dopa, wi~hrend andererseits die an sich blutdruckunwirksamen N~tivextrakte gus frischer 2\Tier6 oder Aeetonpnlver reich an Dopgde- earboxylase sind; denn die naeh- trfi, gliche Injektion yon t---2 mg Dop~ fiihrt zu einer langdgtternden ,,renin" - artigen Bhttdrucksteige- rt~ng dtu'eh fermentativ in der Blut- bahn sich bitdendes Oxs~yramin (Abb. 1 A). Renin v~nd Dopadecarb- oxylase sind also zwei versehiedene Fermente der Nierenrinde. Dem- entspreehend sind aueh die Pro- dukte der Fermentwirkung ~ im einen Fall , ,Hypertensin", im an. deren Oxytyramin ~ nicht miteinander identiseh, wenn auch die yon ihnen hervorgerufenen wessorisehen Effekte zum Verweehseln -~hnlieh sind und gleiehermal3en z. ]3. dttreh Cocain verst'~rkt werden (Abb. 2) Dem tIypertensin iehlt im Gegensatz zmn Oxytyr- amin der Charakter des , ,Sympathicomimeticums" die pressorisehe Oxytyramimvirkung wird ~hnlieh wie diejenige des AdrenMins dureh Ergotoxin oder

Yohimbin in eine depressorisehe umgekehr~, die Hypertensim~drkung bleibt dt~reh die beiden Alkaloide

Abb. 1. Dopadeca rboxy la sc - l~enin. Katze. 2,dkg. Pemoctonnarkose. Blatdruck in der Art, feraoralia. Dopadecarb0xylase ~ ccm NaCPExtrakt aus Schweinenierc, A 5 Min.

Stop. B Renin 2 ccm lleninl6sung.

~mbeeinflul3t (Abb. 2). Ein weiterer Untersehied des pharmakologischen Verhaltens zeigt sieh sodann in

Abb. 2. Oxytyramin-/:Iypertensin. Katze, 2,8 kg, Blutdruckversuch in Pernoctonnarkose. Cocaiit 10 mg/kg i,m. - - ¥ohimbin 7 mg/kg i.m. Oxyty. 100 y Oxytyramia; Hy. 0,5 cem ,,KS~pert.ensia": ADR. 5 y Adrenalin, (Aus HOI,TZ, 0]~EDNEg u.g.." ,,Dop~dec~.rboxylase, t~enin ~md renate

ttypertonle". Naunyn-Schmiedebergs Arch. im Druck.)

der gerade entgegengesetzten Wirkung ~ t f den Darm : I-Iypertensin wirkt darmerregend, Oxyty ramin i~hnlieh wie Adrenalin, nur sehwiieher d~rmldhmend (Abb. 3).

5*

68 I~ETIgR HOLTZ: Experiraentelle Grundlagen der renMen und essentielten J~ypergonie. Ktinische Woe, henschrift~

Blutdrueksteigernde Substanzen des Hams bei renaler Hypertonie.

a) Retention von ,,Urosympathin". In jedem normalen H a m finder sieh ein blutdrueksteigerndes Prinzip, das sich mit einer fiir die Isoliertmg yon

Abb. 3 A und B, Darmwirkung yon Oxytyramin und l typer tensin . Isolierter ] )arm in 20 cem TyrodelSsung. A. Meersehweinehenreetum. B Kaninehen- dfinndarm. K 0 ,25ccm ttypertensinkontrolle; Hy 0,25eem Hypertensin, 10fach mit Aqu. dest. verdiinnt; Oxyty. 40 y Oxytyramin; ADR. 1 y Adrenalin.

(AIls }t0ZTZ, CP, EDNEg u . a . : , ,Dopadecarboxylase, l~enin und renale TfYPertonie." Naunyn-Schmiedebergs Arch. im Druck.)

oxytyramin- oder adrenatin~hnliehen Polyphenolderi- vaten geeigneten AtffarbeituJ~gs~methode naehweisen lggt ~, und wahrseheinlieh aus einem Gemiseh yon Oxytyramin, Adrenalin trod Ar~erenol besteht 2a.

~ o ~ ~~ ~o%...j ~ Oxytyrami;z A~t~enol

t t O ~ C H ( O t I ) • CH~

Adrenalin Wir h~ben dieses symp&~hieomimetisehe Substanz-

gemiseh des H a m s ;,Urosympathin" genannt ~. Die blutdruekwirksamen Komponenten liegen zum iiber- wiegenden Tell in gebundener, pharmakologiseh un- wirksamer Form ve t - - vermutlich mi t Glueuron- sSure oder Sehwefels~ure gepaart. Zu ihrem N ach- weis nmB deshalb in den Gang der Harnaufarbei tnng e ine S~urehydrolyse eingesehaltet werden.

Prinzip der Harnau/arbeitung. Aliquote Teile der 24- Stundenmenge werden im Vakuum eingedampft und mit Pb-Acetat bei essigsaurer Reaktion gefgl]t. Die wirksame Substunz finder sieh im Filt, rat and geht in den auf Zus~tz yon NH abe i PH 8 entsteh~enden Niederschlag. Zersetzung des Niedersdhlags m]t HeSO~. Hydrolyse des sehwefelsa.uren Filtrats im siedend~n Wasserbad. Adsorption der wirksamen Substanz an Aluminiumoxyd bei PI~ 8, Elution mit samara Phosphat. Einze]heiten bei m, ~, ~

In Unterst~chungen e~ an 20 Patien~en mi t Ne- phritis and Hoehdruek zeigte sieh, dab der Urosympa- thingehalt des t Iarns vermindert war; er entsprach fiir die 24-Sgundenmenge der Wirksamk.eit yon 1--1,5 mg Oxytyramin und l~g damit mn mehr als 50% under der Norm (Abb. 4 A):

Diese Ergebnisse stehen in einem gewissen Gegensatz zu Befunden yon BoH~ und HaH~ ~*, die mit einer sehr unspezi- fisehen Me,bode - - Adsorption an Tierkohle, Elution mit Alkohol oder Aceton - - die pressorisehe Wirks~mkeit des tI£rns ggrade bei renalem Hoehdruek grSl~er fanden als bei n-orm~lem Blutdruck oder aueh in Fallen essentieller Hyper- tofiie. Abgesehen davon, dab die yon diesen Autoren beob- aehtete Wirkung wohl kaum durch das yon uns naehgewie-

sene Urosympathin verursacht wurde, konnten ihre Angaben bei Nachpriifungen ~5 nieht bestEtigt werden. Demgegeniiber hgtte es sieh bei der pressorischen Substanz, die in einer sehon ~lteren Arbeit yon BAI~ 26 ~ allerdings ohne vorher zu hydroIysieren - - durch Ausschfittelung des Harns mit Amylalkohol bei alkalischer l%eaktion isoliert wurde, um

das Urosympathin unserer Versuehe gehandelt haben kSnnen, soweit es in freier, direkt wirksamer Form. zur Ausseheidung kam. In der VerSffentliehung yon BAIZ~- finder sieh die Anmerkung, dab dieser pressorisehe Stoff des tI~rns in mehreren yon ibm untersuehten, allerdings nieht n~her eh~rakterisierten Fgllen yon ,,high pressure" vermindert bzw. iiberhaupt nieht naehweisbar war.

In friiheren Arbeiten 2~ bat ten wir gefunden, dab naeh parenteraler oder auch peroraler Zafuhr yon Dopa in Abhgngigkeit yon der verabfolgten Dosis mehr oder weniger groge Mengen Oxytyr- amin im Harn erseheinen. Belastungsversuche mit Dopa 21 an Patienten mit nephritischem Hoehdruck bat ten das Ergebnis, dab sieh nach intravenSser Dopainjektion regelmggig weniger Oxytyramin im H a m naehweisen lieB als in Parallelversnehen mit Nierengesunden. Der verminderten, h~ufig ganz ausbleibenden Ausseheidang yon Oxytyr- amin entspraeh eine Ausscheidungsinsuffizienz der erkrankten Niere fiir , ,Gesamtpolyphenol", wie aus der attsbleibenden Melaninbildtmg und dem verminderten Sauerstoffverbrauch des t Iarns

naeh Zusatz yon Polyphenoloxydase hervorging. Der Ausscheidungssehwgehe der nephritischen Niere

kbb . 4 k und B. Urosympathingehal t des Harns bei verscbiedenen Hyper- tonieformen, Blutdruekversuehe an der Katze. A. I cem I tarneluat i.v. N nierengesund, kreislaufnormal; 1, 2 akute Nephrit iden. B. 1,5 cem t ta rneh la t i,v. 2¢ nierengesuncl, blutdrucknormal; 1, 2 akute Nephri- t iden: t[.]~, tI, R 180/125, Albumen + + , K.geh. tIB, 200]115, Albumen Spur; 3, 5 chronlsche Nephrit iden: I~P~ 20011..10 bzw. 185/100, Itest-Ig 80--85 mg- %, Xanthoprotein-ll , . + + + ; 4 lgephrosklerose: ttl~ 2501125;

6 essentielle t typertonie: 1%1% 220[120.

ftir Oxytyramin und Polyphenole iiberhat~pt seheint eine gewisse Spezi]itgt zuzukommen, da sie au.ch-in solehen Fgllen beobaehteg wird, in denen die Rest- N-Veer~e des Blutes nieh~ bzw. noeh nieht nennenswert erh6ht sind. Die Erklgrung fiir diese ,,spezi- fisehe" Ausseheidungsihsuffizienz-liegt vielleieht darin, dag die adrenalinghnlichen Phenolverbindungen im

J g. 24/25, Heft 5/6 PETER HOLTZ: Experimentelle Grundlagen der renalen und essentiellen Hypertonie. 69 l. November 1946

Gegensatz zu anderen stiekstoffhaltigen, direkt ham- f~higen Su.bstanzen erst dutch eine , ,entgiftende" Paaru.ng mit Sehwefel- oder Glu.cu.rons~nre harnfahig gemaeht werden miissen. Die Ursaehe der Retention w~re dann nieht eine Beeintrgehtiguung der exkre- torisehen Funktion der Niere an sieh, sondern eine isolierte Sthru.ng des fermentativen Paaruungsmeehanis- mus im iseh~misehen Nierengewebe.

Die Klinik kennt F~lle starkster Retention N-hal- tiger Stoffweehselsehlacken ohne Blutdru.eksteige- rung, und die Exstirpat ion beider Nieren im Tier- experiment fiihrt trotz der hohen Rest-N-Werte des Blutes nicht zu einer Erhhhu.ng des Blu.tdrucks. Eine Retention stiekstoffhaltiger pressoriseher Su.b- stanzen, wie sie im intermediaren Stoffweehsel sieh bilden und zuum Tell als Urosympathin in den H a m iibertreten, vermag deshalb an sich die pathologisehe Blu.tdrueksteigerung bei r e n a l e r Hypertonie wohl kauum befriedigend zu. erklgren. Das ware eher .m. 5g- lieh, wenn man neben der Retention mit einer Uber- produlction soleher Stoffe reehnen diirfte.

b) Uberprodulction yon Urosympathin. Dug bei be- s t immten Fallen renaler I-Iypertonie tatsgehlieh eine ~berprodnkfion sympathicomimetiseher blu.tdraek- steigernder Su.bstanzen angenommen werden muB, zeigen Untersttehu.ngen an Patienten mit chronischer ,Nephritis u.nd Nephroslclerose ~. Obwohl hier die Rest-N-Werte des Bluutes mitu.nter deu.tlich erhhht waren, lag der Urosympathingehalt des H a m s nie wie bei aku.ter Nephritis unter der Norm, sondern war im Gegenteil - - zwar nieht regelm~.13ig, aber doeh in mehr als der Hglfte der 27 u.ntersuchten F~lle - - s tark vermehr t (s. Abb. 4B) und konnte fiir die 24~Stuundenmenge Werte erreiehen, die 7--8 mg Oxy- tyramin entsprachen und damit das 2--2,5faehe der Norm betrugen.

Es fragt sieh, Me die Ischdimie der N i e r e - die dem Bedarf nieht entsprechende, ungeniigende Blu.t- und Sauerstoffversorgu.ng - - , in der ein wesentlieher Faktor ffir die Au.sl6sung des zu.r t typer tonie fiihren- den Meehanismu.s erbliekt wird, mit einer ~)berpro. du/ction blu.tdrueksteigernder Sympathieomimetiea, insbesondere des Oxytyramins als der i~{uttersub- stanz fiir die Bildung der beiden anderen Urosympa- thinkomponenten, u.rsgehlieh verkniipft sein k h n n t e . - - Es ist zu. erwarten, dab das physiologische Gleich- gewicht zwisehen Aminosguredecarboxylase ~md Amin. oxydase, dem aminbildenden und dem alninzersth- renden Ferment der Niere, ftir dessert Bestehen friihere Untersuuehnngen ~ Anhaltspu.nkte gaben, bei Sauerstoffmangel eine Versehiebu.ng znr Seite der O~-u.nabh~ngigen Deearboxy]ase~erf~hrt. Unter dem EinfluB des Sauuerstoffmangels kame es anf diese Weise bei herabgesetzter Aminzerst6rung zuum vermehrten Auuftreten blutdru.eksteigernden Amins. - - Das Au.ftreten yon Oxytyramin im H a m nach der Injekt ion yon Dopa beweist, dal3 die Dopadeearboxy- lase, das oxytyraminbildende Ferment, au.ch uunter physiologischen Verh~ltnissen, in der intakten Niere des normalen Tieres ihre Wirkung ausiibt. Deshalb veru.rsaeht, wie wir in frfiheren Untersu.chungen ~s gezeigt hubert, die snbeutane Injektion der an slch unwirksamen Aminosgure am Kaninehen Hyperglyk- gmie. Injiziert man im B!u.tdr~ckversu.eh an der Katze eine gr6Bere Dopamenge, z .B. 20 mg intra- venhs, so kommt es za einer profrahiert verlaufenden

Blutdrueksteigerung d urch fermentat iv entstehendes 0xy ty ramin e2. Die Injektion kleiner ~engen, z .B. 2 rag, bleibt ohne Wirku.ng. Abet aueh diese kleine Dosis ftihrt zu einem deutlichen Blu.tdru.ekeffekt, wenn man dureh die vorauufgegangene Injektion einer dopadecarboxylasehMtigen L6sung dafiir Serge tragt, dab die Amin0sgure schon in der Blutbahn au.f das jetzt bier als , ,Lyoenzym" kreisende Ferment trifft u nd sieh nieht erst ihren Weg zu dem physio- logiseherwefse in den Nierenzellen verankerten, ,Desmo- enzym" zu bahnen braueht. Auf diese Weise kgme es zu. einer gesteigerten Intensi tat und zu einer erhhhten Gesehwindigkeit der fermentativen Reaktion, womit dann aber die Mhglichkeit einer ,,Uberproduktio~r" yon Oxytyramin, der Mu.ttersubstanz der ,,Sym- pathine", gegeben w/~re.

Die ffir die Dopadecarboxylase angestellten Erhrterungen warden in gleicher Weise far ein anderes yon tIOLTZ and JANISGH 29~ sowie yon WERLE und ~ENNI(JKEN a0 in der Nieren, rinde aller untersuchten Saugetiere aufgefnndenes Ferment - - die Tyrosindecarboxylase -- gelten khnnen, das, wie weitea'e Untersuchungen al ergaben, substratspezifisch die ubiquitgr als Eiweigbaustein vorkommende Aminos~;ure Tyrosin zu pressorisch wirksamem Tyramin decarboxyliert. - - 24hnlieh scheinen sodann auch die Verhgltnisse ffir die Wirkungs- bedingungen des Renins zu liegen. Zerreibt man Nieren- gewebe zu Brei und extrahiert diesen mit Koehsalzlhsung, so erh~lt man das bisher irgendwie cellul/ir verankerte I~enin in zellfreier L6sung. Wghrend das zellgebundene Ferment vielleicht an der Aufrechterhaltung und Regulierung des normalen Blutdrucks betei]igt ist, indem es das gef/il3unwh'ksame Hypertensinogen, soweit es ihm als Substrat mit den Blut- eiweil3khrpern angeboten und zuganglioh gemaeht wird, in gef/~gverengerndes Hypertensin umwandelt (vgl. Reaktions. schema 1), veranlaBt das BUS seiner Zellverankerung herans- gelhste ,,Lyoenzym", wenn man es in die Blutbahn bringt und ihm damit eine Einwirkungsmhgliehkeit mit sozusagen breiterer Angriffsfl~iche auf sein im ]~lnt kreisendes Substrat gibt, eine fiber des normale Niveau hinausgehende ,,pathologisehe" Blutdrucksteigernng (vgl. Abb. 1).

,, Vasopressorische Sekretion " von Renin und Dopadecarboxylase.

Der intravenhsen Injektion renin- und dopade- earhoxylasehaltiger ]~xtrakte mfiBte bei ]~rkrankuung der Niere and I-Iypertonie'eine Abgabe der Fermente aus der ischamisehen Niere ans Blur entspreehenl Darchst rhmt man Sehweinenieren, die 11/e~2 Tage im Eissehrank aufbewahrt warden, mit Kochs~lz- 15su.ng, so wird Renin und Dopadeearboxylase an die Dm'ehstrhmu_ngsflfissigkeit abgegeben 21. Die beiden Fermente der Niere befinden sieh also offenbar nuur in lockerer ]3indung an Gewebsbestandteile, aus der sie leicht abgegeben werden khnnen. Ih rem ,,autolyti- 8ehen Freiwerde~" in dem anus dem Khrper heraus- genommenen Organ khnnte ihre ,,vasopressorische Selcretion" durch das iseh~mische Organ in r ive unter datternder Regeneration der ,,sezernierten" An- teile entspreehen. ])ie einer intravenhsen Dauer, infu.sion ~ergleichbare Abgabe yon Renin and D0pa- deearboxylase durch die Niere a n das Blur der Vena renalis ~vtirde damit zu einem wieh~igen u.rsachliehen Faktor der renalen I typertonie.

Vasopressorische Sto]]e des Blutes. In einer vor mehreren Jahren erschienenen Arbeit glaub-

ten H]~I~s~N und Wor,~ a~ mit einer empfindlichen, abet un- spezffisehen Farbreaktion Tyramin im Blur yon Patienten mit renalem I-Iochdruek nachgewiesen zu haben. Ihre An- gaben ~anden bei einer Nachprafung dnrch EhrG]~ und AI~NOLD 8a, die mit dem gleichen Reagens naeh G]~Gnbss, Voss und - I ~ E I ~ F E L D 34 - - a.Nitrosonaphthol bei salpeier: saurer l~eaktion - - arbeiteten, keine Best~tigung. VERmin-

70 PE~E~ HOL~Z: Experimentelle Grundlagen der renalen und essentiellen Hypertonie. Klinische Woehenschrift

und Vos~ ~ konnten mit dieser wohI empfinAliehsten Nach- weismethode ffir Tyramin im Blur ihrer Versuehshunde, bei denen durch Drosselung der Nierenarterie ein renaler ttoch- druck erzeugt worden war, kein Tyramin nachweisen, wghrend dieser N~chweis gelang, wenn der Blutdruek normaler Tiere dureh eine intravenSse Dauerinfusion yon Tyramin auf die Werte der tIoehdruektiere gebraeht wurde. Andererseits reagierten in den V ~ s e h e n Versuehen Hoehdcuekhunde trotz des hSheren Ausgangsniveaus, wenn aueh nieht regel- m£1~ig, so doeh hgufig auf eine einmalige Tyramininjektion mi~ einer stgrkeren Blutdrucksteigerung als Normaltiere. Demgegenaber wirkte an Vergleichstieren, deren Blutdruck sich unter dem Einflul3 einer Tyramininfusion auf ein hSheres Niveau eingestellt ha.ire, die zusatzliche ingraven6se Injek- tion einer grSgeren Aminmenge erwargungsgemgB sehw~cl~er oder blieb iiberhaupt ohne jeden Effekt. Auch chs spricht gegen Tyramin als einen in direkter urs~ehlieher Beziehung zum renalen Hochdruck stehenden Pressorstoff.

Die im alteren Schrifttum h/~ufig diskuHerte ursgchliche Beteiligung des Adrenaline am Zustandekommen des nephrogenen tIoehdrucks wird ebenfalls durch experimentelle Be- funde V~s.YS ~ unwahrscheinlich. Wie erw'~hnt, 1/~Bt sich der Drosselungshoehdruck am IIund auch naeh fast voll- sgS.ndiger Sympaghektomie hervorrufen. An so operie~en Tieren beobaehgete V~Nn~z naeh intravenSser Injektion yon Adrenalin regelmal3ig eigenartige, atropinresistente ds- pressorisshs Effekte, so dag Adrenalin schon wegen dieses Verhaltens kaum als Pressorsubs~anz in Frage kommen dtirfte. In diesem Zusammenhang verdient erw/~hnt zu werden, dab die Angaben yon BOUCKAEI~T, ELAtJT und tIS¥5~ANS 35, Carotlssinusentlastung ftihre bei tIochdruek- hunden zu stgrkerem Blu~druckanstieg als bei Norma]tieren, yon VE~NEY nieht bestgtigt werden konntem Der ErhShung des Blutdrucks bei der renalen Hypertonie seheint demnach keine Sensibilisierung pressorischer l~e[lexmechanisme~ zugrunde zu liegen, sie be~saht offenbar wenigstens fiberwiegend auf einer direk~ in der Per@herie angreifenden Gefal~verengerung.

Beim experimentelIen Drossehmgshoehdruek des I-Iunde s finder sich nun aber als charakteristisehes Merkmal nieht nur eine naeh den Beobachtungen VEms~Ys in den meisten FfilIen feststellbare ~berempfindliehkeit gegentiber Tyramin; das Blur der gedrosselten Tiere besitzt vielmehr an sich direkt pressorische und vasokonstrictorische Wirksamkeit. In den Untersuchungen ttocssAYs n verursachte die Tranfusion grbgerer Mengen yon Nierenbht soleher ttunde an Emp- f/i.ngei~ieren Blu~ch'uekerh6hung. Das gleiehe Blur wirkte am LA]sw~-Ttus~m~L~esehen Frosehgef~gpr~para~ st£rker eonstrictoriseh als das Blur normaler Itunde. Juguhris- und Femora]isblut war demgegenfiber ~ih den meisten Fallen wirkungslos bzw. nieht wirksamer als Normalblut. Der wirksame Stoff verlier~ also offenbar,schon bei einmaliger Passage durch die KSrperorgane den grSflten Teil seiner Wirksamkeit.

Der Versuch, blutdrueksteigernde Sabstanzen im menschlichen Blur bei renaler t typer tonie nachzuweisen, ist wiederholt und yon verschiedenen Seiten, aber mit widersprechenden ]~rgebnissen unternommen worden. Die Schwierigkeit, zu reprodn.zierbaren Resu l ta ten zu gelangen,, beruht nicht nu.r auf der geringen zu erwartenden Konzentrat ion des wirksamen Stories und der dadurch zwecks Anreieherang erforder- lichen Anfarbeitung groBer Mengen vmspezifischer Ballaststoffe, sondern ist aach dadurch verursacht, dag das augerhalb des Gef~Bsystems befindliche ]31ut selbst schon eine gewisse Blutdrack- und Gefgl3- wirksamkeit entwiekelt --- durch die ,,Constrictine" O ' C o ~ o ~ s s~ bzw. die ,,Friih- und Spiitgi[te" F~E~-Ds s~ - - , die ihrerseits durch die mit Ent- eiweiBung verbundene Aufarbeitungsmethode an sich wiederum modifiziert~ werden kann. -.- Nine Vor- ste]l~ng yon den zu erwartenden Mengen blutdruck- steigernder Substanz vermit teln am Beispiel des Tyra- mins die schon erw'ghnten Versuche yon V]~m'~EY ~, in denen im Sermn yon Hunden, deren Btutdruck dutch eine Dauerinfasion yon Tyramin au.f 200 mg Hg und hSher gebraeht worden war, der TyramingehaIt

mit ungefghr 50 y/100 ccm Serum colorimetrisch er- mit te l t wurde. Es miigten demnach fast 200ccm Blot aufgearbeitet werden, um eine Tyraminmenge za erhalten, die dann zwar mit Hilfe einer empfindlichen Farbreaktion nachweisbar ware, die aber ira Blutdruekversuch am I-Iu.nd oder an der Katze wahr- scheinlich un_wirksam bliebe, da sic sieh in den meisten Fallen woh] a]s unterschwellig erweisen diirfte.

Die Angaben Bon-ss 3s, die auf Versuchen mit a]koholischen, aus 20 ( ! )ccm Blur hergestellten ]~x- j • t rakten beruhen und besagen, /lab bei renalem Hoch- druck, nicht aber bei Hypertonien anderer Genese und bei norma]em B]~tdruck pressorische St~bstanzen im Blur auftreten, wgren zwar geeignet gewesen, die VOLIIARDsche Auffassung, nur die renal bedingte Hypertonie berahe auf einem chemisch-humoralen Mechanismas, zu stiitzen, sie konnten aber wecler yon gnderen Mitarbeitern der VOLHA~Dschen Klinik noch in einer neueren Un~ersuchtmg franzSsischer Forseher s9 bestgtigt werden. ~ Versuche a,n isoliert d~rchstrgmten Ge]~i[3gebieten haben gegentiber Unter- suchungen am Blutdrucls der gebrgu.chlichen Labo- ratoriumstiere den Vorteil, mit einem fiir manche pressorische S%offe empfindlicheren Testobjekt zu arbeiten. D e m yon ttOUSSAY am Froschgef/H3pra.parat erhobenen Befund einer erhShten vasokonstriktorischen Wirksamkeit des B]utes yon Hunden mit gedrosselter Nierendurchblutung Und der Beobacht~ng VER~EYs, dal3 die Durchblutung einer an ein Herz-Lungen- Nierenpr~parat angeschlossenen Darmschlinge ab- nimmt, wenn yon der normalen auf eine ischamische Niere umgeschaltet wird, entspricht das Ergebnis der Untersuchangen yon VoGT 4° mit menschlichem Bhtt- plasma bei renaler tIypertonie. In allen "con VoGT untersuchten F/~llen nephrogenen Hoehdrucks wirkt das Plasma am Kaninchenohrgcfagpr&parat nach Xt~AKOW-PISS~SI~I deutlieh starker gef/H~verengernd als dasjenige bl~tdrucknormaler Vergleichspersonen.

Die gefa3verengernde Substanz anterscheidet sieh ~ber in ihrt~m pharmakologisehen Verha]ten eindeutig yon Oxytyramin, Adrenalin und anderen Sympathico- mimeticis, indem ihre Wirkung durch Ergotoxin nicht abgeschwgcht wird. Ihre Ergotoxinfestigkeit stetlt sie den O ' C o ~ o ~ s c h e n Constrict~inen des Blares und dem 1rater der E inwi rhmg yon Renin sieh bilden- den Hypertensin an die Seite. Der Versuch der Abb. 2 zeigte, dal~ die blutdrucksteigernde Wirkung des i n d i e s e m tPalle aus I~inderserum nnd Schweinerenin gewonnenen Itypertensins ergotoxinresisteni ist,, und arts Versuchen am t~'roschgef/~Bprgparat geht hervor, dal3 ~hnlich wie in den Versuchen Vo~Ts ~° die con- strietorische Wirkung des Hy~ertoni/cerblutes am Ge- lgBprgparat des Kuninchenohrs, so hier die gefgg- verengernde Hypertensinwirlcung im Gegensatz zu derjenigen des Adrenalins dutch Ergotoxin prak~iseh unbeeinflul~t bleibt. Der Versn.ch der Abb. 3 zeigte, dab Iqypertensin - - ebenfatls in l~bereinstilmnn.ng mit der ~¥irkung der normalen Constrictine des ]3htes - - am isolierten Darm erregend wirkt. SchlieB- lich fanden wir wiedcrholt in Blu.tdruckversuchen an der Katze, dab ~ /~hnlich wie in den Versuchen VER~EYs an Hunden mit ,,renaler Hyper tonie" - - Tyramin ~ i rksamer ist, wenn vorher I-typertensin injiziert worden war. :Es seheint bei der renalen t Iyper tonie gar nieht zur :Entstehtmg eines spezifi- schen und neuartigen ,,Wirkstoffes" zu k o m m e n

Jg. 24/25, Heft 5/6 PETER I:IOLTZ: Experimentelle Grundlagen der ten,fen und essentiellen l:[ypergonie. 71 1. November 1946

~ondern nur zum vermehrten Anftreten. gef~Bwirk- samer Stoffe, die nahe Verwandtsehaft aufweisen zu sehon physiologiseherweise i m 131ut vorhandenen Constrictinen and vielleieht mi t Hyper tensin identisch sind.

Wghrend somit die Blutuntersuchungen fiir das vermehrte Auftreten hypertensin- and eonstrietin- a.hnlieher Stoffe beim renalen t{oehdruck spreehen, wins das :Ergebnis der Harnuntersuchungen auf die erh6hte Produktion oxytyramin- und sympathin- • ~hnlicher Substanzen bin.

H ypertensin, Constrictine~Oxytyramin, Sympathine.

Renin findet in der Regel als Substrat seiner Wirkung das mit PlasmaeiweiB gekoppelte , ,Hyper- tensinogen" in geniigender Menge-vor , so dab es, wenn das Ferment ins Btu~ gelangt, zu einer blut- drucksteigernden Hypertensinbildung kommt. Die Amlnosiiuredecarboxylasen, z . B . die Dopadeearb- oxylase, linden ihre Substrate - - die entspreehenden Arainos/ia~ren ~ in der Blutbahn offenbar nieht in der Konzentrat ion vet, die eine blutdrueksteigernde Aminbildung ermSglieht. Denn die intravenSse In- jektion eines Dopadeearboxylaseprgparates ftihrt nu t dann zu einer pressorisehen Wirkung, wenn gleiehzeitig oder anschliel3end Dioxyphenylalanin injiziert wird. Es ist d e s h a l b nicht wahrseheinlieh, dab Dopadeearboxylase oder Oxytyramin als das blutdrucksteigernde Produkt der Ferment~drkung am Zustandekommen tier renal bedingten Blutdruek- erhShang direkt beteiligt sind, z. ]3. in dem Sinne, dab diese etwa in einem erhShten Oxytyramingehalt des 13lutes ihre :Erkl/irung fi~nde. :Es erhebt sieh die Frage, ob den aminbildenden Fermenten fiberhaupt Bedeutung f i i r die Entstehung und Entwicklung des Krankheitsbildes zukomnlt.

Befln Renin, dessen Aufgabe in der fermentativen Bildung des blutdrueksteigernden Hypert.ensins besteht, hat man yon einer Tachyphylaxie der Wirkung gesproehen, da kurz auf- einanderfo]gende Injektionen an Wh'ksamkeit verlieren und sehlieBlich wirkungslos bleiben; diese sog. Tachyphylaxie w£re ein Argumen~ gegen die physiologische Wirksamkeit and pathologisehe Bedeu~ung. - - Wenn man sieh den Wir- knngsmeehanismus vet Augen hglt, so erke~mt man jedoch, daI~ es nicht berechtigt ist, in diesem Falle iiberhanpt yon Tachyphylaxie zu spreehen, da das. Verhalten des Renins sieh dem Wesen naeh yon der echten Taehyphylaxie unter- scheidet. Wenn eine zweite oder dritte Renininjektion sehwaeher wirkt als die erste, so nich~ deshalb, weft die Er- folgsorgane, n/~mlieh die GefgBwandungen unter- oder un- empfindlieh gegentiber dem gef~l~verengernden, blutdrueksteigernden Prinzip geworden waren; denn dieses - - das unter der Reninwirkung entstandene tIypertensin - - ist nach wie vet yon gleieher Wirksamkei~. Die Blutdrueksteigerungen als Effek~e der Fermentwirkung des Renins diirften vielmehr yon Mal zu Mal deshalb kleiner werden and am Ende fiber- h~upt nieht mehr auftreten, weft die wiederholten Ferment- injektionen die im Blut vorhandenen S~bstratvorriite, d.h. die gn Plasmaglobuline gebtmdenen ,,Hypertensinogen"- Mengen erseh6pfem Ffir deren Regeneration ist aber Zeit erforderlieh.

Im Verlaufe unserer zahlreiehen Blutdruekversuche an Katzen haben wir einige Male die Beobaehtung gemaeht, dag Reninpr/~parate, deren Wirksamkeit dutch clas Ergebnis vorangeg~ngener und nachfo]gender Ve~suche zweifetsfrei feststand, an der betreffenden Xatze sehon bei der ersten Injektion wirkungslos waren, v. EuLE~ ~ berichtete vor kurzem fiber ~hnliehe Erfahrungen. In den F/~llen unserer Beobaehtung fieI auf, dab es sieh bei den ,,Reninvers~gern" um Versuehstiere handelte, die sieh in einem besonders sehleehten Ernghrungszustand befanden und stark abge- magert waren. Dan Nahrungsebveifl unserer Versuchska~zen

stammte hauptsgchlich aus FischabfitIlen, daneben aus ver- t'fitterten Meerschweinchen. und Rattenkadavern. Die Zahl der Reninversager war gering" in mehr als 30 Versuchen blieb die Wirkung 4m~l aus. Immerhin ist auff~llig, dab alle 4 F~lle Perioden angehSren, in denen aus zeitbedh~gten Grfinden die Zuffitterung tierisehen EiweiBmaterials 5 bis 8 Tage unterbleiben muBte und die Tiere w~hrend dieser Zeit eine sehr eiweiBarme, fast nur als Kohlehydraten - - Kartoffeln, Brot, Gemfisesuppe usw. - - bestehende Kent erhielten. Liel~ man die ReninlSsung in vitro auf Rinderserum oder -plasma einwirken, so bfldete sieh ltypertensin, das bei den gleiehen Versuchstieren, bei denen das Renh~pr/iparat ohne Wirkung geblieben war, starke Blutdrucksteigerungen hervorrief. Es daft deshalb vielleicht vermutet werden, dab da.s Ausbleiben der Reninwirkung bei den eiweiI]arm ern~hrten Tieren auf dem Mangel an Ityper~ensinogen, dem Sub- strat des Fermentes beruhte.

Fiir die Frage nach der Natur etwa bestehender Beziehungen zwischen dem Eiwei[3gehalt der Nahrung und dem Geha]t des Blu tes an Hypertensinogert ist eine Beobaehtung CA~O~s 4s, auf die wit schon ein- real in anderem Zusammenhang eingegangen sind 2a, yon Interesse. In seinen Untersuchangen zu:r humoralen ]3bertragung sympathischer Nervenerregungen land CA~OX die im AnsehluB an nine elektrisehe Reizang freiwerdenden Sympathinmengen bzw. die dt~rch sin vernrsaehten Wirktmgen bei solchen Ver- suehstieren besonders groB, die vorher eiweiBreich ern~hrt worden waren. A'lvmatische Eiweiflbausteine, vor atlem wohl Tyrosin, vielleieht auch Dioxyphenyl- alanin, werden es naeh physiologiseh-ehemisehen Er- w~g~ngen sein, die der Organismus a]s Muttersubstanz ffir die Sympathinbildung benutzt.

Es best~ehen nun, win aueh a~s unseren Vers~ehen hervorgeht, wesentliehe pharmako]ogisehe Unter- sehiede zwischen Sym~gathin and Hypertensin. I m Gegensatz zum darml~hmenden Sympathin wirkt Hyper tensin ~hn]ieh win die O'Co;~ogsehen+ ,,Con- strictine" des Blutes am Darm erregend; ein weiterer Untersehied ist dadurch gegeben, dab die Gefi~B- and Blutdruekwirkung des Hypertensins nieht win diejenige der Sympathicomimetiea dm'ch Ergot~cxin abgesehwgcht wird. ~ Eine schon vor Igngerer Zeit verSffentliehte Arbeit yon KOSSCHEGG 4s wgre, wenn ~hre Ergebnisse, die nnseres Wissens bisher noch yon keiner Seite naehgeprfift worden sind, sieh best~,tigen wiirden, vielleicht geeignet, die gesuchten und ver- muteten Beziehungen z~dschen Sympathin bzw. sympathinghnliehen Substanzen an.f der einen Seite und Hypertensin sowie Bluteonstrietinen au. f der anderen Seite herzustellen. ~ Naeh den Angaben KO~SCJ~ECCS vermag Adrenalin mit Lipoiden, die sieh dm'eh Alkoholextraktion aus den versehiedensten Organen, aueh a~s Blut gewinnen Iassen, Bindungen einzugehen, din'oh die es nieht nur quantitativ, sondern aueh qualitativ zu einer Modifizierung der ursprtingliehen Wirkung kommt. Das l@oidgebundene Adrenalin soil z .B. am GefgBstreifen zu st/irkerer Kontrakt ion fiihren als seinem Adrenalingehalt ent- sprieht, and am isolierten Kaninehendarm im Gegen- satz zu / re iem Adrenalin erregend wirken. In einem Versueh seheint es KONSCJ~Ec~ sogar gelungen zu sein, aus da~vnerregendem, lipoidgebundenem Adrenalin dureh Sgarebehandlung darmliihmendes, ffeies Adre- nalin abz~tspalten. - - Die zur Darstellung yon Hyper- tensin aus Blutserum oder -plasma angewandte Methode (s. S. 67) ist im Prinzip die gleiehe, mit der Koz~sc~E~a die Organlipoide bzw. das Iipoid- gebundene Adrenalin gewinnt.

72 P ~ tIoLTz: Experimentelle Grundlagen der renalen und essentiellen Hypertonie. Klt~ische wochenschrift

Sollten die Behmde KO~SCHEGGs sich bestgtigen, so waa'en sie geeignet, eine Briicke yore Sympathin zur Pressorsubstanz der t ts~ertonie zu sehlagen. Das Hypertensin der renalen Hypertonie wiirde als lipoidgebundenes Adrenalin oder adrenalinghnliehes Sympathin aus einer d~treh Bindung an die Globuline des Blares inaktivierten Form - , ,Hyper tens inogen" - - untor der Einwirkung des yon der isch~mischen Niere ans Blur abgegebenen fermentartigen Renins innerhalb der Ge/~[3bahn frei and blatdruckwirksam, fi.hnlieh vielleicht wie es aufierhalb der Ge/g[3bahn bei der dnreh das fermentartige Thrombin katalysierten Gerinnung des Blares aueh zur Entstehung oder Ver- mehrung gef~f]- and blutdruekwirksamor ,,Hyper- tensine" kommt, die man dann ,,Constrictine" nennt. Den Aminos/~uredecarboxylasen wfirde die Aufgabe zafallen, Ansgangsm~torial ffir die Sympathinbildung and damit ftir die Bildnng der Constrietjne and des Hypertensins zu sehaffen. Das tri~fe -delleicht ganz besonders ftir die Dopadeearboxylase als die wirksamste aller bisher untersaehten Organdecarboxylasen zu, die dm-ch Deearboxylierung yon Dioxyphenytalani'n alas mit den Sympathinen ehemiseh and pharmakologiseh am n~ehsten verwandte Amin - - Oxy- tyramin - - entstehon liil~t.

Das versehiedentlich beobachtete re[raktiire Verhalten der Versuchstiere gegenfiber an sich wirksamen Reninprg- paraten, wahrscheinllch verursacht durch einen zu geringen Itypertensinogengehalt des Blares dieser Tiere, wies darauf hin, dab die im BIut befindlichen Hypertensinogenmengen physiologischen, zum Teil wohl ernghrungsbedingten Schwan- kungen unterliegen. Die tachyphylaxieghnlichen Erschei- nungen, die bei wiederholter Injektion yon l~enin auftreten, liel3en sich dementsprechend a,uf eine Ersch6pfung der tIypertensinogenvo~te zuriickfiihren. ~Venn bei gedrosselter Btut- and Sauerstoflversorgmng der Niere das ischgmi- sche Gewebe I~enin in hSherer Konzentration in die Blut- buhn hinein sezerniert, miiBte es auch je~zt bald zu einer ErschSpfung des Substrats kommen. Die sot. ,,Tachy- phylaxie" der Reninwirkung miiSte das Zustandekommen chronischer, fiber Mona~e und Jahre d~uernder Bhtch'nck- steigerungen, wie sie z.B. GOr.DBLA~ bei seinen Versuchs- hunden nach Drosselung der Nierenarterie beobachtete, un- m6glich machen and damit das Renin selbst als pathogeneti- schen Faktor ausschlieBen, wenn nicht dem pathologisch erhShten Verbraueh an tIypertensinogen eine gesteigerte Regeneration entsprache. Fiir diese ist offenbar, wie das Ausbleiben der Reninwirkung bei den unterern~hrten Ver- suehstieren zeigt, ein bestimmter Eiweil?gehalt der Nahrung unerl~Bliehe Vorbedingnng.

Auf die Bedeutu.ng des Nahrungs/aktors weist noch yon einer anderen Seite besonders eindringlich der oft sehlagartige therapentische Erfolg di/~tetiseher ~{aBnahmen bei der mensehlichen Erkrankung hin, indem es bei der renalen t typertonie unter dem Ein- flnB eines eiweiBh'eien oder -armen ErnEhrungs- regimes oft schon in wenigen Tagen znm Absinken des hohen Blutdrecks kommt, wie umgekehrt die Belastung mit Eiweig in solehen F'~llen zur Ver- sehlimmerang des Krankheitsbildes ftihrt. Das zeigen eindrueksvoll attch die mehrfaeh erw/~hnten Versaehe yon V ~ y an tIunden mit Drosselungshochdruel~, in denen die erh6hten Blutdruckwerte naeh Zulage yon Fleiseh znr laeto.vegetabilen Grundkost jedesmal an den betreffenden Tagen ernent anstiegen. Das Wesen dieser EiweiBwirkung wiirde nieht nur in einer mehr oder weniger ,,unspezi/isehen" Sehgdigung der Niere durch ~berlastung mit Eiweil~sehlaeken" be- s~ohen, sondern yon einer physiologiseh-ehemisehen Gmmdlage a.us seine Erkl~rtmg in der Entstehnng

spezi]ischer blatdmeksteigernder Substanzen aas be- stimmten Bausteinen des mit der Nahrung anfge- nommenon Eisweig finden. In dlesen wfi.re das Roh- material za erblieken, arts dem Aminosfi.t~redeearb- oxylasen, vor allem wohl Tyrosin- and Dopadeearb- oxylase, die ersten schon pressorisch wirksamen sympathicomimetischen Stoffe zu bilden h~tten, die dann Ms solche oder aber naeh weiterer fermentati~rer Umwandlung in Arterenol and Adrenalin, die eigent- lichen Sympathine, an Lipoide and BlateiweiB ge- bunden die Hypertensinogenvorri~te des Blute's er- g/~nzon. Der bei einer Iseh~mie der Niere gesteigerte Verbrauch diesor Vorr/~te dureh das yon dem isehi~mischen Nierengewebo abgegebene genin mug dureh eine entspreehend gesteigerte fermentati~re Neubildung and Regeneration kompensiert werden. Diese wird, wie unsere Mode]]versuehe an iso]iert darchstrSmten ,,isch~mischen" Nieren wahrsehein]ieh zu fnaehen versuehten, dadarch ermSglieht, dug gleiehzeitig mit dem Renin aueh Depadeearboxylase im mangelhaft darehblateten Gewebe frei wird, in die Blatbahn gelangt and dureh das nunmehr erleiehterto Zu- sammentreffen n, on Forment and Substrat eine Intensitfi.tssteigerung ihrer'Wirku~g erf~.hrt. Auf diese Weise kgme es zu einer Zusammenarbeit yon Dbpa- deearboxyla~se nnd Renin, wobei dem einen Ferment die Anfgabe zufiele, sieh maggebend an der Bi]dang and Naehlieferung des Wirkungssubstrats ffir das andere Ferment zu beteiligen.

Der ,, Wirksto]]" der renalen Hypertonie. Ffir die EntMcklung dot chronischen Blatdruck-

steigerung in F/~llen renaler Hypertonie wiirden nar die Anteilo fermentativ gebildeter s~pa th ieomimet i - scher Amino Bedoutang ge~dnnen, die darch Bindung an Lipoide and EiweiI~ als , , t lypertensinogen" zam Substrat f[ir Renin werden. Es ist aber anzanehmen, dug kleine Mengen der sympathin~hnlichen Sub- stanzen, bevor sie diese Bindung eingehon oder als , ,Urosympathin" in den H a m ausgeschieden werden, sich in der Niere als der t tauptproduktionsst~tte and im Blare als solche, das heist in freier Form nachweisen lassen, and dab die nachweisbaren Mengen bei renal bedingtem Hoehdmek vielIeieht infolge ge- steigerter fermentativer Bildang erhOht sin& Daffir spreehen einmal die Befunde amerikaniseher An- toren 4~, dab sieh aus /rischen Ittmdenieren geringe 5{engen einer adrenMinghnliehen Substanz extrahieren lassen, and dab die Ausbeate bei der Vorarbeitung ischiimiseher Nieren gr6Ber ist. Im gleieheI) Sinne diirften die Ergebnisse yon Untersuehungen E~GERs 4s fiber den yon ihm ~;ls ,,Nephrin" bezeiehneten sympa- thieomimetisehen Stoff aus Hunde- and Ka~zenniere and aus dem N u t yon Patienten mit ehroniseher Nephritis und Nephrosklerose zu deuten sein. Es war uns alterdings nieht mSglieh, in den yon-uns antersuehten 7 F/~llen ehroniseher Nephritis lind in 4 F/~lleri yon NephrosMerose unter Vorgleieh mit der entspreehenden Anzahl blutdrueknormaler F/~lle die in der E~GEasehen Arbeit abgebildeten, geringffigigen Blutdrueksteigerungen dureh Heparin-Plasmaextrakte nierenkranker Patienten zu reproduzieren, obwohl wit-uns in alien Einzelheiten der :con ENG~R angewandten Methode b~dienten; Wir erhielton koine eindeutigen UntetscNede zw]s~en tIypertoniker- ~md Normalblut.

3g. 24~e5. tte~ 5~6 P s r ~ HOLTZ: Experimenvelte Grundtagen der renalen und essentietlea Hvpertonie. 73 I. N o v e m b e r I945

Die yon E~GnR benu~zte Methods steltt eine Modifikation des yon BoI~N *s in seinen Versuchen zum Nachweis oressori- scher Sabstanzen im Hyper~onikerblut angewandten Ver- fahrens dar, mit dem schon frfiher yon tIARTWlCH und JtSS- SEL as Tyramin in iVisrena~toly8aten nachgewiesen worden war: Reinigung der alkoholischen Organ- oder Blutextrakte durch F~llung mit Sublimat-Alkohol. Dal~ bei langdauernder Autolyse yon Nierengewebe im Brutschrank grSl3ere Mengen pressorischer S~offe sich bilden kSnnen, die wohl in der Haupt- sachs aus Tyramin bestehen, sohein~ auch aus einer kiirzlich verSffenttichten Mitteilung v. EULEPS a7 mit s, utolysierender Schweineniere hervorzugehem Es erseheint uns jedoeh zweifelhaft, ob die in diesen Untersuchungen isolierte ~yramin- ~.hnliche Substanz ihre Entstehung der Wirkung organeigener Decarboxylasen, in diesem Falle also der Einwirkung der seinerzeit yon uns as im Nierengewebe aller Sgugetiere nachgewiesenen Tyrosindecarboxylase auf autolytisch frei- werdendes Tyrosin verdankt. In unseren frfiheren Ver- suchen as lieBen wir Phosphatextrakte aus Niere oder auch Nierenbrei unter Zusatz yon Toluo1 bis zu 24 Stunden bei 370 auf Tyrosin einwirken and verglichen diese Ansgtze im Blutdruckversuch mit ebensolange bei der gleiehen Tempe- ra~ur gehaltenen Kontrollansgteen, die nur aus Nieren- extrakt - - ohne Tyrosinzusatz - - bestanden. Die der Auto- lyse iiberlassenen Kontrollen waren, im Gegensatz zu den tyrosinhaItigen, stark pressorisch wirkenden LSsungen stets praktisch wirkungslos, ttierbei ist allerdings zu berficksich- tigen, dab in den Versuchen der erwahnten Autoren grSBere Organmengen als in unseren Versuchen angesetzt wurden, und dug durch Aufarbeitung mittelst Alkohol- oder Aceton- extr~ktion eine Konzentrierung und Anreicherung etwa eat. st~ndener blutdruekwirksgmer Stoffe erfolgte. Aber auch unter Beriicksichtigung dieser Bedingungen ist es uns in zahlreiehen Nachpriifungen niemals gelungen, nennenswerte Mengen Tyramin nachzuweisen. In Nierenextrakten hin. gegen, die ohne oder mit zu wenig Toluol versetz~ sind unter diesen Umst~nden dann aber aueh in Extrakten aus anderen Organen, z.B. aus Leber oder Pankreas - - , ent- s~ehen schon nach 6--10sttindiger, nicht steriler Autolyse groge, mit den z. B. yon v. Em,~a gefundenen vergMchbare Mengen Tyramin, die jetzt aber nieht durch die Tyrosin- decaI:boxylase der betreffenden Organe, sondern bakteriell gebildet wdrden sind. Wir mSchten deshalb annehmen, da[~ die im autolysierenden Nierenextrakt oder Nierenbrei ver. hgltnismgBig frtih in L6sung gehende Decarboxylase durch freiwerdeade proteolytische Zellfermente zum grS/3ten Tell zerst~rt wird, bevor diese grSl?ere Mengen Substrat, in diesem Fall Tyrosin, aus dem Eiweil?verband herausgelSst haben. Tyraminbildende Bakterien k6nnen natfirlieh nach der In- fektion der Versuchsansatze unter Intaktbleiben ihres Fer- mentapparates sozusagen auf das proteolytisehe Freiwerden ihres Fermentsubstrates warren.

Immerh in scheinen sich, wie die vorher zitierten Befande am~rikanischer Forseher and aueh die , ,Nephrin"-Untersachangen EsGE~s ~ zeigen, bei der A~farbeitung gentigencl grol3er Gewebsmengen selbst arts friseher ~ ie re kleine Mengen adrenalin- oder tyraminghnlicher S~offe isolieren zu lassen, die bei einer Isoh~mie des Gewebes vermehr t sind. Wir glauben ~ber nieht, dub diesen symputh 'comimeti . sehen Substanzen an sich wesentliche Bedeutung ftir das Kardina lsymptom der renMen tIypertonie, den erhShten Blu.tdruek, zukommt, oder dab sie gar, wie :E~GtSl~ ftir sein , ,Nephrin" annimmt, den ,,Wirksto[[ der renalen Hypertonie" durste]len. Wit sehen viel. mehr in ihnen nur Vorstufen auf dem Wege zur Bildung oder Aufffillung der Hypertensinogenvorr~te des Blates, diejenigen Anteile der im intermedi~ren 8toffweehset fermentat iv entstehenden Amine, welche bisher noch nicht d i e inaktivierende Bindung an Lipoide and Eiweig eingingen, uus der dana unter der Einwirkung yon Renin der eigentliche ,, Wirksto]] der renalen Hypertonie ", das, ,Hypertensin", in Freiheit gesetzt wird ~ oder aber aueh diejenigen Anteile, die bei genfigend aufgeffillten t typertensinogendepots -~ tibersehfissig gebildet ~ fiir die Ausscheidung als ,yrosympa~thin" bes t immt sind.

II. Essentielle Hypertonie.

Die Abgrenzung der essentiellen yon der renalen t typertonie, des , ,roten" t tochdrucks yore ,,blassen" Hochdruck im Sinne VOL~ARDs wird am besten durch die negative Xennzeichnung gegeben, dab bei der essentiellen Hypertonie eine nrsgchliche Beteiligung der Niere fehlt, wenigstens kIinisch nicht naehweisbar ist. In der Einleitung wurde auf experimentelle Er- fahrungen beim Drosselungshochdruck des Hundes hingewiesen, aus denen hervorgeht, dug bei nieht zu starker Drossekmg der Darehbla tung die Nieren- funktion bei pathologisch hohen Blutdrackwerten intakt bleiben kann. Es besteht deshalb die MSglich- keit, dab aueh munehen l%llen ,,essentieller" Hyper- tonie beim Mensehen eine klinisch latente Darch- btutungsstSrung der Niere and damit sine renale Genese zugrunde liegt. Demgegeniiber besteht kein Zweifel, dab es unter den Begriff der ,,essentiellen" Hypertonie ira engeren und eigentliehen 8inne f~llende Hoehdruckformen gibt, far deren Zastandekommen zmnindest eine prim~ire Mitwirkang der N i e r e mi t Sicherheit auszuschlie[ten ist. Dem Versueh, fiir diese sieher nicht renal bedingten Hypertonien znni~ehst unbekannter Genese das tierexperimentelle Pendant za linden, stehen die beiden neben dem renulen Drosselungshochdruck wiehtigsten experimentell er- zeagbaren Hochdruckformen zur Verfiigung: der , ,Ent-

~ 4 9 ziigetungshochdruck , d e r im Tierversuch nuch Aus- schaltung der pressoreceptorischen Nerven des C~ro- tissinus atfftritt, and der ,,Kaolinhochdruck ''5o, der sieh z. B. im Anschlug an die Injektion einer Kaolin- aufsehwemmung in die Cisterna cerebellomedullaris entwickelt and uuf einer Blockierung der Blutliquor- schranke mit dadureh bedingter Stauung des Liquors und ErhShang des Hirndrueks beruht, und in deren Gefolge es ~nter Umst~nden zur Ausbildung eines Hydrocephalus internus kommt. I m ersten Fall hundelt es sieh somit um die S 5rung bzw. Aus- sehattung eines wichtigen blutdruckregalierenden Re/lexmechanismus, im zweiten Full urn einen direkt zentral ~usgel6sten t tochdruck.

Wenn sieh aueh pathologiseh-anatomisch beim Mensehen mitunter East selektiv im Ber ich des Caro- tissinus lokalisierte GefN~sklerosierungen finden, and andererseits ~ z. B. bei der Beriberi ~ degenerative Vergnderungen der Nerven beka~nnt sind, denen die Weiterleitung der uus dem Carotissinusgebiet s tam- menden Erregungen obliegt, so wird es doch ffir unwahrseheinlieh gehMten, dab es dareh eine Ent- ziigelung der Pressoreeeptoren verursaehte t typer- tonien beim Menschen gibt. Demgegeniiber herrscht ~dbereinstimmung in der Uberzeugang, dab in vielen FMlen essentieller t typertonie die Ursuehe sine Uber- erregbarkeit eder :Ecregtmg der in t t i rns tamm und Medulla gelegenen Vasomotorenzentren ist s1 und uls auslSsende Reize Durchb]utungsstOrungen, also eine Ischgmie bes t immter t t i rnpart ien, ferner raam- beengende Prozesse innerhalb der SehgdelhShle oder auch chemisehe, zentral angreifende Faktoren wie z .B. CO2-Anhgafung , p~-Versehiebungen in Frage kommen. Xhnlieh wie im ~'ieber die KSrper temperatur veto Temperaturzent rum auf ein hSheres Niveau ein- reguliert wird, k~me es bei manchen F/~llen essentieller Hypertonie zu einer Einregulierung des Blutdrucks auf fiber der Norm liegende Werte dureh die fiber- erregbaren and iibererregten Vasomotorenzentren.

7 4 I)ETEI~ t tOLTZ: l':xperhnent,lh, Grundh~gen dev renalen und essentielten H-vpertonie. Klinische • Wochenschrift

Andererseit~ ~cheinen e~Mok~'i.~e StSrungen yon Be- deu~ttmg sein zu kOmmn, wie sie in durehsiehtigsier Weise beim Morbus Cushing in Form einer Mit- beteiligung der Hypophyse zur A~swirkung gelangen, sieh abet aueh in der hgufigen Vergesellsehafthng der essentiellen t Iyper tonie mit ErhShungen des Bhtt- zttekergehaltes ~"~ und des Grundumsatzes, sowie mit Rfiekbildungsvorg5ngen im Bereieh der Keimdrfisen sa dokumentieren.

Pressorsubstanzen. Wenn unsere Kenntnisse yon der humoralen Ubertragung

autonomer Nervenerregungen aueh noch keine bindenden Aus- sagen darfibe~ erlauben, ob und in weteher Art am Zustande- kommen zentrale~, z.B. intraeerebraler Erregungsvorggnge

Abb. 5 A - - 0 . Urosympathlngehal t des t ta rns bef essentieller t typertonie. Blutdraekversuche an Katzen in Pernoctommrkose. A. t Essentielle tIyperto~ie: I~R 200/120; 2 essentielle ttyl?ertonie: 1lll 180/100. Diabetes; 3 gesund: 1t~]1, 110/85; 4 essent,ielle tIypertonie: Rt~ 250/165; 5 gesund: 1~11, 110/85. g . Ox, yty. 100 3' Oxytyramin; 1 leiehter Bascdow: tt, I~ I50/95; 2 essen~ielle t typertonie: 1~1~ 210/130; 3 Ulcus duodeni: P~t~ 100[75; 4 gesund, 50 .Iahre al t : :a,l~ 125/90. C, 1 gesund, 64 Jahre alt : 1~1~ 130/90; 2 essentielle t typcrtonie" ~I~ 220/130. 3 gesund, 19 ffa/hre a l l (Aus ~]-OJ~TZ~ CI~EDNER Uo KRONEBEII, G: l~ber das sympath|comimctische blutdruckste~gcrndc Prinzip des IIarns. Naunyn-Schmiedebergs Arch. im Druck0

and -leitungen ehemiseh definierbare ~Jbertriigerstoffe beteiligt sind, so darf als gesiehert gelten, .dab das Wirksam- werden zentri]ugal auI sympathisehen und parasympathisehcn Nervenbahnen geleitet.er Erregungen im ErfolgsoNan dureh das Freiwerden yon Ubertrggersubstanzen an den Nerven- endigungen vermittelt wird. ZentralnervSse En~egungen werden deshatb mi~ dem Auftreten yon in der Perilohei~e wirkenden und hier fai3bar werdenden En'egungsstoflen verbunden sein k6nnen, und bei einer allgemein zengralvaso- motorisehen fdbererregbarkeit, einem erhShten Vasomotoren- und Sympathicotonus wiirde eine humorale Ubert)agung der Nervenerregungen in erhShtem Mal~e mit dem Freiwerden yon ~Jbertr~gerstoffen verknfpft sein mfissen, die als adre- nMinghnliehe Sympathine im den Nervenendigungen oder aueh in den Nebennieren zur Ausschfittung kgmen. Es erseheint somit gereehtfertigt, aueh bei ,,zentrogenen" For- inertdes Hoehdrueks, bei ~fillen ,,essentieller" Hypertonie, Blur und Ham auf pressorisehe Wirksamkeit zu untersuehen, undes liegt na.he~- in bezug auf die Natur der wirksamen Stoffe an sympathieomimetisehe, adrena.linve~-andte Sub- stanzen zu denken.

Pressor8ubstanzen des Ha?ns. Der Urosympathin- gehalt des Hums, den wit in manchen Faller~ chronischer Nephritis ~md Arel)hroslderose erhSht funden ~, trod der naeh Arbeitsleistung anstieg ~, ist auch bei essentieller Hypertonie haufig vermehr t trod kann 2 ~ 3 f a e h hShere 3Nerte ats in der Norm erreiehen e~ Die Abb. 5 gibt einige Beispiele fiir den positiven A~sfall yon Versaehen an insgesumt 23 Patienten mit essentieller IIypertonie. In 16 Fallen wtlrden ahnlieh deatliche Untersehiede der pressorisehen Wirksamkeit

wm Normaltmr~ tu~,:l t i a rn bei essentielier t typertonie gehmden, wie sie iu den abgebfideten Kltrve~ zt~m Ausdruek kommen. I n 7 Fiillen war der Hyper- tonikerharn nicht nennenswert wirksamer als die Vergleiehsharne Bhttdr~tcknormaler. In 2 yon 3 Base- dow]~itlen mit leicht erhShtem Bhtdru.ek waren die Harne pressoriseh wirksamer als Normalharn, in 5 Fallen yon EkIampsie fund sieh keine erh5hte Wirk- samkeit. - - Der hSheren BIutdructwirksamkeit des Hypertonikerharns entspricht eine starkere L~hmungs- wirkung ant isolierten Darm: blutdrtteksteigernde trod darmlfihmende Wirku.ng gehen parallel ~. Wie dus sympathieomimetisehe Prinzip des normalen Hams , so wird uach die wirksume Substanz des

t typertonikerhurns im Bl~t- druekversu.eh an der Katze dutch Coeuin sensibilisiei~ ; Polyphenoloxyduse verniehtet die Wirkung. Aaeh dus bei I typer tonie vermehrt ausge- sehiedene Harnsympathin liegt zum Teil in geblmdener, un- wirksamer Form vor, so dab die hydrolysierten Versuehs- ansatze unseren frfiheren.Be- obaehtungen22 entspreehend wirksumer sind. ~ Die Ergeb- nisse sweehen somit fiir eine fYberproduktion sYmPathinahn- lieher, pressoriseher Substum zen. I m gleiehen Sinne ver- wertbar ware der Befund yon VOGT ~°, dab das Aaftreten des Kaolinhoehdru.eks beim Hund an dus Vorhundensein and die In tak the i t der Nebennieren gebtmden ist. Die somit na,he- gelegte Vorstellung yon d e r ursaehliehen Bedeutung sym.

~)athico-mimetiseher, blutdrueksteigernder Stoffe ist jedoeh hier ebensowenig wie in Fallen renaler Hyper- tonie mit den bisherigen Blutbe[unden ohne weiteres in Einklang zu bringen.

Pressor,substanzen des Blutes. I m Gegensatz zu Versuehsergebnissen Bombs 3s an der VOLHARDsehen Klinik, naeh denen sieh mtr bei Fallen nephrogenen Hoehdrtmks, nieht aber bei essentieller Hypertonie blutdrttcksteigernde Stoffe im Blur finden sgllen, hattfen sieh in den letzten Juhren exloerimentetle Be- fimde, die fiir das Auftreten vasopressoriseher Sab- stanzen im Blute a~tch in solehen Fallen ,con t typertonie spreehen, bei denen eine Mitbeteiligung der Niere nieht anzunehmen ist,. Hier kann z. B. a.u_f Arbeiten veil KAuJ~SO~ and W~uz st und yon Ko~'- SCHEGG 55, sowie auf sparer verSffentliehte Unter- sReh~mgen y o n JY~ANTSCtIMANN 56 ~nd yon VOGT 40 ver- wiesen werden, in denen der Nachweis vast)konstrik- torischer Stoffe im Blat yon Patienten mit essentieller t typel tonie a,m GefaBpraparat des Kaninchen- ohrs geftihrt wird. Aueh beim Kaolinhoehdruck des Hundes gewinnt das Blu~ pressorisehe Eigensehaf- ten, indem es ahnlieh ~de in den erwghnten Ver- suehen HoussAys an t hmden mi t renalem Drosse- lungshoehdruek bei der Transhtsion a n normMen Tieren Bhttdrueksteigerung hervorruft~% Die im Blut yon Hoehdrttekhunden und v°n Patienten mit

5g. 24/25, Heft 5/6 PETER ttOLTZ: Experimentelle Grundla~en der re~Men und essentiellen Hvpertonie. 75 1 . N o v e m b e r 1 9 4 6 ~ • . . . . . . .

essentieller Hypertonie vermehrt atfftretende vaso- konstriktorisehe Sabstanz wirkt auch am ergotoxin- vergi/teten Gefggprgparat verengernd und unter- scheidet sich dad~reh yon den Sympathieomimeti- eis~O, 51. ~6 Ihre Wirkung s t fmmt mit derjenigen des

",,Hypertensins" tier renalen Hyper tonie ~nd der normalen ,,Constrictine" des B1Rtes iiberein. ]~s mug deshalb mit der Mbgliehkeit gereehnet werden, daft der , ,Wirkstoff" der essentiellen mit demjenigen der renalen Hyper tonie identisch ist. Der Meehanismus seiner Ents tehtmg bzw. seines vermehrten Atff- tretens miiBte dann allerdings in beiden. Fgllen ver- sehieden sein.

Fiir den Mechanismus der renalen Hypertonie wfirde sieh aus einer etwMgen Identitgt des sie .verursaehenden. Wirk- stoffes mi~ demjenigen der essentiellen Hypertonie.die wieh- tige Folgerung ergeben, dab die Niere bei der renMen vermutlich ebensowenig wie bei der essentiellen tIypertonie dire~st Ursprungsort oder Produktionsstgtte ffir den blut- druok- und gefgBwirksamen Stoff darstellt, sondern aueh in Fgllen renaler tIypertonie nur auf eine indire/ste Weise an dessen Entstehung oder Freiwerden beteitigt sein kann, wie das in der im Vorhergehenden geforderten ,,vasopressorisehen Sekretion" yon Renin und Dopa.decarboxylase zum Ausdruck kommt - - den beiden Fermenten der Rinde, die nieht direkt und Ms solehe, sondern indite~st dureh die Aus- 15sung fermen~ativer, zur Entstehung der eigentliehen pres- sorisohen Substanz fiihrender Reaktionen zur Ursaehe der Blutdrueksteigerung werden.

Fermentative, syml~athicvtonische nnd hypophysiire Hypertonie. Bei der renal bedingten Hyper tonie wiirde vor

allem der ,,vasopressorisehen Sekre{ion" yon Renin dureh die isehgmische Niere, d .h . der e rh6h ten /e r - mentativen Bildung des WirkstoMs die Funktion der eigentliehen und letzten E.ades bewlrkenden Ursaehe zukommen. Die gleiohzeitige Ak{ivitgtssteigerung aminbildender Fermente ~ Dopa-, Tyrosindeearb- oxylase - - wiirde den erforderliehen Naehschub an Ausgangsmaterial ffir die Bildung yon Hypertensino- gen, dem St~bstrat des Renins, siehern.

Bei der essentiellen Hypertonie wgre dem gegenfiber das I-Iauptgewieht auf die direkte ~)berlgrodulc- tion schon an sich blutdrueksteigernder Vorstu[en oder aueh des Wirkstoffs selbst zu legen, wobei ftir einen Teil der F~lle eine allgemeine zentrogene Er- hShung des Sympathieotonus als Ursaehe anzusprechen w~re, in deren Gefo]ge es an den sympathisehen Nervenendigungen oder auch durch Ausschfittung aus dem Nebennierenmark zum vermehrten Frei- werden ehemiseher Ubertr/~gerstoffe k/~me, die dann wenigstens zum Teil unter Bindang an Lipoide hypertensin~hnliehen Wirkungseharakter annghmen. Diese Art der :E atwieklung f~nde ihren Ausdruek in dem yon uns h/~tffig beobaehteten hohen Urosympa- thingehalt des Hypertonikerharns. I m Einklang hier- mit st~nde die schon erw~hnte Beobaehtung VOGTs, dab ffir die Eats tehung des Kaolinhoehdrueks beim IIund, der wohl noeh am ehesten dieser sympathieo- tonisehen Form der menschlichen essentie]len t typer- genie entspricht, und ffir das A~ftreten vasopressoriseher Stoffe im Blur die In tak the i t der Nebennieren als wichtigster Produktions- n_nd I)epotorgane fiir pressorisehe , ,Sympathine" erforderlieh ist.

In anderen ' F~llen essentieller Hypertonie - - F/~llen, bei denen sieh dann im Harn keine ErhShung des Urosympathingehaltes finder - - , diirften St6- xungen der inneren Sekretion, vor allem der Hypo-

physe, die wesentliche Gr~mdlage fiir die Bildtmg der blutdrueksteigernden Substanz abgeben. Es sp.rieht wohl niehts gegen die Annahme, dag fliegende Uber- g~nge bestehen zwisehen der seh~rfsten Auspr~gung, welehe di'ese hypophys~re Form im Symptom6n- komplex des Morbus Cushing erf~hrt, und denjenigen F~]len, die - - auger der Blutdrueksteiger~ng - - keine klinisch manifesten hypophys~ren Stigmata aufweisen, bei denen sieh dann aber, wie z. B. JORES 5s das an einem grbgeren Untersuehungsmaterial gezeigt hat, h~ufig eine Vermehrung eortieotroper Hormone im Blur n'aehweisen l~gt, und bei denen sieh pathologiseh-anatomiseh eine Vermehrung basophiler Zellen im I typophysenvorder lappen nnd eine Hyper- trophie der lipoidreiehen Nebennierenrinde als des eigentliehen Erfolgsorgans finder.

Bei einer besonderen Form des Hochdrucks, der e/slamp- tischen Hypertonie, seheint auch der Hypophysenhinter- lappen mitbeteiligt sein zu k6nnen 59. Darauf weist der in solehen F~llen mehrfach erhobene gerund einer rVermehrung antidiuretisch~r Stoffe im )~lut him Es erseheint jedoeh zweifelhaft, ob der Mitbeteiligung'des Hypdpt~ysenhinter= lappens urs~tchliche Bedeutung fiir die Erhbhung des Blut- drueks zugesproohen werden darf, wenn man ber~eksichtigt, dab die Sehwellendosis des ,,Vasopressins" grbl3enordmmgs- m/~Big hbher liegt als diejenige des ,,Antidiuretins", und dab die Vasopressinwb'kung eine ausgepr~gte echte Tachyphy- lame besitzt, die es notwendig macht, mit der zweiten In- jektion eine Stunde oder noeh l~nger zu warren, um den Effekt der ersten Injektion wieder zu erhalten. Die aus- gesprochene Taehyphylaxie, die bekanntlich nut die vase. pressorische, nieht die antidiuretisehe and oxytoeische Wir- kung des ttypophysins betrifft, l~Bt vielleicht sogar bereeh- tigte Zweifel aufkommen, ob der vasopressorischen, blut- drucksteigernden Komponente iiberhaupt eine physiologi- sehe Aufgabe im Organismus zugedacht ist, oder ob nicht vielmehr die mit der antidiuretisehen untrennbar gekoppelte, allgemein vasopressorische Wirksamkeit bei der Schaffung des physiologiseh wichtigen antidinretischen Prinzips nut sozusagen als ,,ungewollte", aber unvermeidbare Neben- wirkung, in Kauf genommen werden mul]te, die dann ,,taehy- phylaktiseh" so weir wie mbglieh ausgeschaltet wird.

In dieser Weise k6nnte man versuchen, der renalen Hyper tonie als der ,,[ermentativen" Form die essentiellen Hypertonien als ,,symloathicotonische" und ,,hypophys~re" Formen gegeniiberzustellen. Bei allen Formen wiirden die Nebennieren yon aus- sehlaggebender Bedeutung sein: der Markanteil als Produktionsort ffir Adrenalin und sympathin~hnliehe Wirkstoffe, der Rindenanteil vielMeht als Lieferant spezifiseher Lipoide, denen die Aufgabe ztffiele, sieh an der Bindung der Sympathine - - ob sie nun aus ctem Nebennierenmark ausgesehiittet oder an sympathisehen Nervenendigungen frei wurden - - zu beteiligen und damit an ihrer Umwandl~ng zu , ,Hyper- tensin", dem eigentliehen Wirkstoff aller Formen.

Die Sehwierigkeit, welche dieser ,,unitarischen" Auffassang yon der Natur des Wirkstoffs der Hyper- tonie erwbehst, ist dadurch gegeben, dab die gleiehe pressorisehe Substanz - - Hypertensin - - das eine Mal Ursaehe des ,,blassen", das andere Mal Ursache des ,,roten" Hoehdrueks sein sell. Der Widersprueh l~Bt. sieh aber leicht Ibsen. Wenn wir das Hypertensin als den , ,Wirkstoff" der Hypertonie bezeiehnen, so be- deutet das: ,,die Sabstanz, die fiir den Druekanstieg im Arteriensystem verantwortlieh ist". Beim ,,bias- sen" Hoehdruck geht abet der Verengerung der Arteriolen und damit der arteriellen Drueksteigerung eine Drueksteigerung in den Capillaren voraus. Man hat yon einer ,,Capillaropathia universalis" im Sinne einer allergisehen Gef~greaktion gesproehen. Ihre

7 6 PETER HOL:rZ; Experimentetle Grund~gen der renalen trod essentiellen Hvpertonie. Ktinisehe Woehensehrift

Lokalisution in der Haut ffihrt zu B1Esse; aber erst darm, wenn sie aueh die Nieren erfaf~t, hier eine ,,isehEmische Sekretion" ,con Renin and damit die fermentative Entstehung yon tIypertensin auMSst, stNgt der atlgemeine Blutdruek zu einem jetzt ,,blassen" Hoehdruck an. ])us ttypertensin selbst ,~drkt nieht eapillar,cerengernd. Der sehlagendste Be- weis hierfiir ist, dug es bei der experimentell am Tier erzeugten renalen Hypertonie, der wahrseheinlieh eine reine Hypertensinwi~kung zugmnde liegt, nieht zu einer Erh5hung des Capillardrueks und zu einer verminderten Durehblutung der Hau%eapillaren kommt: der Drosselungshoehdruek des Hundes ist kein ,,bias- set" Hochdrttek. Pathogenetisch kennzeiehnen wir ihn Ms ,,renal", erscheinungsmi~'fiig were er dem ,,roten" ttoehdruek an die Seite zu stellen.

III. Therapentische Gesichtspunkte. Die vorangegangenen Er6rterungen batten zu

einer einheitliehen Auff~ssung yore Mechanismus der

Abb. 6A und B. Verniehtung der Hypertensinwirkung durch frisel~e normale Tiere. Blutclruck- versueh an der K a t z e . - - , , N i e r e n e x t r a k t " : frische gindenniere 1:10 mi t NaC1-LOsung extrahiert . Intraven6se Injektion folgender, au f , , I Iyper tens in" aufgearbet teter Afls~tze. A 1 .50 ccm l~inden- serum, + 2,5 ecru Schweinerenin, + 2,5 ecru Nierenextrakt, 25 Min. bei 37% dani~ auf , , t ty-pertensin" verarbeitet . 2. 50 ecm Eindenserum, + 2,5 cem Schweinerenin, 25 ~Iin. bei 37 °, dana + 2,5 ecru Nierenextrakt und sofort auf , , t typer tens in" verarbeitet . 0,5 cem intravenSs. B 5 ecru Hypertensin, + 2,5 eem Nierenextrakt. 1. Each 25 Min. langer Einwirkung (37 ~) 0,75 ezra injiziert. 2. Sofort

0,75 eem injiziert.

Hypertonie geffihrt, indem sie darzu]egen versuchten, dab das Symptom des pathologisch erh6hten Blut- druck~ ]etzten Endes dureh die Entsteh~mg der gleichen gefEgverengernden Substanz, des ,,ttyper- tensing' als des }Virkstoffs der ttyper~onie, ,cerur- saeht wird. Dieser einheitliehe Mechanismus konnte sieh auf dera Boden versehiedenartigster Pathogenese entwickeln. Dem entspraeh der Versueh einer Ab- grenzung yon renal-[ermentativen, symTathicotonischen und hypophys~ir-hormonalen Formen anf der Gmndlage des bisher ¥orliegenden experimentellen Materials.

Von einer Diskussion therapeutischer MSglieh- keiten ~ird deshalb yon vornherein zu erwarten sein, dab sie, dem einheitliehen, durch die gleiehe blutdr u0ksteigernde Substanz bedingten Symptom entsprechend, ffir alle tIypertonieformen zur Aufstellnng fibereinstimmender therapeutischer Mal3nahmen ftih- ren wird, soweit diese sich" darauf beschrEnken, Magnahmen einer symptomatischen Behandlung zu sein; dab sieh aber fiir eine kausale Therapie, der ,cersehiedenartigen Pathogenese entsprechend and ab. hEngig vom therapeutisehen Angriffspunkt in der Kette ursEchlieh miteinander verknfipfter pathogene- tiseher Faktoren, versehiedene Wege therapeutischen Handelns ergeben werden.

Allgemein-symptomatisdte Theraple. An der EuBersten Peripherie rein symptornatiseher

Behandlung bewegen sich die Versuehe, den dureh

eine gefMtverengernde Sabstanz erhShten Blutdruck mit HiKe gefEBerweiternder Stoffe, z. B. Aeetyleholin, AdenylsEure u.a. zu senken. Der Erfolg ist tier f]fiehtigen ~Virkung dieser Stlbstanzen entsprechend nur ,con kurzer Dauer.

~Tirkungsvoller kSnnte eine 5{ethode sein, die sich zum Ziel setzt, die Pressorsnbstanz der tIype1~onie, das ,,Hypertensin", zu zerst6ren and dadurch un- schEdlieh zu machen. Es ist seit langem bekannt, dab die ~em Itypertensin pharmakologiseh offenbar nahe- stehenden ,,Sp~tgifte" des Blutes, die O'CoN~-o~- schen Constrietine des Serums, bei der Passage eines grogen paremehymat5sen Organs, z. B. der Lunge oder Niere, ihre Wirksamkeit verlieren, inclem sie wahrseheinlich fermentativ zu unwirksamen Ver- bindungen abgebaut werden. Aus sehon erw/~hnten amerikanisehen Untersuehungen 14 geht hervor, dab aueh das unter dem Einflu[~ -con l~enin entstehende Hypertensin durch einen anseheinend vor Mlem in der Niere ,corkommenden Faktor -con Fermentnatur,

,,Hypertensmase , sehne]l eine sog. ' " " inaktiviert wird (Abb)6) (s. Reak- tionssehema 1 auf S. 66). Die Wirk- samkeit dieses in der gesunden Niere ,corhandenen Ferments wfirde verst~ndlieh maehen, weshalb der Blutdruck, der im Experiment naeh nur einseitiger Drosselung derNieren- arterien niemals so stark ansteigt wie bei mangelh~fter Durehblutung beider Nieren, eme starke zusEtz- ]iehe ErhShung erf~hrt, wenn die normMe, nieht isch~misehe Niere exstirpiert wird. Die therapeutisehen E rfolge, die amerikanisehe Forseher 6° mit Nierenpr~,paraten in F&llen yon Hypertonie, anscheinend besonders

bei renaler Hypertonie, erzielten; dfifften demnach ebenfalls dm'eh die Hypertensinase des ~ierengewebes verursaeht sein.

Eine AnnEherung an eine sehon mehr kausale Therapie wiirde es vielleieht bedeuten, wenn man nicht den die Hypertonie ,cerursaQhenden Wirkstoff selbst, sondern sehon die in Frage kommenden Mutter- substanzen --- naeh den vorangegangenen Darlegungen adrenalinEhnliehe Po]yphenolverbindungen - - aus- schalten kSnnte, wie das offenbar ,con SCm~OEDE~ and AD~t~s ¢1 mit Erfolg ,cersueht wurde. Durch fiber 1Engere Zeit fortgesetzte, intermittierende Behand- lung mit gereinigten, intra,cenSs injizierbaren Phenol. oxydaseprEparaten ge]ang es, an Handen und R, atten mit experimentellem Drosse]ungshoehdiuek lind an mensehliehen Patienten mit essentielIer ttypertonie bleibende ]3lutdn~eksenktmgen zu erzieIen. In dem gleiehermagen bei renaler mad essentieller ttypertonie beobachteten Erfolg dieser Therapie darf ,cielleicht ein weiterer tIinweis auf die Identit~t desWirkstoffs beider IIypertonieformen erblickt w e r d e n . - Den physiologischen Verh~ltnissen mehr angepaBt were der Ver- such, die aminartigen Polyphenolverbindungen anstatt mit Polyphenoloxydase. n~it Aminoxydasepriiparaten auszusehalten. Es ist aber bisher nieht gehmgen, baltbare mid injizierbare PrEparate dieses in Niere, Leber und Darm ,corkommenden Fermentes zu gewinnen. ])as auf die ZerstSrung yon Histamin einge- stellte ,,Torantfl" scheint die an seine therapeutisehe

Jg. '24,'25. Heft 5/6 PETER HOLTZ: Experimemtelle Grundlagen der renalen und essentieHen Hypermnie. 77 l . November 1946

Verwendba,rkei~ gekn~J_pften Hoffnungen nieht z~ er- Nllen.

Ein weiterer Sehritt sehlieglieh zar therapeutischen E~'fassung der Ursache der Hypertonie w~re eine Verstopfm~g der Quells, aus der sieh die als Vor- stufen des IIypertensins a.ngenommenen sympathin- ~hnliehen Polyphenglderivate herleitefi: eine mSg- liehst weitgehende Aussehaltung aromatiseher Bau- steins des NahrungseiweiB, eyeliseher Aminos~uren ~de Tyrosin m~d Dopa, aus denen tinter der Einwir- kung organeigener Deearboxytasen die ftir die Adre- nalin- bzw. Sympathinbildung und damit fiir die Hypertensinbitdang ben6tigten Amine entstehen. Die seit langem empiriseh mit Erfolg angewandte Mag- nahme dieser Art ist die di/~tetisehe Einschrgnlcu~g der Eiweiflzu/uhr bet hypertonisehen Patienten, deren Bedeutang fiir Pathogenese und Therapie somit aueh tinter dent Gesichtspunkt ihre Begriindung linden wiirde, daft letzten Endes Eiweil~bau~steine das Aus- gangsmaterial ffir die Bildung des Wirkstoffs der Hypertonie sind.

Spezi/isch-kausale Therapie. Renale Hypertonie. Ffir eine wirklich kausale

Therapie der mit Blutdrueksteigerung einhergehenden Nierenkrankheiten fehlt het~te noeh die sichere Grund- Iage, d~ unsere Kenntnis der eigentliehen Ursachen za wenig fundiert ist. ~¥enn auch wohl mit Reeh~. DurchblutungsstSmmgen der Niere and sine dadarch bedingte Ischgmie des Gewebes ftir die Aasl6sang des dann zm" Blutdrueksteigerung ffihrenden Mechanis- mus verantwortlieh gemacht werden, so ist doeh die Ursache dieser DurehblutungsstSmmgen anbekannt ~md wird einer etwMgen therapet~tischen Beeinflus- sung aueh dadareh nieht zuggnglieher, daft man beispielsweise Umwelteinflfisse wie K~lte and 2~fisse oder atlergisehe i{eaktionen atff einen etwa vorauf-

- gegangenen Inf.kg ffir wesen~lieh hair. Immerhh~ wird die grin%rigs Wirkung yon ~{aftnahmen, die sine verbesserte Durehbh~tung des Organs bezwecken, wie Wgrmeapplikation, paravertebrale Angsthesie ztlr A-assehalttmg konstriktoriseher Sympathieuswirknn- gen oder im g~gersten F~I1 Dekapsittation der Niere, hierdureh verst~ndlieh.

Neuartige therapeutisehe Gesiehtspumkte ergeben sieh, wenn man ~ den voraufgegangenen Er6rte- rungen entspreehend - - in dem Freiwerden nnd In- Aktion4reten des Nierenfermentes l~enin einen ftir die :gntwiektung des renaten Hoehdmeks als der , ,fermentativen" Form der tIypertonie wesentliehen Faktor erbliekt ~md diesen immunbiologiseh, d. h. auf dem Wege der Antifermentbildung, der Bildang eines ,,Anti-:genins" attszusehalten versaeht. Untersuehun- gen amerikaniseher Aatoren ~ an Hunden mit Drosse- t~ngshoehdruek, in denen die Behandlang mit Renin- pr~paraten aus Sehweineniere zu einem Anstieg des Antirenintiters im Bh~t ftihrte und den erhShten Bhttdrael~ zum Absinken braehte, spreehen fiir die M6gliehkeit, a ueh bet der renalen Hypertonie des Menschen auf diese Weiss zt~ therapeutisehen 'Er- folg6n zu gelangen. Dsr Mechanismus dieser Thera- pie, der auf der Grundlage unserer Kenntnisse veto A~fbau der Ferments aus Apoferment and Coferment seine :Erkl~rung zu fi~den seheing, indem das aus Ei- weift bestehende Apoferment gleieh anderen, kata- lytisch anwirksamen EiweigkSrpern Antigen.Eigen-

sehaft~en z~t entwickeln vermag trod das Coferment - - ha th der Nomenk]atur der tmmunoehemie - - die Funktion der ,,determinanten" Gruppe fibernimmt, bedfirfte dabei wohl trotzdem noeh insofern einer be. sonderen Klgrung, als offenbar nar artfremdes Re. nin - - Renin aus Schweineniere b ~im Drosselunzs- hoehdrttck des H u n d e s - die beobachteten ~qr- h m g e n ausiibt.

Essentielle Hypertonie. a) Sympathicotonis.che Form. Die Ursaehe dieser Hypertonieform wurde in der l~eizung ~nd Ubererregbarkeit zentrMnervSser Eegulationsstetlen ffir den Gef~Btonus erbliekt, in deren Gefolge es zum fiber die Norm vermehrten Freiwerden sympathicomimetischer Ubertrggerstoffe in der Peripherie kam. Damit sind einer therapeutischen Beeinflttssung zwei AngriffsmSgliehkeiten gegeben: die sine besteht in der Beruhigung der fiber- erregten Zentren durch sedative Magnahmen und pharmakologische Ssdativa, z. B. Luminal, Prominat usw., die andere im Unsch/~dliehmaohen der in der Peripherie auftretenden trod angreifenden sympa- tNn~,hnlichen Wirkstoffe dareh die Alkaloids Ergo- toxin oder Yohirnbin, die im Experiment eine Auf- hebtmg oder gar sine Umkehr der blutdraeksteigernden Wirkung veranlassen. In der fermentativen Zer- st6rung der adrenMinahnliehen Pressorsubst~nzen dureh Polyphenoloxydase- und Aminoxydaseprgpa- rate w~re sodann eine wetters therapemisehe MSg- liehkeit gegeben, die vielleieht gerade bet dieser Form der t typertonie Erfolg verspr~che.

b) Hypophysgr-hormonale Form. Eine Einsehr/~n- kwag der hormonalen i~berprodukt, ion, der l~berpro- duktion wohl vor altem eortiootroper Hormone des I{ypophysenvorderlappens, k6nnte dutch RSntgen- bestrahlang der t typophyse versueht werden. - - Die Gmndlage ftir sine pharmal~ologisehe Therapie wtirde sieh in dem hormonalen Antagonismus zwischen Keimdriisen und Hypophyse Iinden: die innersekreto- risehe Leistu.ng des tIypophysenvorderlappens miil3te sieh dureh die Zufuh'r grSfterer Mengen Follikel- hormon herabsetzen lassen, Tie umgekehrt das Ver- siegen der inneren Sekretion der Keimdrtisen z u ether t typerfunkt ion des IIypophysenvorderlappens ft~hr~ und dami~ wohI in manehen F~llen zar Mit- ursaehe dieser hypophysgr-hdrmonMen Form der Hypertonie wird. Die dem Follikelhormon zukom- mende durehblutungsfSrdernde, gefggerweiternde Wir- kung, die z. B. am ]~rfolg der Progynonbehand- lung des Uleus ventrieuli maftgeblieh beteiligt zu sein seheint, ware in diesem Falls sine erwtinsehte ,,Nebenwirkung".

1;iteratur. z BgmttT. 1%.: Guy's Hosp. ]~ep. Lend. 1 (1836).- ~ Vor~m~gD, F.: tIandbueh der innerenMedizin, Bd.6. 1932. - - Dtsch. med. Wsehr. 194t), 426, 452. - - Nierenkrank- heiten und Blutdruck. Leipzig: Johann AmbrosiusBar~tl 1942. - - a GO~D~LATW, H. and Mitarb. : J. exper. Med. (Am.) g9,. 347 (1934); 6g, 233, 671 (1937); 67, 809 (1988). - -4 VER- Nmr, E. B. and M. VOGT: Quart. J. exper. Physiol. 28, 253 (1938)o - - 5 ttA~Tw~eg, A.: Verh. dtseh. Ges. inn. Ned. 1929, 187; 1932, 76. - - ~ XO~ZETW, H. u. K. U~A: Arch. exper. Path. 186, 694 (i937). - - ~ Tm~v~g, 1~. u. K. WEZL~: Klin. Wsehr. 1943, 585. - - s WEZL~g, K. U. A. B6GE~: Erg. Physiol. 41, 292 (1939). - - s ST~S~ASX, B.: Klin. Wsehr. 1911, 259. --Erg. inn. Med. 62, 99 (1942). ~ ~0 PAGe, J. ~.: Amer. J. Physiol. 112, 166 (1935). --COLL~S, D. A.: Amer. J. Physiol. 116, 616 (1936). - - ~g~ENxsr, N. E. and I. H. Pae~: Amer. Heart J. t4, 105 (1937). - - n ItovssAY, B. A. and Mitarb.: J. Physiol. (Brit.) 94, 28 (t938). ~ ~ TmEg- SSm)T, 1%. u. P, G. B~RGga~>~/. Skand. Arch, Physiol. (D.)

78 A. GRA~FI und K. JUNK~L~NN: Beitrag ztnn chemischen Aufbau normaler und maligner Zellen. Klinisehe Woehenschrift

~, 223 (1898). - - ~ BINGEL, A. U. E. STRAUSS: Arch. klin. Mud. 96, 476 (1909). - - HESSEL, G.: Klin. Wschr. 193q I, 843. - - PICKERIN¢, G. W. and M. PRI~ZMETAL: Clin. Sci. 3, 211 (1938). - - BRAu~-MENENDEZ, E., J . C. FASCmLO, L. F. LELOm and J . M. MuNoz: J . Physiol. (B~it.) 98, 283 {1940)..-- E~LER, U. V.: Acta physiol. Scand. 2, 274 (1941); 5, 183 {1943). - - ~ HOUSSAY, B. A. and Mitarb. : J . Physiol. (Brit.) 94, 28 (1938); 98, 283 0940). - - ~ PACE, J . H. and Mitarb. : Prec. Soc. exper. B~ol. a. Med. (Am.) 39, 214 (1938); 44, 360 (1940). - - ~ HOLTZ, P. u. R. HEISE: Arch. exper. Pa th . (D.) 191, 87 (1938). - - ttOLTZ, P. : Erg. Physiol. 44, 230 (1941). - - ~ 7 BLASOIIKO, H.: J . Physiol. (Brit.) 96, 50P ~1939); 101,337 ( 1 9 4 2 / 4 3 ) . - ~8 BINO, R. J . : Amer. J . Physiol. 18~, 497 (1941). - - ~ HOLTZ, P. ~u. R. H~ISE: Naunyn- Sehmiedebergs Arch. 186, 377 (1937). - - HO~TZ, P. : Naunyn- Schmiedebergs Arch. 186, 684 (1937). - - Hoppe-Seylers Z. 251, 226 (1938). - - K l i n . Wsehr. 1937 II, 1561. - - E r R . Physiol. 44, 230 (1941). - - ~o HESSE,, G. :Kl in . Wschr. 1938 I, 843. - - 2~ HOLTZ, P., K. CREDNER, G. KRONEBERG, F. DREN~Am~ U. E. KONZ~LMANN: Arch. exper. Pa th . (D.) (ira D r u c k ) . - 22 HOLTZ, P. u. K. Cm,]DNER: Arch. exper. Pa th . (D:) 200 356 (1942). - - ~a HOLTZ, P., K. CREDNER u. G. KRONEBF~O: Arch. exper. Pa th . (D.) {ira Druck). - - 2~ Bo~N, H. u. F. H~KN: Z. klin. Mud. 1~.3, 558 (1933). - - is COASTER, C.: Z: tdin. Mud. 128, 656, 665 (1935). - - R I S E R et B~E I E R: Presse m6d. 1939, 649. - - R~SER et DARDENNE : Presse m6d. 1943, 2. 2~ BAIN ~W,: Quart . J . exper. Physiol. g, 229 (1915). - - Lancet 1910, 1190. - - 27 HOLTZ, P. u. K. CR~ENER: Arch. exper. Pa th . (D.) 200, 356 (1942). - - Koppe-Seylers Z. 280, 39 (1944). - - ~s HOLTZ, P. u. K. CRm)N]~]m Hoppe-Seylers Z. 280, 9 (1944). - - ~ ItOLTZ, P. u, I t . JANISCm Arch. exper. Pa th . (D.) 186, 684 (1937). - - HOLTZ, P. : IIoppe-Seylers Z. 188, 589 (1938). - - ~0 W]~RLE, E. u. G. M]~NNICKEN: Bio- chem. Z. 291, 325 (1937). - - a~ ttOLTZ, P., K. CREDNER U, I t . WALTER: Hoppe-Seylers Z. 262, 111 (1939). - - a~ HE~NSE~, H. A. u. I t . J . WOLF: Z. kiln. Med. 128, 213 (1935). - - Arch. exper. Pa th . (D.) 179, 15 (1935). ~ - Verh. dtsch. Ges. inn. Mud. 1935, 316. - - ~a E~aER, g . u..H" ARNOLD: Z. klin. Mud. 130, 725 (~/936); 131, 759 (1937). - - ~ GERNOROSS, D. K. VOSS u. H. HERgELD : Bur. dtsch, chem. Ges. 66, 435 ( 1 9 3 3 ) . - ~ BOCCKAERT, J . J . , L. EL~UT and C. HE~MA~S : J . Physiol. (Brit.) 89, 3 P (1937). - - a~ O'ConnOR, K. : Arch. exper. Pa th .

(D.) 67, 195 (19t2). - - *~ FREUXD, H.: Arch. exper. Path . (D.) 86,266 (1920); 88, 39 (1920); 91,272 (1921). _~s BoH~, I t . : Z. klin. Med. 119, 100 (1931); 127, 232 (1934). - - a~ RIsE~. BARBIER et DARDEUNE: Presse m6d. 1943, 2. - - ~0 VooT, H. :. Klim Wschr. 1938 I, 1148. - - ~ E u ~ , U. v. : A c t a physiol. Seand. 5, 183 (1943). - - ~ CANNON, W. B. and A. ROSEN- mm~Tm Amer. J . Physiol. 104, 557 (1933). - - ~a KON- SC~tEOO, T m : Z. exper. Mud. 81, 559 (1932). - - ~ HARRISON T. R., A. BnALOC~: and M. F. MASON: Prec. Soc. exper. Biol. (Am.) 35, 38 (1936). - - PRINZMETAL, M. and B. FRIEDMAN: Prec. Soc. exper. Biol. (Am.) 35, 122 (1986). - - HARRISON, and J . W ~ L L ~ S : Arch. int . Mud. (Am.) 60, 1052 (1937). - - ~5 ENGER, t~. U. F. DTLP: Z. klin. Mud. 139, 542 (19~1). - - ENGER, R. u. W. JEL~INOHOFF : Z. klin. Med. 139, 572 ~1941).-- ~e ttARTWIOg, A. u. G. HESSEL: Zbl. inn. Mud. 1932, 612, - - ~7 EU~ER, U. v. : Naturw. 1943, 145. - - ~s I~OLTZ, P. u. H. JA- NISCm Arch. exper. Pa th . (D.) 186, 684 (1937). --- ~ Koc~, E. : Monogr. Kreisl.forsch. 1 (1931). - - Koch , E. u. Mitarb. : Z. Kreisl.forsch. 19, 585 (1927). - - PIER~N~, ~ . E. : Der Btut- druckztiglertonus usw. Leipzig 1932. - - ~0 DIXON, W. E. u. H, H ~ L E R : Arch. exper. Pa th . (D.) 166, 265 ( 1 9 3 2 ) . - a RAA]~: Erg. inn. Med. 46, 452 (1934). - - Klin. Wschr. 1936 I, 851. - - Mud. Klin. 1931, 248. - - Wien. Klin. Wschr. 19321, 110t, 1130. - - CLAcK-W~Na: Amer. J . Physiol. 127, 597 (1939). - - KAtILER, H. : Erg. inn. Ned. 1924, 265. - - FREEM~N, N. E. and JEFFERS: Amer. J . Physiol. 128, 662 (1940). - - ~ 2 HANTSC~MANN, L.: Klin. Wschr. 1941, 3 9 4 . - Z. exper. Med. 96, 442 (1935). - - Erg. inn. Med. 49, 311 (1935). --- ~a KYL~, E.: Klin. Wschr. 1935I , 470. - - Der Blu tdruck des Mensehen. Dresden 1937. - - ~ KA~mSON, G . u. R. v. WERZ: Arch. exper. Pa th . (D.) 148, 173 (1930). - - '~ KONSC~EOO, TH. : Klin. Wschr. 1934 II, 1452. - - ~e H~NTSC]Z- ~ANN, L. : Klin, Wschr. 1941. I, 394. - - ~7 PICK, E. P. : Wien. klin. Wschr. 1935 I, 635. - - ~8 JoREs, A.: Klin. Wschr. 1936 I, 841. - - ~9 ANSELMINO U. HOFfmAnN: Zit. nach H. MARx: Klin. Wschr. 1935 I, 367. - - ~ 0 GROLL~ANN, A. and Mitarb. : J . biol. Chem. (Am.) 134, 115 (1940). - - J . amer. mud.Assoc. 115, 1169 (1940). - - ~ SC~ROEDER, H. A. u. M.- t t . AgA~s~ Pray;is 1941, 647: Zit. nach Mercks Jber . 1942, 164. --- Siehe auch J . exper. Mud. (Am.) 73, 531 (1940). - - o2 WA~:ERLIN, G. E. a n d C. A. J o ~ s o N : Prec. Soc. exper. Biol. a< Mud. (Am.) 46, 104. (1941).

O R I G I N A L I E N . B E I T R A G Z U M C H E M I S C H E N A U F B A U N O R M A L E R U N D I I I A L I G N E R Z E L L E N .

Von

A. GRAFF~ u n d K . JUNKMANN. Aus dem Hauptlaboratorium der Sabering AG., Berlin.

U m u n s e r ~Tissen v o m c h e m i s c h e n A u f b a u t i e r Ze l le z u e rwe i~e rn , s c h e i n t es n o t w e n d i g , v o r d e r c h e m i s c h e n A n a l y s e Z e l l e n i n i h r e p r ~ f o r m i e r t e n Be- s t a n d t e i l e (Ze l l k e r ne , M i ~ o c h o n d r i e n , G r u n d p l ~ s m a , G o L G I - K S r p e r ) z ~ z e r l e g e n u n d j ede d~eser F r a k t i o n e n g e s o n d e r ~ z u u n ~ e r s u c h e n . - D i e z u e i n e r s o l c h e n F r a k t i o n i e r u n g benu£z~e MeShode mul~ na~ i i r l i ch so b e s c h a f f e n se in , dal~ d u t c h sic d ie e i n z e l n e n Zel l - b e s t a n d ~ e i l e mSgl ichs~ i n u n v e r s e h r t e m u n d c h e m i s c h u n v e r ~ n d e r £ e m Z u s ~ a n d v o n e i n a h d e r g e t r e n n t w e r d e n .

Methode. Wir gebraucht~n zu diesem Zweck ein Verfahren, das sich in manchcn Punk ten an die Methode yon B]~SLEr und HOER~ ~ zur Isolierung der Mitochondrien aus Leber- gewebe anlehnt . Das Prinzip besteht dar in , dab die frischen 4u!qk.t~ut~k-tion gewonnenen Aseitescarcinomzellen der MR'us abzentr i fugier t und in eine s ta rk hypotonisctie LTsung (Was- set, ~/~0~ tool. neutrale PhosphatpufferlSsung crier 0,1%iRe NaC1-LSsung) gebracht werden. Dar in quellen sie nn te r Ver- fliissigung des Grundplasmas s tark auf, wahrcnd Zellkerne und gellgranula (Mitochondrien und Lipochondrien) als geformte Elemente erhal ten bleiben. Durch Sehii t teln der abzentr i- fu~ierten Zelten mi t Glasperlen wird die Zel lmembran ge- spreng~, wobei ~Jie Zellkerne und Cytoplasmagranuta freiwerden. . Aus dieser mi t der 6--Sfaehen Menge 0,1--0,3%iger NaC1-LSsung oder neutra ler ~/~00 reel. PhosphatpufferlSsung verdi innten Suspension werden zuerst bei 1500--2000 Tourcn

alle Zellkerne niedergeschlagen (Kern/raktion). Aus dem zelI- und kernfreien ~ 'bers tand werden bei 8000--15000 Tou- ren ( = 2 0 0 0 0 Erdschwere) alle prgiormier ten Cytoptasma- granula, im wesentlichen Mitochondrien abgetrennt . Sie bilden d i e Mitochondricn]ra/ction. Der verbleibende durch Fi l t ra t ion mi t SErrz EK-Fi l te r vStlig geklgrte Ubers tand bi tdet die Fraktion der 16slichen Zel'llx'oteine. Er enth~l t ha.upts~ch- l ich die Kolloide des Grundplasmas. Bei der hoehtourigen Zentrifugation sammetn sich die freien Fet t t rSpfchen und be- senders fettreiche Lipoidgranula (Bestandteile des GoLGI- Apparatus) als Fi lm auf der Flfissigkeitsoberflgche. Sic kTn- nun leicht abgeschSpft werden (Fralction der Li~oidgranula).

Zur Isolierung der Zetlkerne des Ascitesearcinoms und ver- schiedener solider Gewebe wandten wi t auBerdem mi t gutem Effolg eine zweite Methode an, die wir aus dem Verfahren yon DouNc~ 2 entwickelt haben. Die Zellen werden zungchsg kurz in 2 - -3%ige r Citronens~ure aufgeschwemmt, dann abzentri- fugiert und mi t Glasperlen gesehiittelt. Dabei 16st sich das Cytoplasma yore koagulierten Zellkern sehr sauber ab. Die isolierten Kexne werden bei sehr niedriger Tourenzahl yon den Cytoplasmabestandtei len abgetrennt . Ansehliei~end Aus- waschen der Citronens~ure mit verdi innter NaC1-LTsung.

Aus dem J E N s ~ - S a r k o m und dem Lebergewebe haben wir die Mitrochondrienfraktion nach Zerkleinerung der Organe mi t der Latapiemiihle in ~hnlicher Weise wie beim ~sci tes- carcinom isotiert. Als Suspensionsfliissigkeit fiir den Gewebs- brei benutz ten wir hier zum Teil auch isotonisehe NaC1- L5sung 0der RINGEn-L6sung. Wesentllch ist, dab bei s~mt- ~ichen Aufarbei tungsverfahren alle MaBnahmen in der Ki~lte

Documents

Experimentelle Grundlagen der renalen und essentiellen Hypertonie