Experimentelle Untersuchungen über das Verhalten zwischen Entzündung und Wachstum der Impfgeschwülste

(Aus dem Pathologischen Ins t i tu t der Japanischen Mandschurischen Medizinisehen Hochschule zu Mukden. - - Abteilungsdirektor: Prof. Dr. Hisao Kubo.)

Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten zwischen Entzfindung und 'Wachstum der Imptgeschwiilste%

Von

Hisao Kubo, friiher Assistent am Pathologischen Institut der Kaiserlichen Universit~it zu Kiyoto (Direktor: Prof. Dr. A. Fu:inami), jetzt Professor an der Mandschurischen lVledizi-

nischen ttochschule zu Mukden.

(Eingegangen am 27. Januar 1930.)

[nhaltsverzeichnis. A. Einleitung und Literaturiibersieht (S. 106). B. Material und Untersuehungsmethoden (S. 111). C. Untersuehungen mit iiber~ragbarem Hiihnersarkom (S. 113).

I. Das VerhaI~en zwisehen dem Waehs~um des fiber~ragbaren/~Ifihnersarkoms und dem dutch physikalische geize erzeugten Entziindungsgewebe (S. 113). 1. Das En~zfindungsgewebe (S. 113). 2. Ergebnisse der Ubertragungsversuehe (S. 114).

a) Transplantation yon Tumormassen in das Entziindungsgewebe direkt oder in dessen N~he (S. 114). a) Kasuistik der Ubertragungsversuche (S. l l4) . fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 118).

b) Mischimplantation yon Tumorgewebe und entztindungserregender Substanz (S. 119). a) Kasuist ik der Ubertragungsversuehe (S. 119). fi) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 121).

c) Erzeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des schon implantierten und waehsenden Tumors (S. 121). ~) Kasuist ik der Ubertragungsversuche (S. 121). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 123).

I I . Das Verhalten zwischen dem Waehstum des tibertragbaren Hiihnersarkoms und dem dutch chemische Reize erzeugten Entziindungsgewebe (S. 124). 1. Das Entziindungsgewebe (S. 124). 2. Ergebnisse der Ubertragungsversuehe (S. 125).

a) Transplantation yon Tumormassen in entziindliehes Gewebe (S. 125). a) Kasuistik der ~ber~ragungsversuche (S. 125). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 127).

b) Erzeugung yon entzfindlichem Gewebe am Rande des schon implantierten und waehsenden Tumors (S. 128). a) Kasuist ik der Ubertragungsversuche (S. 128). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 129).

I I I . Das Verhalten zwisehen dem Wachstum des iibertragbaren Hiihnersarkoms nnd dem dutch bak~erielle Reize erzengten En~zfindungsgewebe (S. 130).

* Herrn Prof. Dr. A. Fu]inami zum 60. Geburtstage. Zeitschrift ffir Krebsforschung. 31. Bd.

106 H. Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das Verhalten

D. Untersuehungen mit iibertragbarem I-Ifihnerchondrom (S. 130). I. Das Verhalten zwischen dem Wachstum des fibertragbaren Hfihner-

chondroms und dem durch physikalisehe Reize erzeugten Entzfindungs- gewebe (S. 130). Ergebnisse der Ubertragungsversuehe: a) Transplantation yon Tumormassen in das Entzfindungsgewebe direk~

oder in dessen Nghe (S. 130). c~) Kasuistik der Obertragungsversuehe (S. 130). fi) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 132).

b) Mischimplantation -con Tumorgewebe und entzfindungserregender Sub- stanz (S. 132). c~) Kasuistik der Ubertragungsversuehe (S. 132). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 133).

c) Erzeugung yon entztind]iehem Gewebe am Rande des schon implantierten und wachsenden Tumors {S. 134). a) Kasuistik der ~bertragungsversuche (S. 134). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 134).

II . Das Verhalten zwisehen dem Waehstum des fibertragbaren Hfihner- ehondroms und dem durch ehemische Reize erzeugten Entziindungs- gewebe (S. 135). Ergebnisse der ~)bertragungsversuehe (S. 135). a) Transplantation yon Tumormassen in das entzfindliehe Gewebe direkt

oder in dessen l~/~he (S. 135). a) Kasuisr der Ubertragungsversuche (S. 135). fl) Zusammen~assung dieser Ergebnisse (S. 136).

b) Erzeugung yon entzfindliehem Gewebe am Rande des schon implantierten und wachsenden Tumors (S. 136). ~) Kasuistik der ~bertragungsversuche (S. 136). fl) Zusammenfassung dieser Ergebnisse (S. 137).

I I I . Das Verhalten zwischen dem Wachstum des fibertragbaren Hiihner- ehondroms und dem dutch bakterielle Reize erzeugten Entzfindungs- gewebe (S. 137).

E. Zusammenfassende Betrachtung und Epikrise der Ergebnisse (S. 137). F. SchluBfolgerungen (S. 149). G. Literaturverzeiehnis (S. 153).

A. Einleitung und Literaturiibersicht. Es ist bekann t , dab zum Studium der Probleme, die sieh mi t der

Genese und dem W a c h s t u m der Tumoren befassen, n icht nur eine Klar - s~ellung der allgemeinen, individuellen Bedingungen, sondern auch eine ebensolehe der 6rtlichen Bedingungen notwendig ist. Du tch eingehende Erwei te rung unserer I (enntn isse der allgemeinen und der 6rtlichen Be- dingungen wird uns eine Kls des Wesens der Gesehwfilste m6glich seim Als g/instiges Objekt zum S tud ium der 5rt l ichen Bedingungen ist kiinstl iehe Erzeugung yon Tumoren zu betrach~en, die m a n s i eh un te r spezifischen Bedingungen entwickeln l~l]t. Die hierbei ~estgestell- t en Ta t sachen br ingen uns einer Klg rung der kausa len und fo rmalen Genese der Tumoren wesentl ich ngher. Besonders die Forschungen tiber die Kor re la t ion zwisehen den spezifischen Bedingungen und waeh-

zwischen Entziindung und Wachstum der Impfgeschwiilste. 1 0 7

senden oder implantierten Tumoren sind uuch geeignet, unsere Erfah- rungen fiber das Wachstum und die Implantation derselben zu berei- chcrn und evtl. auch zur Therapie der Ncoplasmen beizutragcn. Zu diesem Zweoke k6nnen verschiedene Untersuchungsartcn angewand~ werden, so z. B. einerseits die Homoio- und Hcterotransp]~ntation und andererseits die Impla.nt.ation in patho]ogisch ver~,nderte Gewebe. Withrend die erstere Untersuchungsar~ schon Gegcnstand zahlreicher Forschungen war, soheint die lctztere, soweit dies aus der betreffenden Litcratur ersichtlich ist, bisher wenig beachtet worden zu sein.

Ich beabsiehtige also, die Wechselbczichungen zwischcn Tumor und pathologisch verandcrtcm Gewcbc einer genauen Prfifung zu unter- zichen. Da wir unter den pathologisch ver~nderten Gcwebcn verschic- dene Arten unterscheiden: so z. B. Degenerations-, Regenerations-, ent- zfindlichcs, ncoplasgschcs und Transp]antationsgewebe, steben uns auch vcrschicdene Untersuehungsm6g]ichkeiten zur Verffigung. Aus dieson habe ich mir in dieser Arbeit die Unficrsuchung der Korrelation zwischen Tumor und cntziindlichem Gewebe als Objckt meiner •orschung ge- w~hlt. Da man a priori annehmcn kann, da[t ein entzfindliehes Gewcbe in irgendweleher ~reise die Implantation der Geschwulst odor deren Wachstum mehr odor weniger becinf]ussen kann, so ist es interessant, die Zust~nde und Veranderungen, die sich an der Berfihrungsstelle des Implantates mit dem entzfindlichen Gewebc ergcbcn, histo]ogisch ge- nauer zu untersuchen.

Abgcsehen davon, kSnnen mcine Untersuchungen viellcicht einc gewisse Kl~rung in der Frage der sog. ,,Stromarcak~ion" bringen. Ob- wohl fiber das Wcsen derselben, ihr Verhalten zum Tumorgewebe und die Bedeutung der in dcr Umgebung der implantierten Geschwulstmassen auftretenden reaktiven Ver~nderungen zahlreiche Untersuchungen angestellt wordcn sind, gchcn die Mcinungen der Forseher in bezug auf diesc ]~ragcn doch sehr auseinandcr.

Wie ich bercits vorher erw~ihnte, kSnnen die in meiner Arbeit vor- genommcnen Untcrsuchungcn nicht nur rein theoretisch yon Interesse sein, sondern auch cinen gewissen Wcrt hinsicht]ich tier Therapic gewinnen, denn schon yon jeher hat man einc bcstimmtc therapcutische Beeinftussung des entzfind]ichen Gowebes auf die yon ihm umgebenen Tumormasscn beobachtet. So wurde schon im 17. Jahrhundert (nach Weichel) bekannt, daf3 Erysipelas auf die Geschwulstheilung einen gewisscn Einflul~ a.usfiben kann. Natiirlich ist cs schwer anzunchmen, dal~ ein Tumor ausschlief~lich auf entzfindliche Einwirkungen sich zu- rfickbildcn sell; es ist denkbar, dab auch noch ganz unbekannte Ur- sachen dabei im Spiele sind. Jedenfalls kann eine Untersuchung der Vcr- hiiltnissc zwischcn cntziindlichem Gewcbe und Tumormasse such in dicser Hinsicht gewisse Aufklarunge n bringen.

8*

108 H. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

Seitdem man Experimente mit Transplantation yon Tumoren auf Tiere vorgenommen hat, sind versehiedene Arbeiten ersehienen, in denen fiber gleiehzeitige Implantation yon Tumorgewebe und Entzfindungserreger oder Implantation yon Gesehwulsten in Entziindungs- oder Narbengewebe beriehtet wird. Leider sind diese Untersuehungen nicht ganz systematiseh durchgeffihrt worden. Soweit es sieh aus der vorliegenden Literatur fibersehen ls fehlen noch solche Experi- mente, dutch die das Verhalten zwischen verschiedenen Entzfindungsgeweben in verschiedenen Entzfindungsphasen und verschiedenen tibertragbaren Geschwulst- arten ausffihrlieh und systematiseh untersucht wird.

Ich habe meine diesbeziiglichen Un te r suchungen mi t dem iibertrag-

ba ren I-[ i ihnermyxosarkom u n d t t i ihnerchondrom ausgeffihrt. Bevor ich zur Beschreibung meiner exper imentel len Versuche iiber-

gehe, mSchte ioh hier kurz auf die Literaturo~ngaben eingehen, die die Fragen der 6rt l ichen Korre l~t ion zwischen entz~ndl ichem Gewebe und dem W a c h s t u m der Tumoren b e h ~ n d e l n .

Weichel (1889) bringt eine ~3bersieht der ges~mten bis dahin ersehienenen Literatur, die die ]?rage der Einwirkung yon Erysipel auf ehronisehe Kranldleiten wie Tuberkulose, Lues und b6sartige Gesehwulste behandelt und sehildert gleichzeitig einen 1%11 yon Peniseareinom, das yon einer aus der Scrotalgegend aus- gehenden Rose geheflt wurde. Bolognino berichtet ebenfalls yon einem Falle, we ein Adenoearcinom naeh mehreren operativen Eingriffen immer rezidivierte und zuletzt erst durch eine zuf~ltig hinzutretende Roseinfektion geheilt wurde. Er beriohtet ferner yon einem weiteren Falle eines diagnostizierten Rundzellen- sarkoms yon ungef~hr Apfelgr6Be in der reehten AehselhShle einer Frau, das naeh der Operation durch eine hinzugetretene Roseinfektion allm~hlieh narbig verheilte. Auf Grund dieser Erfahrungen kommt er zu der Uberzeugung, dab die Roseinfektion den Tumor heilend beeinflussen kann, wenn sie eine be- stimmte St~rke besitzt und der Tumor noch klein ist. Galtano beriehtet yon einem Falle yon Epitheliom, der dureh Rotlaufinfektion geheilt warde. Czerny bringt einen Fall yon Mammaeareinom, das nach wiederholten Operagonen rezidivierte und erst nach einem Rotlaufanfall wi~hrend 20 Jahren rezidivfrei verblieb. Kappes beriehtete ebenfalls fiber die gfinstige Einwirkung der l~oseinfektion anf die gfiekbildung der Tumoren und glaubt, dab die wirkliehen urs/~chliehen Momente dieser Erscheinung, abgesehen yon tier 6rtliehen Korrelation zwisehen entziind- liehem und Tumorgewebe, in der erhShten Temperatur und die im Blute zirku- lierenden Toxine zu suehen seien. Hdlin glaubt, dab heftige entzfindliche Ver- i~ndermlgen im Tumorgewebe (Erysipelas bzw. F~ulnis) seine l~fickbildung hervorrufen kSnnen. Nach Parlaveechio haben Home, Richard, Cooper, Dupuytren und Cline ebenfalls F~lle beobachtet, we nach spontaner ~oseinfektion und subeutaner Phlegmone ein grfindlieher Zerfall des Tumors eintrat. Bei den bisher erw~hnten Fi~llen yon Tumorerkrankungen handelte es sich um eine Beeinflussung derselben dureh gelegentliche infekti6se Erkrankungen. S~)ude beriehtet yon einer Krebs- behandlung dureh eine ktinstlieh hervorgerufene Entzfindung (elektromagnetische Reizbehandlung). Aueh andere Forscher wie Petersen, Lassar, Coley sowie Beebe und Traey hubert gleiehfalls versueht, eine Tumorbehandlung dutch bakterieUe und toxische Infektion einzuffihren. Insbesondere sell Coley Sarkomgeschwulste mit Erfolg mit gemisehten Toxinen yon Erysipelasbakterien und Bacillus prodigiosus behandelt haben. W/~hrend Hertel die Coleysche Misehung bei 3 Sarkomf~llen ebenfalls mit Erfolg angewandt hat, warnen Babeoolr und P/ahler vet einer allgemeinen Anwendung dieser Methode wegen der dabei eintretenden schwerwiegen- den allgemeinen Erseheinungen, wie sie in 2 F~llen yon Sarkom nach Anwendung

zwisehen Entziindung und Wachstum der Impfgesehwiilste. 109

der Coleysehen Mischung beobachter wurden. Bei der Benrteilnng dieser Vorg~nge mug man, wie Kappes richtig bemerkt hat, nieht nut die 5rtliehe Einwirkung der Entziindung auf das Tumorgewebe, sondern auch ihre aUgemeinen Auswirkungen im Auge haben.

Die bisherigen Angaben behandeln meistens solche Fs wo die infekti6se Entzfindung entweder das weitere Wachstum des Tumors hemmt oder ihn thera- peutisch beeinfluBt. Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen soll nach Menne eine dureh Trauma verursaChte Hyper~mie und Efitzfindung das weitere Waehstum des Tumors f6rdern. Auch Wil,ms gibt an, dab Carcin0me unter der Einwirkung einer Entztindung und bei denen ein entzfindlieher ProzeB der Ausgangspunkt des Careinoms gewesen ist, auffMlend schnell wachsen. Solehe Careinome w~ren z. B. Zungencareinon%, das sich anschliel~t an einen Decubitalulcus, einzelne Formen yon Mastdarm- und Cervixcarcinomen. Er sagt weiter: ,,Ware nun die das Carci- nora begleitende oder veranlassende Entzfindung fiir dessen Entwick]ung im K6rper ein wesentlicher Faktor, so wiirde nach Bereitung dieser Entzfindung eine Heilung des Carcinoms durch die Strahlentherapie wohl erleiehtert sein usw."

Auch Ribbert schreibt in seinem Werk ,,Careinom des Menschen": ,,Denn zu dem Begriff des Geschwfires gehOrt das Vorhandensein eines Granulationsgewebes, das im Grunde der Carcinomdefekte fehlt oder doch nur in jenen seltenen Fallen vorhanden ist, in denen der Tumor durch therapeutische Einfliisse zur Heilung gebraeht wird und in denen dann eine Ausffillung des Defektes mit Granulations- gewebe und eine Uberh~utung sich anschliel]t."

Welter sind auch diejenigen Berichte yon Interesse, die auf experimentellen Untersuchm~gen basieren. So schreibt Sticker in seiner Arbeit ,jJber einen experimen~ellen Versueh yon transplantablem l%undzellensarkom des I-Iundes" folgendes: ,,Der Tumor wurde ni~mlich leieht sekund~r infiziert, wenn er spontaa die ~uBere Haat oder Schleimhaut durchbrach oder wenn mit Absicht nicht sterile Fremdkbrper in denselben eingeffihrt wurden, Der Kampf zwisehen den Ent- zfindungserregern und den Tumorzellen entschied sich vorerst zugtmsten der ersteren; der Tumor nahm dutch Ulceration schnell ab. Eine doppelte bemerkens- werte Beobaehtang wurde dabei gemacht. Erstens kam es hie zur vblligen Ver- niehtung der Tumorzellen. Selbst wenn der Tumor in ausgedehntem Umfange zerstbrt war, konnten noch stets Residuen yon Zellen, wenn auch bisweilen schwer mit bloI]em Auge bemerkbar, naehgewiesen werden. Diese waren die Keime fiir: spatere Rezidive. '~ ,,Die zweite wiehtige Beobachtung, welche nach se]~znndarer Invasion yon Entzfindungserregern in ein Sarkom gemaeht wurde, ist die Meta~ stasenbildung in den Lymphdriisen." ,,Wenn das Sarkom infiziert ist and Ent- zfindungserreger ihren Einflu8 auf das umliegende Gewebe geltend machen, gehen die Sarkomzellen zum groBen Tell zugrunde, ihr antichemotaktiseher Einflul3 auf Leukocyten und fixe Bindegewebszellen fallt fort, erstere werden dutch die Er- reger in den Tumor hineingeloekt und letztere zur Wueherung angereizt." ,,Ohne eine solehe Nebeniufektion keine lymphogene Metastasen." ,,So sehen wir denn, dab eine vermeintliche Ausheilung eines Sarkoms durch eitrig-jauehige Prozesse nur eine kurzweilige Verminderung der Zahl der Gesehwulstelemente zur Folge hat, deren zurfickbleibender Rest auf doppelte Art dem Organismus verderblich wird: 1. dureh Plazierung in tieferen Gewebsschichten, 2. dutch Einbruch in den Lymphdriisenappara$, yon wo aus eine Propagation sich nunmehr ]eicht yon Etappe zu Etappe vollzieht."

Loeb sehreibt fiber den EinfiuB yon Bak~erienprodukten auf das Waehstum transplantierter Tumorstficke folgendes: ,,Es zeigte sieh, a) dal3 Ttimorstfieke, die mit Bakterien so stark infiltriert sind, dab spater Ulceration des Tumors oder Koagulation der Cystenflfissigkeit erfolgt, Tumorbildung bewirken kbnnen; b)daI], wenn die Infektion yon Beginn ein gewisses Mal~ iibersehreitet, ein .Waehstum

1 J0 It. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das VerhMten

nicht erfolgt; c) dab yon Tumoren, die an einer Stelle ulcerieren, h~ufig kleine wohlerhMtene TumorknStchen abgeschniirt werden, die dann frei im umgebenden Bindegewebe liegen; d) dab Tumorstficke zuweilen nach vorausgegangener Ulcera- tion sich durch Ausstol3ung des nekrotischen Tells wieder sehlieBen k6nnen, wobei 6frets multiple, kugelf6rmige Knoten entstehen. Diese waehsen dann gew6hnlich nicht welter oder nur ganz langsam2'

Auch Teutschl4nder kommt in seinem Bericht fiber die Biologie seines fibertragbaren Hiihnersarkoms zu folgendem Ergebnis: ,,Als merkwfirdige Tatsache sei hier erwiihnt, dab der Tumor bei Impfung in chroniseh entziindlich induriertes, verdicktes und 6demat6ses Bindegewebe der Subcutis - - zwar langsam und seharfer abgegrenzt Ms im Peetoralis - - zur Entwicklung gelangte. Auch sekundar irdektiSs entzfindliehe Veri~nderungen seheinen die Entwieklung des~ Tumors nieht not- wendigerweise zu st6ren."

Zuletzt will ieh noch auf diejenigen Literaturangaben hinweisen, die sich experimentell mit solchen Fr~gen befassen, die in enger Beziehung zu meinen Ver- suehen stehen, wie Implantation yon Tumormassen unter Beimengung yon entzfindungserregenden Substanzen.

Teutschl~nder hat bei seinen Versuchen mit iibertragbarem Hfihnersarkom unter gleiehzeitiger Beimengung yon Kieselgur keinen hervorragenden EiniluB auf das Angehen der Gesehwfilste beobachtet, abgesehen yon einem etwas schnelleren Wachstum des mit Kieselgurzusatz erzielten Tumors. Oagegen berichtet Stic]cer, dab bei den l~bertr~gungsversuchen eines yon ibm entdeekten und beschriebenen spont~nen l~undzellensarkoms des ttundes nnter gleichzeitiger Beimengung yon pulverisierter steriler Kohle das Waehsen des Tumors verhindert wurde.

Hayashi und Mukoyama beobachteten bei einer Impfung mit Berke]elds Filtrat eines fibertragbaren Hiihnersarkoms unter gleichzeitiger Beimengung yon Sehmergel oder Kieselgur ein schnelleres Wachstum des Tumors als nnter gleiehzeitiger Beimengung yon pulverisiertem Glas, haben abet die Ermittlungen fiber die das Wachstum f6rdernden Best~ndteile des Kieselgurs weiteren Untersuchungen fiberl~ssen.

~hnliche Versuehe yon Ogata und lshibashi haben ergeben, daB, w~hrend Impfungen yon fibertragbaren Sarkomen mit Berkefelds Filtrat naeh Rous negativ ausfielen, in 3 gleichen Fallen nach Beimengung yon Kieselgur positive l~esultate erzielt werden konnten. Fujinami bemerkt zu diesem positiven Resultat nach Zusutz yon Kieselgur, dab dasselbe den verurs~ehten entzfindlichen Ver~nderungen und Gef~Bneubildungen zuzuschreiben sei. Man kann der ~uBerung Fujinamis mit Sieherheit zustimmen, dM~ namlich bei Impfung yon Tumormassen nnter Bei- mengung yon Fremdk6rpern auBer dem direkten EinfluB der beigemengten Sub- stanz auf das Tumorgewebe selbst auch die durch den Fremdk6rper verursachten Entzfindungserscheinungen das Waehstum des Tumors vielleicht irt gewissem MM~e beeinflussen k6nnen.

Weiterhin linden wit in der Literatur Ang~ben fiber den EinfluB der Ent- ziindung auI die tteilungsvorgiinge der Tumoren. So berichten Orth und Schwarz fiber spont~ne Heilungsvorghnge bei Tumoren, we entzfindliehe Erseheinungen in denselben oder in deren Umgebung eine gewisse Rolle spielen sollen. Nach Fujinawa kSnnen l~fiekbildungserseheinungen bei Impftumoren einerseits dutch Degeneration und Nekrose der implantierten Gewebe selbst, andererseits aueh dutch Neubildung yon Bindegewebssubstanz in der Umgebung der Gesehwulst verursacht werden. Die Neubildung yon Bindegewebszellen k6nne sieh der primi~ren Nekrose des implantierten Tumors anschlieBen oder uueh sieh schon gleieh nach der Impfung desselben selbsts und reiehlich entwickeln und dadurch hemmend ~uf das Wachstum der Implantate einwirken. Natfirlieh k6nnen dabei die ~uf- tretenden .entzfindlichen Veri~nderungen bzw. die infiltrierten Zellen derselben

zwisehen Entziindung und Waehstum der Impfgesehwfilste. 111

eine gewisse Rolle spielen. So gibt es eine ziemlich reichhaltige Literatur fiber den EinfluB der Lymphoeyten und Leukoeyten auf die Implantation yon Tumoren und deren Waehstum, doeh sind die dabei gemachten Erfahrungen verschieden beurteilt worden. Es ist nicht zu fibersehen, dab auBer den genannten Zellen, die einen wesentlichen Bestandteil des entzfindliehen Gewebes ausmaehen, aueh noch andere komplizierte Vorg/~nge hier im Spiele sind. Die Rolle der sog. ,,Stroma- reaktion" in der Umgebung des wachsenden Tumors sowie der 6rtlichen Reaktions- vorg~nge in der Umgebung implantierter Tumoren wird in der Literatur ebenfalls verschieden beurteilt; ich will aber anf diese Fragen bier nieht n~her eingehen, da ich eine zusammenfassende ~bersieht derselben in diesem Zusammenhange nicht tiir erforderlich halte.

B. Material und Untersuchungsmethoden. Bei meinen Untersuchungen benutz te ich fibertr~gbares Myxo-

s~rkom und Chondrom bei Hfihnern. Das i ibertragbare Hfihnersarkom wurde im Jahre 1909 yon Fu]inami entdeckt und yon ihm welter gezfichtet. Es ha t bis jetzt mehrere hunder t Transplantat ionsgen~rat ionen hinter sich und wurde ffir verschiedene Untersuchungen fiber Patho- logie und Biologie der Tumoren in J a p a n verwendet. Histologisch ist der Tumor naeh Pujinami und Inamato ein myxomatSses Spindelzellen- sarkom. Nach den Angaben yon Kate ha t dieser Tumor in ungef~hr 100 Generat ionen eine 100proz. positive Uber~ragung ergeben.

Das iibertragbare Hfihnerchondrom wurde 1915 yon Fq~inami nnd Kate entdeekt und beschrieben. Nach Kate sell dieser Tumor eine dem Chondrom beim Menschen sehr i~hnliche Struktur aufweisen. In der im allgemeinen homogenen und hyalinen Grundsubstanz des Knorpels ist eine fibr5se Struktur wahrzunehmen, die gleichfalls in der Kapsel der Knorpelzellen zum Vorschein kommt. Die Tumor- zellen erscheinen morphologisch sternfSrmig oder polymorph. Im Tumorgewebe linden sich Knochenbalkenbildungen mit Verkalkungserscheinungen. Kate gelang auch die weiter ~bertragung des Chondroms, er hat dabei ungef~hr 100 Genera- tionen gezfichtet und eine 88proz. Ubertragbarkeit erreicht. ]3ei weiterer Trans- plantation weist der Tumor manchmal eine allm/~hHch eintretende Ver~nderung seiner histologisehen Struktur und intolgedessen seiner biologischeu Eigensehaften auf. So wurde bei einer Generation dieses Tumors ein Stature yon sarkomat6sem Charakter erzeugt entsprechend dem vorher beschriebenen Myxosarkom.

Bei meinen Versuehen babe ich, abgesehen yon den allgemein verfolgten Zielen, gleichzeitig auch die Untersehiede im Verhalten des oben beschriebenen Sarkoms und des aus dem Chondrom entwickelten Sarkoms beobaehtet und die l~esulta.te miteinander verglichen.

Ffir diese Versuche babe ieh ziemlieh ausgewaehsene und kriiftige japanisehe Hiihner benutzt .

U m das 6rtliehe Verhal ten zwischen entzfindlichem Gewebe und implant ier ten Tumoren systematisch und ausreichend zu verfolgen, ging ich in folgender Weise vor. Es werden dreierlei Ar ten yon LTber- t ragungen vorgenommen, und zwar:

1. Transplanta t ion yon Tumormassen direkt in das entziind]iehe Gewebe oder in die Nghe desselben;


2. T ransp l an t a t i on yon Tumormassen , die eine Be imengung yon entz i indungserregenden Subs tanzen schon ~'or der Uber t r agung entha l , ten, oder we diese Subs tanzen bald nach der T ransp lan t a t i on in den Tumor oder in dessen nahe U m g e b u n g eingefiihrt werden;

3. Erzeugung yon en tz i ind l i chen Geweben in der Umgebung des imp lan t i e r t en u n d schon waehsenden Tumors, u m die Berfihrungsstelle

derselben genau beobach ten zu khnnen .

Als entziindungserregende Substanz benutzte i ch Kieselgur and teilweise auch Lithopodium, um Entziindungen hauptsa.chlich dutch physikalische Reize hervorzurufen. AuBerdem habe ieh, urn Entziindungen dutch chemische l%eize hervorzurufen, Mischungen yon 01. olivarum und el. tereb, benutzt. Zuletzt ge- brauchte ieh, urn bakterio]ogisch verursaehte Entztindnngen zu erzeugen, den Staphylococcus aureus und teilweise auch Streptokokken, die yon Menschen gezfichtet wurden. Eine ausfiihrhehe Beschreibung der Technik dieser Versuche folgt in den entspreehenden diesbezfigliehen Absehnitten.

Da vqrauszusehen war, dal3 bei Implantation yon Tumormassen unter gleiehzeitiger Beimengung yon chemisch bedingten EntztindungssulJstanzen die letzteren eine zu starke Beeinflussnng auf das Waehstum des Implantates ausiiben wfirden, habe ich die Ausffihrung dieser Untersuehungen yon v-ornherein unter- lassen. DeshaIb sind yon den 18 vorgesehenen Versuehskomhinationen nur 16 zur Ausfiihrung gelangt.

Bei diesen Versuchen haben sieh einige nicht zu vermeidende Sehwierigkeiten ergeben, z. B. die bei Hiihnern kfinstlich hervorgerufene Entziindung der Gewebe l~ngere Zeit in einer gewissen St~rke zu erhalten sowie die Verhiitung einer direkten Beeinflussung des Tumors dutch die entzfindungserregende Substanz. Selbstver- st~ndlieh babe ioh versueht, die direkte Beeinflussung des Tumors dutch das 01. tereb, in der Weise zu umgehen, dab die Tumormassen erst 3--4~ Tage nach der O1. tereb.-Injektion in die entsprechenden entztindlichen Gewebe implantiert wurden. Andererseits babe ich bei der Erzeugung yon entztindlichen Geweben dureh O1. tereb, in der Umgebung des waehsenden Tumors immer versucht, die 01iniektion an denjenigen Stellen vorzunehmen, die m6gliehst entfernt yon dem Tumor liegen; um erst einige Tage naeh Ausbreitung der Entziindung eine Be- riihrung mit dem Tumor zustande kommen zu lassen. Dabei war es schwer nach- zuweisen, ob besonders das 01. tereb, w~hrend dieser Zeit ganz resorbiert blieb und mit der Tumormasse nieht in Berfihrung kam. Ferner ist es unmhglieh, den direkten Reiz yon Kieselgur oder Lithopodium auf das Tumorgewebe zu vermeiden, da dassetbe nicht yon dem entzi~ndliehen Gewebe zu entfernen ist. Auch der Grad der erzeugten Entziindung ist nieht immer leieht zu beurteilen, denn einerseits gibt es keine sieheren Merkmale zur Beurteilung derselben, andererseits ist der Yerlauf der Entziindung nieht immer gieichartig. Ieh babe deshalb versueht, auf Grund der verabfolgten Menge der entzfindungserregenden Substanz und der mikro- und makroskopischen Befunde den Grad der Entziindung wenigstens approximativ zu bestimmen.

Um die Ergebnisse dieser Experimente riehtig einzuseh~,~tzen, ist es besonders wiehtig, Kontrollversuehe anzustellen. Zu diesem Zweek werden ungef&hr gleiche Mengen yon Tumorgeweben subcutan an zwei gegeni~berliegenden Stellen tier Brust oder an beiden Oberschenkeln der Hiihner implantiert, wobei an einer entspreehenden Seite der Tumor zum Vergleieh benutzt wird. (Bei den folgenden Versuehen wird das Vorhandensein des Kontrolltumors an der entgegengesetzten Seite vor- ausgesetzt.) In der oben gesehilderten Weise und unter aseptisehen Kauteln werden Tumormassen yon dem oben erw&hnten Stammtumor entnommen, verkleinert

zwisehen Entziindung und Waehstum der Impfgeschwtilste. 113

und subeutan in der ffir die Ubertragung yon tIfihnertumoren ~bliehen Weise implantiert nnd der weitere Verlauf des Implantats und des entzfindlichen Gewebes genau verfolgt. Nach bestimmten Zeitintervallen wird das gesamte schon wach- sende Tumorgewebe saint der entzfindlichen Umgebung exstirpiert und mikroskopiseh genau untersueht.

Die Gr6Benzunahme des wachsenden Tumors habe ich beim lebenden Tier auf Grund yon oberflgehlieher Betastung ~pproximativ bestimmt, beim ~oten bzw. get6teten Tier dagegen kann die GrSBe naeh der Exstirpation genau bestimmt werden. Bei einigen Fgtlen wird eine vitale Lithion-Carminf~rbung vorgenommen. Die isotierten Tumormassen werden in 10proz. Formalin fixiert; dann werden in gewShnlieher Weise Yriiparate davon angelertigt, in Celloidin eingebettet und mit Ili~matoxylin-Eosin doppelt gef/irbt und je nach Bedarf auch andere F~rbungs- methoden benutzt.

C. Untersuchungen mit iibertragbarem Hiihnersarkom. I. Das Verhalten zwischen dent Wachs tum des i~bertragbaren l t i~hnersarkoms und d e m durch phys ika l iche Reize e r z e u g t e n

Entzi~ndungsgewebe.

1. Das Entziindungsgewebe. Zur Erzeugung vou Entzfindungsgewebe mittels mechanischer Reize benutzte

ich haupts~chlich Kieselgur. Die K6rnchen sind ihrer Form nuch rundlich, eckig, rhombisch oder stachelf6rmig. Dutch ihre leicht zackige Oberfl~che sind sie im- stande, die tierisehe Zelle mech~nisch zu reizen. Nach Podwyssozky besteht Kiesel- gur aus 77,7% Kiesels~ure, 3,7% Calciumoxyd, der Rest aus Eisenoxyd, Phos- phors~ure und Alaunerde. Es kann daher nicht nut physikalisehe, sondern in gewissem MaBe auch nutritive und formative Reize ausl6sen. Ftir meine Experi- mente babe ieh Kieselgur in physiologiseher KoehsMzl6sung im VerNiltnis yon etwa I : 10 aufgesehwemmt and steritisiert, vor dem Gebrauch gesehfit~elt unct unter aseptischen Kauteln 3--5 cem subcu~n injizier~.

Die dutch Kieselgurreizung entstandenen Granulationsgewebe sind schon yon Podwyssozky, Schirokogoro//, Stieve, Bauer und lVleissig, Deton u. a. bei Meer- sehweinchen, Kaninchen und Hunden beschrieben worden.

Hayashi, Offata und Ishibashi haben Hfihnern Mischungen yon Kieselgur und Berke#ldschem Filtrat des Hfihnersarkoms subcutan in~iziert, haben aber histologisch die Kieselgurgra.nulome nicht genau besehrieben. Ishikawa und Masugi bringen dagegen genaue histologische Beschreibungen derselben, und daher kann ieh mieh bier kurz fassen und nur erg~nzend hieriiber berichten.

Er*tes Stadium: Stadium der Ilyperiimie und Zellinfiltration. Sehon einige Stunden bzw. Tage n~eh der Kieselgurinjektion tritt an dieser Stelle und ihrer Umgebung eine deufliehe lokale HyperV, mie and eine hi~mato- and histogene Zell- infiltration auf. Die infiItrier~en Zelten bestehen ha upgsi~ehlich aus polymorphkernigen Leukoeyten and Lymphocyten. SpArer treten grol3e mononucle~re Zellen (ttistiocyten) kinzu. Plasmazellen und Riesenzellen sind noch nicht so reiehlich vertreten. Am Ende dieses Stadiums versehwinden allm~hlich durch Degeneration die Leukocyten, w/~hrend die Lymphocyten und mononucle~ren Zellen an Zahl zu- nehmen. Makroskopisch heb~ sich die Entzfindungsstelle yon der Hautoberfl/~che er hervor, ist hellrot gef~rbt und yon einem rSt]iehen ttof umgeben.

Zweites Stadium: Stadium tier Zellvermehrung. 2 oder 3 Tage naeh der In- jektion ~reten die Lymphoeyten and grol3e mononueles Zellen reiehlieh hervor. Naeh 5 Tagen sind aueh Riesenzellen reichlieh vorhanden, besonders in der Um- gebung der KieselgurkSrnehen, die sie teilweise in sieh aufnehmen. Die polymorph-

~14 H. Kubo: Experimentelle Untersuehungen tiber das Verh~lten

kernigen Leukoeyten sind in diesem Stadium fast g~nzlich zerfallen und selten zu beobachten. Dagegen kommen die pseudoeosinophilen Zellen noeh relativ reichlich vor; such die Fibroblasten weisen einen bedeutenden Zuwaehs auf. Die im Anfang dieses Stadiums beobachtete, noch ziemlieh hoehgradige Ityper~mie der GeigJ~e trit~ allm~hlieh zurfiek. ~kroskopiseh l~I~t sich eine Erhebung der Hautoberfl~ehe yon ungef~hr der Gr6l~e eines Zweimarkstiickes konstatieren.

Drittes Stadium: Stadium der Zelldegeneration und fibr6sen Kapselbildung. Ungef~hr eine Woehe naeh der Kieselgurinjektion geht der zentrale Tell des neu- gebfldeten Granulationsgewebes in Nekrose fiber, w~hrend die Umgebung noeh Riesenzellen, groi~e mononuclei~re, Fibroblasten, pseudoeosinophile Zellen und Lymphoeyten sowie relativ weniger polymorphkernige Leukocyten aufweist. Das Charakteristische dieses Granulationsgewebes ist nach Podwyasozky das reich- liehe Auftreten yon Riesenzellen. Das Granulationsgewebe wird yon Bindegewebe abgeka.pselt und ist unter der Haut leieht versehiebbar.

Die oben gesehilderten Entzfindungsstadien lassen sich nicht exakt voneinander abgrenzen.

2. ]~rgebnisse der t)bertragungsversuche. a) Transplantation yon Tumormassen direkt in das Entziindungsgewebe

oder in dessen N~he.

Bei diesen Versuchen wird die oben beschriebene Kieselgurauf- schwemmung in Brust oder Oberschenkel des Huhnes subcutan injiziert. Meistens wird nach 7 - - 1 0 Tagen, wenn das Granulat ionsgewebe die gewiinschte Gr6~e erreicht h ~ , eine frisch entnommene, rein ze.r- kleinerte, reiskorngrol~e Sarkommasse raittels Troikar t oder Pinzet te in das Granulationsgewebe selbst oder in dessen N~he inokuliert .

Hierbei ist zu bemerken, da~ es n icht immer gelingt, die Tumor- masse genau an der gewiinschten Stelle zu implantieren, denn die Aus- brei tung des Granulutionsgewebes ist noch n ich t besonders groin; meistens be~r~gt sie 2 - - 3 cm im Durchmesser. Es k o m m t hgufig vor, d ~ das Imp lan t e r aul~erhalb des Granutationsgewebes liegt oder sich nu t zur H~lfte darin befindet. Abgesehen davon, habe ich aber oft auch t~dellose Implan ta t ion direkt im Gr~nulationsgewebe erhalten.

a) Kasuistik der g?bertragungsversuche.

Aus den zahlreichen Uber t ragungsversuchen bringe ich bier nur einige typische F~llc.

Versuch 216:24 Stunden nach der Tumorimp/ung in der linken Brust. 6 Tage nach der Kieselgurinjektion zeigt das Granulationsgewebe eine Ausbreitung yon 2--3 em im Durchmesser; an seinem unregelm~13igen l~ande wird die Tumor- implantation ausgeffihrt. 24 Stunden nach der Impfung wird der Tumor saint dem ihm umgebenden Granulationsgewebe total exstirpiert. Wegen der Diinne und der fliiehenartigen Ausbreitung des Granulationsgewebes liegt der Tumor nieht voHst~ndig in dasselbe und befindet sieh mit seinem Hauptteil noeh unterhalb der ttaut und dutch eine zahe Masse mit derselben verbunden, so da~ bei der Exstirpation eine Trennung yon der darfiber befindlichen Haut vorgenommen werden mul~, w~hrend der im Granulationsgewebe liegende Tell des Tu- mors leicht von demselben losgelSst werden kann.

zwischen Entziindung und Wachstum der Impfgeschwiilste. 115

Histologischer Be]und: Die implantierte Tumormasse ergibt den typischen Bdund des Stammtumors. Der zentrale Tell des Implantates zeigt eine schlech- tere Zellf~rbung. Keine Anzeiehen yon Zellvermehrung.

Kontrolltumor: Die Umgebung des Implantats ist leicht hyper~misch und dureh eine z~ihe Masse mit demselben locker verbunden und daher etwas verschiebbar.

Histologischer Be/und: Der Tumor behalf noch sein urspriingliches Bild. Der periphere Teil desselben ist zellreich; innen dagegen erscheint er myxomat6s und zeUarm. I n der Umgebung linden sich Erythrocyten, die vielleicht auf Blutungen w~hrend der Implantation zuriickzuffihren sind.

Versuch 214:2 Tage nach der Tumorimp/ung in der linken Brust. 6 Tage nach der Kieselgurinjektion wird die Tumormasse in das gelbliehgraue Gra- nulationsgewebe implantiert und nach 2 weiteren Tagen mit tier gesamten Um- gebung exstirpiert. Das Implantat liegt frei oberhalb des Granulationsgewebes und wird von Cutis fiberdeckt; es ist mit derselben durch eine z~he Masse locker verbunden.

Histologlscher Be/und: Der der Haut anliegende Teil des Tumorgewebes ist reich an Spindelzellen. Es ist auch ein gewisser Kontakt zwisehen dem Tumor~ und dem neugebildeten Granulationsgewebe zu beobachten, was makroskopisch nich~ festzustel]en war. Im allgemeinen weist das Tumorgewebe zahlreiche pseudoeosinophile Zellen auf; dort, woes an alas Granulationsgewebe angrenzt, treten aueh zahlreiehe eosinophile Zellen auL An den Beriihrungsstellen beider Gewebearten lassen sich die jungen Fibroplastcn des Granulationsgewebes nur schwer yon den gewucherten Tumorzellen unterscheiden. Das Tumorgewebe erscheint hier relativ locker und myxoma~Ss, wahrend sich das Granulationsgcwebe dureh seine dicht aneinanderliegenden Zellen und haupts~chlich durch seinen Geha]t an Kieselgur- kSrnchen nnd RiesenzeUen deutlich hervorhebt. Auch der Toil des Granulations- gewebes, der mit den Tumormassen in Berfihrnng kommt, ist stark hyper~misch. Hinsichtlich des weiteren Wachstums des Tumors ist zu bemerken, da~ nut an denjenigen Randteilcn des Tumors eine deutliehe Wucherung der Tumorzellen zu beobachten ist, die mit dem Granulationsgewebe nicht in Beriihrung kommen.

Versuch 215:5 Tage nach der Tumorimp]ung im linlcen Oberschenkel. Eine Woehe nach der Kieselgurinjektion wird in das neugebildete Granulationsgewcbe die Tumormasse implantier~ und nach Ablauf yon 5 weiteren Tagen saint der Um- gebung total exstirpier~. Das graugelbliche Granulationsgewebe liegt zwischen t taut und Muskelgewche und ist teilweise in dasselbe eingedrungen und ziemlich gut yon dem umgebendcn Bindegewebe abgekapselt. Der Tumor selbst befindet sich in seiner ttauptmasse innerhalb des Granulationsgewebes, und nut ein kleiner Tell liegt auBerhalb des abgekapselten Granulationsgewcbes. Der Tumor ist etwas gewachsen und mit der Umgcbung fcst verwachsen. Die Schnittfl~che ist am Rand yon graugelblicher Farbe und im Zentrum hcllro~.

Histologischer Befund: Abgesehen yon einem kleinen Teil ist die Hauptmasse des implantierten Tumors yore Granulationsgewebe umgeben. Dcr Rand des Tumors sowie der aufterhalb des Granulationsgewebes befindliche Tell is~ reich an spindelf6rmigen Geschwulstzellen. Die :Berfihrungsstellen beider Gewebearten sind zum Teil scharf abgegrcnzt, zmn Tell sind sie verwischt und gehen ineinander fiber. Im letzteren Fallc kann man in dem kieselgurhaltigen Granulationsgewebe zahlreiche Spindelzellen beobachten, die vielleieht teilweise yon dem Granulations- gewebe, teilweise yon den gewucherten Zellen der implantierten Tumormasse her- riihren. Es ist daher in diesem Falle schwer zu nnterscheiden, ob der aul3erhalb des Granulationsgewebes liegcndc Tell des Tumors schon vor der Implantation

116 H. Kubo: ExperimentelIe Untersuchungen tiber das Verhalten

bestanden oder sich erst sparer aus dem innerhulb des Granulationsgewebes liegenden Tumorteil entwickelt hat. Jedenialls ist es bemerkenswert, dab in diesem auBerh~lb liegenden Tumorteil eine lebhafte Wucherung yon Geschwulstzellen deut]ich hervortritt.

Kontrolltumor: Der implantierte Tumor ist bier gut entwickelt und doppelt so grol~ MMe der oben gesehilderte. Er ist dutch eine z~he Masse Iest mit der Unter- haut und dem Perimysium verwachsen. Die Schnittfl~che ist im Zentrum grau- weil~ und an der Peripherie hellrot.

Histologischer Be[und: DaS Implantat besteht im allgemeinen aus spindel- fSrmigen Zellen, die haupts~chlich dicht am Rande liegen. Die Umgebung des Implantats ist leicht hyper/~misch. Es linden sich laier Lymphocyten und wenige polymorphkernige Leukocyten vor.

Versuch 213:10 Tage nach der Tumorimp]ung in der linken Brust. Eine Woche nach der Kiesclgurinjektion ist dicht unter der durchsichtigen t taut ein Granulationsgewebe mit unregelm~Bigem Rand yon geblichgr~uer Farbe und yon der Gr613e eines Zweim~rkstiickes zu beobaehten. Hier wird die Tumorm~sse implantiert und naeh 10 Tagen saint dem umgebenden Granulationsgewebe exstirpiert. M~kroskopisch erscheint das Granulationsgewebe ebensogroB und 0,3 cm dick und mit der Epidermis locker verwachsen. ZMMschen dem Granulations- und dem Muskelgewebe liegt der ungef~hr walnul3groBe Tumor, der aus mehreren kleinen L~ppchen besteht. Er breitet sich fl/iehenhaft ~uf der Muskelschieht aus und verdrs dabei das Granulationsgewebe nach auBen.

Histologischer Be/und: Die Grenzen zwischen Tumor und Gr~nulationsgewebe sind auch hier teilweise schar~ abgegrenzt, teilweise verwischt. Der Tumor weist in der Richtung des Granulationsgewebes stellenweise ein expansives, stellenweise sogar ein infiltratives Waehstum auf. An solchen Stellen treten die spindelfSrmigen Tumorzellen, Fibroblasten, Lymphoeyten, grol~e mononucle~re Ze]len, pseudoeosinophile Zellen, Riesenzellen und polymorphkernige Leukocyten gemischt auf und erschweren dadurch die Abgrenzung beider Gewebearten. Auch im Innern des Tumors sind die Zellen des Granulationsgcwebes gruppenweise und inselartig verstreut gelegen. Sie enthalten keine polymorphkernigen Leukocyten mehr, sondern bestehen haupts~chlich aus mit Kieselgurk6rnchen beladenen Riesenze]len, grol3en mononucle~ren Zellen, Fibroblasten und wenigen Lymphocyten. Auch in der angrenzenden Muskelschicht w~chst der Tumor in~iltrativ, wobei die Muskel- fasern durch Zerfall oder Degeneration zugrunde gehen.

Aueh in diesem F~ll l~l~t sieh nicht mit Sicherheit feststellen, ob eine MMrkliche Implantation yon Tumormassen in das Granulationsgewebe zuerst stattgefunden hat, well der Tumor schon grol3 gewachsen war. Im allgemeinen zeigt bier der Tumor in seiner ersten Wachstumsperiode die Tendenz, sich flaehenartig in sub- cutanem Gewebe auszubreiten, um das Granulationsgewebe soMMe die Muskelschieht zu vermeiden. Nut sparer bei der lebhaften Wucherung der Tumorzellen beginnt ein expansives oder infiltr~tives Wachstum auch in diesen beiden t~ichtungen him

Kontrollversuch: Typisehes walnuBgroBes Sarkom.

Vex'such 194:16 Tage nach der Tumorimp]ung in der linlcen Brust. Eine Woche nach der Kieselgurinjektion MMrd einc reiskorngroBe Masse in das Granulations- gewebe implantiert und nach 14 Tagen der pflaumengrog gewordene Tumor samt dem umgebenden Granulationsgewebe exstirpiert. Auf der Schnittfl~che des exstir- pierten Tumors erscheint im zentralen Tell desselben Granulationsgewebe yon 1 em Durchmesser, dessert Grenzen sich allm~hlich mit denjenigen des Tumors verwisehen, obwohl die beiden Gewebearten makroskopisch voneinander zu unterscheiden sind.

zwisehen Entztindung und Wachstum der Impfgeschwiilste. 117

Histologischer Be/und: Der Tumor is~ ein typisehes Myxosarkom. Das Granu- lationsgewebe ist ggnzlieh yore Tumor eingeschlossen, dessen Abgrenzung zum Teil seharI, zum Tell verwiseht erscheint. Der Tumor w~tchst teilweise expansiv, teilweise infiltrativ. Noch deutlieher als bei dem vorher beschriebenen Tumor sind hier Granulationszellen zu beobachten, die inselartig verstrent im Tumor- gewebe liegen. Das im Innern des Tumors liegende Granulationsgewebe ist zum groflen Teil nekrotisiert. Die nekrotische Masse enth/i]t KieselgurkSrnchen und ist yon zahlreichen Riesenzellen umgeben. Das weitere Wachstum des Tumors seheint an diesen Stellen stehenzubleiben. In der Umgebung der insel- ar~ig eingelagerten Granulationsze]lengruppen ist das Tumorgewebe im allgemeinen zellreich.

Kontrollversuch: Der Tumor ist hier merkwfirdigerweise bedeutend ldeiner als der soeben besehriebene, tIistologiseh erscheint er als ein typisehes Spindel- zellensarkom.

Versuch 218:21 Tage nach der Tumorimp/unq in der linken Brust. Auch hier wird in das 7 Tage alte Granulationsgewebe die Tumormasse implantiert und nach 21 Tagen samt dem Granulationsgewebe exstirpiert. Mikroskopisch betrachtet, besteht der Tumor aus 2 Lappen, einem hfihnerei- and einem walnuBgrol]en, die innig aneinanderliegen. Die Peripherie der beiden Lappen ist reich an myxoma- tSsem Gewebe. Die Schnittfl&che ist vorwiegend hellrot, nach der Mitre zu teilweise gelblichgrau.

Histologischer Be/und: Die hellroten Teile des Tmnors erscheinen als typisches Myxosarkomgewebe, w/~hrend die gelblichgrauen Gewebemassen einzelne oder gruppenweise gelagerte Kieselgurk6rnchen, mehr oder weniger yon Lymphocyten, Riesenzellen, groi]en mononucle~ren und pseudoeosinophilen Zellen umgeben, inselartig und zerstreut gelegen in sich einschliel3en. 1)olymorphkernige Leukocyten treten nicht mehr auf, w/ihrend sich Lymphocyten, groBe mononucle/~re Leukocyten und l~iesenzellen am l~ngsten erhalten kSnnen. Auch vereinzelt liegende Kiesel- gurkSrnchen sind manchmal im Tumorgewebe anzutreffen, in deren Umgebung dicht aneinanderliegende spinde]fSrmige Tumorzellen und wenig myxomatSses Gewebe zu sehen ist. Groge Granulationsgewebeherde sind im Tumorgewebe nicht zu beobachten.

Kontrollversuch: Typisches walnuflgrofles Myxosarkom.

Versuch 185: 4g Tage nach der T,temorimp/ung in der linken Brust. 22 Tage nach der Kiese]gurinjektion kann man unter der Haut 3 bohnengroge und gut abgekapselte Granulome beobachten. Zwischen den Granulomen wird die fibliche Tum0rimplantation ausgeffihrt, und nach Ablauf yon weiteren ~4 Tagen wird der Tumor saint den Granulomen exstirpiert. Der Tumor ist ungefiihr walnuBgrol] und liegt an der Muskelwand.

Histologiseher BeJund: Wit haben bier das typische Bild eines Myxosarkoms. Wir treffen hier nur selten Befunde wie bei den oben beschriebenen F~llen an. In diesem Falle ist besonders deutlieh zu beobachten, wie das Tumorgewebe die zellarme Bindegewebssehicht, die das Granulationsgewebe abkapselt, expansiv verdri~ngcn und dieselbe sogar in sich einschlieBen kann. Eine infiltrative I)urch- wachsung der dieken bindegewebigen Abkapselung lag nieht vor. An den Grenz- stellen des Tumorgewebes treten reichlich spindelfSrmige Tumorzellen auf, und man beobachtet eine starke ttyper~mie. ])as im Tumor eingeschlossene Granulations- gewebe ist in seinem peripheren Teil noch gut erhalten, w~thrend zentralw~rts nut nekrotische Massen mit dieht eingelagerten KieselgurkSrnehen zum Vorschein kommen.

Kontrollversueh: HiihnereigroBes typisehes Sarkom.

118 H. Kubo: Experimen~e]le Untersuchungen tiber das Verhalten

fi) Zusammen/assung dieser Ergebnisse. Es ist ohne weiteres denkbar, dab durch Implantation yon Turaor-

raassen in das Granulationsgewebe die Lrbertragbarkeit sowie die Wachs- tumsgeschwindigkeit der lraplantate yon diesen beeinfluSt wird. Ich habe versucht, dieses bei raeinen Versuchen experimentell zu verfo]gen, aber leider gelang es fair nicht iraraer, die Iraplantate direkt im Granu- lationsgewebe zura Wachstura zu bringen and auch bei den schon aus- gewachsenen Tumoren konnte ich nicht rait roller Sieherheit feststellen, ob das Wachstnm der Irnp!antate im Grannlationsgewebe seinen Aus- gangspunkt genoramen hatte.

Ffir diese Versuche babe ich 24 ttiihner benutzt und bei jedem ein Iraplantat auf der Brust und in der Oberschenkelgegend angelegt, so dai~ ich insgesarat 48 Geschwfilste und 48 Kontrollturaoren erhielt. Bei 7 Hfihnern waren die Tumoren schon ira Laufe der ersten Woche exstirpiert, so daft die lJbertragbarkeit und die Wachsturasf~thigkeit derselben wegen der Kfirze der Iraplantationszeit sich nicht beurteilen ls Bei den anderen 17 tti ihnern hat sich bei den t taupt- sowie bei den Kontrollversuchen eine 100proz. positive Ubertragbarkei~ der Iraplantate ergeben.

Was die Wachsturasgesehwindigkeit betrifft, so habe ieh diese, soweit es mir raSg]ich war, t~glich veriolgt nnd guSerlich geraessen. Ira allgeraeinen waren keine groSen Unterschiede zwischen der Wachstums- gesehwindigkeit der I-Iaupt- and der Kontrollversuche zu beraerken, abgesehen yon solchen Schwankungen, die yon den ]~igenschaften und der Gr68e der Iraplantate selbst sowie yon der Irapfungsstelle und der Individualit~t des Tieres bestimrat waren. Eine genaue und sichere Bestimraung der Wachsturasgesehwindigkeit kann meiner Meinung nach nut anf Grund zahlreieher and genau beobachteter F~]le gemaeht werden.

Bei raeinen Versuchen hat sieh ergeben, dab die iraplantierten Tu- mormassen in normalera Gewebe leichter lind sehneller mit der Umge- bung verkleben als ira Granulationsgewebe. Die histologischen Unter- suehungen zeigten, dab die Wueherung der Tumorzellen am l~ande des Tumors in norraalera Gewebe friiber beginnt als ira Granulations- gewebe. Danach kann man annehraen, dab die Wachsturasgesehwindig- keit am Anfang der Implantation etwas gehemrat wird, wenn die Tu- raormassen ira Granulationsgewebe iraplantiert sind. ~renn indessen die Tumormassen nut teilweise ira Granul~ionsgewebe liegen oder nur zum Tell rait dessen Rande in Beriihrung komraen, so kSnnen die das Granulationsgewebe nieht beriihrenden Teile des Irapl~ntates in gleichem Tempo wie die der Kontrollturaoren waehsen. Wenn raan daher die Waehsturasgesehwindigkeit der Turaoren allgeraein betraehtet, so kann man keine groSen Unterschiede zwischen den t taupt- and den Kon- trolltumoren feststellen.

zwischen Entztindung und Wachstum der Impfgesehwiilste. ] 19

Bei meinen t~gl ichen Beobach tungen fiber die Wachs tumsgeschwin - d igke i t de r Tumoren h a t sich in e inigen F~t!len gezeigt , dal~ n~ch e iner fas t gleichm~13igen Wachs tumsgesch~dnd igke i t in den ers ten 7 - - 10 Tagen bei den H a u p t - sowohl bei d e n K o n t r o l l t u m o r e n , bei den e rs te ren eine Besehleunigung eintr i t~ (Nr. 194, 218 u. a..). Die h is to logische Un te r suchung dieser ]~'~l!e h a t ergeben, dal~ diese Ersche inung durch I n f i l t r a t i o n yon Granu la t ionsgewebe in das Tumorgewebe ve ru r saeh t wi rd ; es wurden h ierbe i kleine k iese]gurhal t ige Granu la t ionsherde inscl- a r t ig ve r s t r eu t in dem Tumorgewebe beobach te t .

b) Mischimplantation yon Tumorgewebe und entziindungserregender Substanz. Zu diesen Versuchen wird ebenfalls die oben beschriebene, mit physiologlscher

KochsalzlSsung hergeste]lte und sterilisierte Kieselguraufschwcmmung benutzt. Die zur Imp]antation benutzten reiskorngrol~en Tumormassen werden einige Mal sehnelt in diese Aufschwemmung hineingetaucht und dann implantiert, wiihrend die Kontrolltumormassen nur in physiologische KochsalzlSsung getaucht und dann implantiert werden.

~) Kasuistik der ~J'bertragungsversuche.

Auch bier bringe ich nur eine Auswahl typischer Falle.

Versu2h 186:7 Tage navh der Mischimplantation in der linken Brust. Auf dem w~hrend dieser Zeit entwickelten Implantat wird ein ungef~hr rhombisches 0,5 cem grol~es Stiickchen eines grauen pl~ttenartigen Granulationsgewebes beobachtet, dem eine reiskorngrol3e Menge yon grauem Granulationsgewebe dicht anliegt. Hart daran liegt ein ebenfalls reiskorngrol3es Sttick Sarkomgewebe. Das Sarkomgewebe ist mit der darunter liegenden Muskelsehicht verklcbt und yon einem starkeren roten Hof umgeben als der Kontrolltumor.

Histologischer Be/und: Die Grenzstelle z~dschen Tumor und Granulations- gewebe ist scharf zu unterscheiden. An den beiden angrenzenden peripheren Par- tien sind Lymphocyten, Riesenzellen, Histiocyten, wenige Leukocyten und Zellen mit pyknotisch zeffallenem Kern vorhanden, die vielleicht Ms nekrotische Tumor- zellen anzusehen sind. In dcm nicht an das Granulationsgewebe angrenzenden Teil des Tumors linden sich spindelf6rmige Zellen. Im Tumorgewebe selbst befinden sich nur wenige Lymphocyten und Leukocyten; nekrotische tterde sind nicht vorhanden.

Aus dem geschilderten Befund kann man cntnehmen, dab diejenigen Tumor- massen, die dem Granulationsgewebe anHegen, der Nekrose anheimfallen und dal3 nut der ffeiliegende Tumorteil zu weiterer Wucherung f~hig ist, Besonders deutlich tr i t t die Nekrose der Tumorzellen beim Vergleich mit dem Kontrolltumor in Er- seheinung. Der Tumor ist viel kleiner als der Kontrolltumor, und die Verwachsung mit der Umgebung tr i t t bedeutend sp~ter Ms beim Kontrolltumor ein.

Kontrollversuch: Erbsengrol]cr Tumor mit hellrotem Hof, fest mit dem Um- gebungsgewebe verwachsen.

Versuch 96:9 Tage nach der Mischimplantation in der linken Brust. Der bohnengrol]e Tumor besteht aus einigen reiskorngrol]en L~topchen und ist locker mit dcr hellroten Umgebung verwachsen, w~hrend der Tumor auf der Kontrollseite etwas gr613er und fester mit der Umgebung verwachsen zu sein schein~.

Histologischer Be/und: Dcr Tumor ist an 2 Seiten yon Granu]ationsgewebe umgeben. Er ist bier starker hyper~tmisch und zellreicher; in seinem Innern sind

120 H. Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das VerhMten

hie und da Granulationszellen mit einigen verstreut liegenden KAeselgurkSrnehen zu beobachten, in deren N/~he sich zahlreiehe spindelfSrmige und pseudoeosinophile Zellen befinden. Im Bindegewebe, dus die Geschwulst umgibt, sind die Blut- gei~Be stark hyper/~miseh; in dem an den Tumor angrenzenden Granulationsgewebe sind nekrotische Herde zu bemerken.

Aus diesem Befunde geht hervor, dab die mitimplantierten KieselgurkSrnchen entzfindliehe Ver~nderungen in ihrer Umgebung auslSsen kSnnen und vielleieht eine teilweise Nekrose der implantierten Tumormasse verursachen. Hierdurch ist auch die sparer eintretende Verwaehsung des Tumors mit seiner Umgebung sowie seine verlangsamte Ausbreitung im Vergleich zum Kontrolltumor zu erld~ren.

Vemuch 190: 1~ Tage nach der Mischim~lantation in der rechten Brust. Naeh 5 Tagen erscheint der Tumor erbsengroB, yon gelblieher Farbe und dunkelroter Peripherie, unter der Haut leicht beweglieh, w~hrend er uuf der Kontrollseite reiskorngrol], yon grauweiBer Farbe und hellroter Peripherie ist und unter der Haut ebenf~lls leicht beweglieh erscheint. Nach 10 Tagen w~chst der Kontrolltumor bis zur Kirschgr6Be an, w~hrend der Mischtumor etwas kleiner und yon dunkel- totem Hof umgeben erscheint. Naeh 14 Tagen ist der Tumor bohnengrol] und yon harter Konsistenz; er ist yon einem hyper~mischen Hof umgeben. Seine Schnitt- fl~ehe ist an der Peripherie hellrot, zentralw~rts hellgelb. Seine Konsistenz ist im Zentrum h~rter ~ls an der l~eripherie.

Histologischer Be/und: Im heUroten Randteil erseheint der Tumor als ein typisehes zeUreiches Sarkom. Hie und da sind KieselgurkSrnehen und wenige Riesenzellen sowie verstreute mononucle~re Zellen anzutJreffen. Die Gei~Be sind hier hyper/~miseh. Die hellgelbe, zentr~l gelegene Masse erscheint als Granul~tionsgewebe, dem Kieselgurk6rnchen, Lymphoeyten, Histioeyten, 1~iesenzellen, Fibro- blasten und wenige polymorphkernige Leukocyten beigemengt sind. W~hrend im zentrMen Teil dieser Masse nekrotisehes Gewebe zum Vorsehein kommt, beobaehtet man im peripheren Tell spindelf6rmige Tumorzellen. Die mikroskopisehe Unter- suehung gibt eine Erklfirung des verh~ltnisms schnell einsetzenden Waehstums dieses Tumors bald nach seiner Implantation. Die Vergr6Berung des Tumors ist nut eine seheinbare nnd wird dureh das sich r~sch entwiekelnde Granul~tionsgewebe vorget~useht, dem~ sehon naeh 10 T~gen erseheint er kleiner ~ls der Kontroll- tumor.

Kontrollversuch: T~ubeneigroBes typisehes Myxosarkom.

Versuch 189:21 Tage nach der Mischimplantation in der rechten Brust. l~ach 5 Tagen is~ das Misehimplant~t sehon erbsengroB, w~hrend der linke Kontroll- tumor nur reiskorngroB erscheint, l~aeh 14 Tagen sind beide Tumoren gleieh g~oB. Sie sind rund]ich und weisen eine diffusse flachenartige Ausbreitung yon 2 cm Durchmesser auf. N~ch 21 T~,gen ist tier Kontrotltumor pflaumengro[~ und mikroskopiseh Ms ein typisehes Myxosarkom zu erkennen. Der Mischtumor ist nach 21 Tagen yon ~hnlicher GrSBe; nur erscheint seine Umgebung stgrker myxomat6s vergndert ~ls beim Kontrolltumor. Die Schnitffl~che ist hellrot. Im zentralen Teil derselben sind reiskorngroBe gelbliche KnStchen zu beobachten.

Mikroskopischer Be]und: Im Mlgemeinen erscheint der Tumor als ein typisches !V[yxosarkom. Die zentral gelegenen gelbliehen KnStehen erweisen sich als Granu- lationsgewebe, indem KieselgurkSrnehen und nekrotisehe Massen zum Vorsehein kommen. Die KnStchen sind in {ibrinSsem Gewebe eingesehlossen, dessert Grenzen scharf kenntlieh sind. Auch im Tumorgewebe selbst sind bier und da vereinzelte KieselgurkSrnchen mit Granulationszellen zu beobaehten.

Aueh bei diesem Tumor setzt anfangs ein schnelleres Wachstum als beim Kon- trolltumor ein, das jedoeh schon naeh 2 Wochen halt machO, so dab beide Tumoren

zwisehen Entziindung und Waehstum der Impfgeschwtilste. 121

gleich groB erscheinen. Auch hier hat die histologische Untersuchung ergeben, dab die anf~nglich auftretende Vergr6Berung des Tumors auf Kosten des sich rasch entwickelten Gra~nula~ionsgewebes vet sich geht.

Versuch 193:28 Tage nach der Mischimplantation in der rechten Brust. Naeh 5 Tagen ist alas Mischimpl~ntat reiskorngrol3, w~hrend der Tumor beim Kontroll- tier etwas grSi3er erseheint. Naoh l0 Tagen ist der Tumor in der rechten Brusthglfte erbsengro]~, in der ]inken bohnengroB; nach 14 Tagen rechts pftaumengroS, links etwas weniger als hiihnereigroB; nach 21 Tagen rechts walnul~groB, links hiihnerei- gro{3; naeh 28 Tagen rechts hfihnereigrol~, links gi~nseeigroS.

Histologischer Be/und: Der hiihnereigroBe Tumor zeigt ein typisehes Bild des Sarkoms, nur hie und da sind kleinere tterde yon Granulationsgewebe anzutreffen, die aus Granulationszellen und KieselgurkOrnchen bestehen. In der Umgebung dieser Granulationsherde erscheint das Sarkomgewebe besonders reich an Sar- komzellen.

Kontrollversuch: Der g~nseeigroSe Tumor zeigt tiberall einen typischen Sar- kombefund, hie und da sind nekrotische Herde anzutreffen.

fl) Zusammen/a~sung die8er Ergebnisse.

I n dieser Versuchsreihe babe ich bei 20 Hfihnern in gleicher Weise wie in den vorher gescbilderten Untersuchungen 40 Misch- und eben- soviel Kont, ro]l tumoren implantiert . Bei diesen Versuchen ha t sich eine 100proz. Uber t ragbarkei t ergeben.

I n der ersten Woche nach der Implan ta t ion zeigte der Mischtumor, wie sich herausstellte, ein nur scheinbar schnelleres Wachsgum im Ver- gleich zum Kontro l l tumor , denn aus der histologischen Untersuchung ging hervor, dab das schnellere W a c h s t u m des Mischtumors durch die rasch einsetzende Wucherung des Granulationsgewebes vorgetSuscht wurde. Das W a c h s t u m des Tumors selbst geht hier n icht besonders gu t vor sich, und nekrotische Stellen sind hier deutl icher Ms beim Kon- t ro l l tumor zu beobachten. Das W a c h s t u m muB hier anfangs sogar verlangsamt vor sich gehen, und erst, wenn der Tumor eine gewisse Ent - wicklungsstufe erreicht hat , verschwinden gr6Bere Unterscbiede zw~schen ihm und dem wachsenden Kontro l l tumor .

e) Erzeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des schon implantierten und waehsenden Tumors,

Methodik: Zu diesem Zwecke werden an Brust oder Oberschenkel des I-Iuhns zuerst die entsprechenden Tumormassen implantiert, und wenn diese bis zu einer gewissen Gr61]e angewachsen sind, wird steri]isierte Kieselgurau~schwemmung (in physiologischer Kochsalzl6sung) an ihrem Rande injiziert, um das Tumorgewebe mit dem gebildeten Granulationsgewebe in Berfihrung zu bringen. Die sich dabei ergebenden gegenseitigen Auswirkungen werden genau ver~olgt.

a) Kasuistilc der ~bertragungsversuche.

Versuch 176:2 Tage nach der Kieselgurinje~tion in der linken Brust. 10 Tage nach der Implantation wird am Rande des bohnengro]en Tumors 2 ccm der oben a ngefiihrten Kieselguraufschwemmung injiziert und nach Ablauf yon 2 Tagen

Zeitschrift fiir Krebsforschung. 31. Bd. 9

122 g. Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das Verhaiten

die gesamte Masse exstirpiert. Die Gr61~e des Tumors hat sich nicht ver~ndert. An der Injektionsstelle hat sich eine diinne Schicht yon graugelbem Granulations- gewebe gebildet, die sich teilweise an der Berfihrungsstelle mit dem Tumor ausge- breitet hat. Die beiden Gewebearten lassen sich deutlich voneinander unterscheiden.

Histologischer Be]und: Die dem neugebildeten Granulationsgewebe anliegenden Tumormassen sind stark hyper~misch und reich an polymorphkernigen Leuko- cyten und pseudoeosinophilen Zellen. Die Abgrenzung dcr beiden Gewebearten voneinander ist noch ganz scharf. Der Kontrolltumor an dem linken Obersehenkei erseheint etwas kleiner als beim IIauptversuch; histologisch erscheint er ebenfalls als ein typisehes Sarkom.

Versuch 179:5 Tage nach der Kieselgurin]ektion in der linken Brust. 10 Tage nach der Impfung besteht das Implantat aus 2 Tumorlappen, einem erbsen- und einem bohnengrogen. Am l~ande des ersteren wird die Kieselgurinjektion ausgefiihrt. Naeh 5 Tagen wird die gauze Masse exstirpiert.

Die beiden Tumorlappen haben sich zu einem einzigen walnul]grol3en Tumor entwiekelt. Die Ausbreitung des Tumors ging an der der InjektionssteUe gegentiber- liegenden Seite starker vet sich. An der Injektionsstelle selbst hat sich ein gelbliches Granulationsgewebe neu gebildet, das an den Rand des Tumors angrenzt.

Der Kontrolltumor entwickelte sieh ]finsiehtlich Gr6Be und Form dem Haupt- tumor parallel.

Histologischer Be[und: Auch hier ist die mit dem Entziindungsgewebe in Be- rfihrung stehende Stelle des Tumors hyper~misch und reich an eosinophilen und pseudoeosinophilen Leukoeyten; auch spindelf6rmige Tumorze]len iinden sich ]tier. I~ekrose oder Degeneration yon Tumorzellen war n]eht zu beobachten. W~hrend der Tumor sich in der Richtung des Granulationsgewebes nur expansiv ausbreitet und man eine scharfe Abgrenzung der beiden Gewebearten beobachten kann, zeigt sieh ein deutlich infiltratives Eindringen des Tumorgewebes in die darunterliegende Muskelschicht.

Versuch 178:10 Tage nach der Kieselgurin]elction. Auch bier besteht der zehn Tage naeh der Implantation aufgetretene Tumor aus einem erbsem und einem bohnengrol]en Lappen. In der Umgebung des letzteren wird die Injektion ausgefiibrt. Naeh 10 Tagen wird die gauze Masse exstirpiert, Der Tumor erseheint jetzt etwas gr6ger Ms ein tIfihnerei. Die In]ektionsstelle ist diffus angesehwollen und ein dfinnes gelblich aussehendes Granulationsgewebe schimmert durch die Epidermis. Dieses scheint dem unterdessen sehon mehr als hiihnereigroft gewordenen Tumor dieht anzuliegen; die Abgrenzung erscheint tells seharf, tells verwiseht. I)er Kontroll- tumor ist etwas kleiner Ms der ttaupttumor.

Histologischer Be[und: Die Grenze zwisehen beiden Gewebearten ist genau wie bei der makroskopischen Betraehtung, tells scharf, teils verwischt zu sehen. An den seharf abgegrenzten Stellen kommt das Tumorgewebe mit der Granulations- masse in Berfihrung oder breitet sich expansiv in der Richtung des vom Binde- gewebe sehon abgekapselten Granulationsgewebe aus. An denjenigen Stellen, we die Grenze verwischt ist, kann man ein deutliches Eindringen der Tumormassen in das Granulationsgewebe ieststellen. An den tiefer gelegenen Stellen des Tumor- gewebes sind kleine Herde yon Granulationsgeweben mit Kieselgurk6rnchen verstreut und inselartig gelegen zu beobaehten. An der dem Entzfindungsgewebe gegeniiberliegenden Seite zeigt der Tumor eine diffuse und stark infiltrative Aus- breitung unter der t taut und in der Muskelschicht.

Dieser Fall zeigt deutlich, dab das Imp]antat an der dem Entziindungsgewebe nieht anliegenden Tumorseite eine stgrkere Waehstumstendenz aufweist, und dab

zwischen Entziindung und Wachstum der Impfgeschwiils~e. 123

das 7--10 Tage na.oh der Kieselgurinjektion einsetzende infiltrative Wachstum ebenfalls auf dieser Seite starker zum Ausdruck kommt als in der Richtung des Granula~ionsgewebes.

Versuch 4:14 Tage nach der Kieselgurin]ektion. Auf einer Seite des 13 Tage ~lten bohnengrolten Implan~ats wird die Kieselgurinjek~ion vorgenommen und nach Ablauf yon 2 Wochen die gesamte Masse exstirpiert. Der Tumor ist walnuBgrol3 geworden, w~hrend der Kontrolltumor, der vor der Injektion gleich grol~ war, jetzt etwas ldeiner ~ls ein Hiihnerei erscheint. Makroskopisch ist an einer Seite des Tumors eine dicht anliegende diinne gelbliche Granulationsschicbt zu bemerken, deren Abgrenzung zum Toil scharf, zum Tell verwischt erscheint.

Histologischer Be/und: ])as Verhalten zwischen Tumor und Granulations- gewebe ist das gleiche wie in dem vorher geschilderten Fall, nur kommt das infiltrative Waehstum innerh~lb des Gr~nulationsgewebes bier starker zum Ausdruck.

�9 Auch die verstreut gelegenen ldeinen Gr~nulationsherde scheinen bier ~iefer in das Tumorgewebe eingedrungen zu sein.

fi) Zusammen/assung dieser E~yebnisse.

Zu diesen Versuchen habe ich wiederum 23 Htihner in gleioher Weiso wie bei den vorherigen benutzt. Wie aus diesen Versuchen hervorgeht, wird das Wachstum des Tumors an der Beriihrungsstelle mit dem entziindlichen Gewebe anfangs etwas gehemmt, w~Lhrend es an den anderen Tumorteilen wie gcw6hnlich vor sich geht. Ein wesentlieher Unter- schied in der Waehstumsgesehwindigkeit der Haupt- und Kont ro l l - tumoren war nieht zu beobachten, denn in den meisten F~llen war der Tumor nur einseitig mit dem Granulationsgewebe in Beriihrung gekommen, da es bei diesen Versuchen unm6glich war, das Tum0rgewebe vollst~ndig yon Entziindungsm~ssen zu umgeben oder ganz einzusehlieften.

Obwohl in keinem Falle die Beriihrung der Tumoren mit dem entztindliehen Gewebe ein schnelleres Wachstum hervorrief als bei den Kontrolltumoren, konnte man in solchen F~]len, wo sieh kleine Herde yon Granulationsmassen mit. Kiese]gurk6rnchen im Tumorgewebe verstreut befanden, doeh Initunter ein sehnelleres Wachstum a.ls beim Kon- trolltumor beobachten (z. B. Nr. 178 u. a.).

Die Grenze zwischen Tumor und Granulationsgewebe ist anfangs ganz sch~rf zu unterseheiden. Der Tumor w~chst besser in dem locke- ten subcutanen Gewebe als in der l~iehtung des Granulationsgewebes, und es rnacht den Eindruek, als ob das Tumorgewebe die entztindliohen Gewebemassen zu vermeiden sueht, und dal~ sein Waehstum durch die letzteren gehemmt wird. Im Laufe der Zeit., wenn die Wachstums- tendenz des Tumors sieh verst~rkt, kann sich dieser nioht nur expansiv in der t'~ichtung des Granulationsgewebes fortpflanzen, sondern auch infiltr~tiv vordringen, indem er die bindegcwebige Kapsel des Granu- lationsgewebes durehbricht. Im letzteren Falle wird d~s Granulatiolts- gewebe yon den eindringenden Tumormasscn in kleine Teile geteilt und schliei~lich ~on dem Tumor ganz in sieh a.ufgenommen und dann

9*

124 H. Kubo: Experimentelle Untersuehungen iiber das Verhalten

s ind diese Teile inse la r t ig i m Tumorgewebe ve rs t reu t zu beobaeh ten . I n dem Tumorgewebe l i n d e n sich auch vereinzel te Kiese lgurke rnehen ohne Granula t ionsgewebe . U n t e r den Granula t ionsze l len gehen die po ly- morphke rn igen L e u k o e y t e n schnell zugrunde, wi~hrend sieh die pseudo- eos inophi len Zellen, L y m p h o c ~ e n , g rebe mononucle~re Zel len und I{iesenzeIlen lgnger erhMten. Aueh das Tumorgewebe k a n n dureh das anl iegende neugeb i lde te Granula t ionsgewebe in f i l t r i e r t werden, wobei die Tumorze l l en jedoeh fas t n iemals zugrunde zu gehen seheinen.

Alle I i ir diese Versuche b e n u t z t e n I t i i hne r wurden nach d e m Tode seziert , u m evt l . e in t re t ende Metas tasen fes ts te l len zu kennen . Die makroskopische Un te r suchung der Metas t a sen zeigte ke inen wesent- l ichen Unte r seh ied yon den gewShnl iehen subeu tan ge impi t en I m p l a n - ta ten .

l I . D a s t~erhalten z w l s c h e n dean W a c h s t u m d e s i~be~t~agbaven H i i h n e r s a r k o m s u n d d e m d u t c h c h e m i s e h e R e i z e e r z e u g t e n

E n t z i ~ n d u n g s g e w e b e .

1. Das Entzfindungsgewebe. Als entziindungserregende Substanz habe ich zu diesen Versuchen 01. tereb.

benutzt. Beriehte fiber die dureh 01. tereb, hervorgerufenen Entzfindungsgewebe sind nieht selten ( Bardenhauer, Porcile, Kiyono, Grawitz, De Bary und Janowsky u. a.), aber bei ttiihnern sind solche Versuche selten gemacht worden. Urn die zu starke Reizung zu umgehen, habe ieh dasselbe mit 01. olivarae vierfaeh oder bis auf die H~lfte verdfinnt und je naeh der St~rke des betreffenden Tieres 0,2--0,1 ecru in der Brustgegend oder im Oberschenkel subcutan injiziert. Die St~rke der hervorgerufenen Entzfindung entsprieht nicht immer der Menge der injizierten Fliissig- keit. Es war sehr schwer eine Entzfindung yon bestimmter St~rke zu erzeugen.

Ich mSchte den Verlaui der bier stattgefundenen Entzfindungserscheinungen bequemliehkeitsha]ber in 3 Stadien einteilen.

Erstes Stadium: Stadium der Hyperi~mie und Zellin[iltration. Einige Stunden naeh der Iniektion des 01. tereb, t r i t t an der in]izierten Stelle eine Hyper~mie auf, dann stellt sich an derselben Stelle eine 6dematSse AnschweUnng ein, und es bildet sich ein Exsudat, das arts einer mit Fibrin gemischten gelblieh getriibten Fliissig- keit besteht. Im Exsudat befinden sich aueh zahlreiche polymorphkernige Leuko- cyten.

Zweites Stadium: Stadium der Zelldegeneration. Diese tr i t t 2--8 Tage nach der In]ektion ein. In diesem Stadium gehen polyraorphkernige Leukoeyten allm~hlieh zugrunde, wodurch das Exsndat zahe und eitrig wird und einen spezifischen sehlech- ten Geruch bekommt. In der Umgebung sammeln sich Lymphocyten und groge mononucle~re Zellen. Gleiehzeitig ist hier eine starke tIyperamie zu beob~chten.

Drittes Stadium: Stadium der Resorption, die etwa 8 Tage nach der Injektion auftritt. In diesem Stadium wird das Exsudat a]lrns resorbiert und es bleibt unter der tI~ut eine gelbe d/inne Masse, die in ihrem zentralen Teil aus Zerfall- produkten der ZeUen und strukturlosen kernigen, mit Eosin teieh.t f~rbb~ren Sub- stanzen besteht, wghrend sieh im peripheren Teil noeh guterhMtene polymorphkernige Leukoeyten, Lymphoeyten, Plasmazellen, grebe mononuele~re Zellen und Fibroblasten finden. Eine Neubildung yon Gef~gen ist noeh verh~ltnism~Big wenig zu beobaehten. Wenn die entziindliehen Erseheinungen nieht stark auftreten, so verw~ehst die Haut an der betreffenden Stelle relativ sehnell mit dem Unterhaut-

zwischen Entziindung und Wachstum der Impfgeschwtilste. 125

gewebe oder mit der anliegenden Muskelschich~ unter Hinterlassung einer Narben- bildung. Wenn die entziindlichen Erscheinungen starker auftreten nnd der Ge- webezerfall kr~ftiger einsetzt, kann sich die obenerw~hnte dfinne gelbliehe Masse lgnger erhalten und wird dann spgter von dem Bindegewebe abgekapselt, sie bteibt dann unter der Haut bestehen.

2. Ergebnisse der t)bertragungsversuche. a) Transplantation yon Tumormassen in entziindliches 4~ewebe.

Zungchst hube ich in der obenerw&hnten Weise in das subcutane Gewebe der Brust und des Oberschenkels eines ttuhnes 01. tereb, injizier~, urn entziindliches Gewebe zu erzeugen. ])er Grad der hier auftretenden entziindlichen Vergnderungen wechselt sehr hgufig; sie sind bedeutend komplizierter als die durch Kiese]gur- applikation erzeugten Ver~nderungen. Ieh habe daher den Grad der hervorgerufe- hen entzfindlichen Yergnderungen in 3 Stufen eingeteilt, in schwache, mittelmggige und starke. Unter schwachen entzfindlichen Vergnderungen verstche ich solche, bet denen Erscheinung yon Bhitfibe~iilhing nnd leichter Anschwellnng der injizierten Stelle, aber noch kein deutliches Exsudat auftritt. Unter mittelmi~gigen Vergnderungen sind solehe zu vers~ehen, wo Bhitfiberffillung, Ausscheidnng yon Fibrinf~den und eine kleine Menge yon Exsudat mi~ leicht getriibter und ver- diinnter Flfissigkeit ~uftritt.. Starke entziindliche Vergnderungen sind solche, wo groBe Mengen des erwghnten Exsudates unter Beimengung yon eitrigen Zellen- massen auftreten.

Bet meinen Versuchen war ich bestrebt, meist mittelsta~ke Entzfindungen hervorzurufen. Entztindungen sti~rkeren Grades habe ich mSglichst vermieden. MeisCens wurden die Tumormassen 4--5 T~ge nach der Injektion mit 0L tereb. implantiert, wobei das noeh vorhandene Exsudat mSglichst ent~ernt wird, um die direkte Einwirkung des 01. tereb, und der Exsudationsfliissigkeit auf das implantierte Tumorgewebe zu vermeiden.

oc ) Kasuist ik der (Tbertragung~versuche. Versuch 219:24 Stunden nach der Implantation. Es wird 0,8 cem ether 50proz

O1. tereb.-Mischung subcutan in der Brust injiziert. Nach 5 Tagen entsteht an der Injektionsstelle eine diffus rSt]iche Anschwellung yon etwa 21/~ cm Durchmesser. :BeA einem Sehni~ in dieselbe tritt eine geringe Menge gelblich diinner, ge~riibter Flfissigkeit hervor. ])iese wird mSglichstb ganz entfernt und an dieselbe Stelle ein erbsengTol3es Sarkomstfiekehen implantiert. :Bet tier Kontrollseilbe wird eine ebenso- groSe Tumormasse subcutan unter normalen Verhgllbnissen implantier~. 24 Stun- den nach der Implantation wlrd alas Implantat mi~ seiner ganzen Umgebung exstirpier~. Bet Ausffihrung der Exstirpation tritt eine geringe Menge gelblich dfinner, leicht getriibter Fliissigkeit hervor; aul3erdem sind in dem subcutanen Gewebe ~uch geringe Mengen von Fibrinfgden zu beobachten.

Das Implantat ist in der Peripherie grau-weig und yon Fibrinfi~den umgeben. Bet der Kontrollseite ]ieg~ der Tumor auf tier Muskelschicht unterhalb der Haut und ist mit der hellro~en Umgebung leicht verwachsen.

Histologischer Be/und: Die implan~ierCe Tumormasse zeig~ das ursprfingliche Bild eines Htihnersarkoms; nekrotische Stellen slnd nirgends zu beobachten. In der Umgebung des Implanters befinden sich Fibrinfetzen, polymorphkernige Leuko- cyten und wenige Erythrocyten. Auch im Implantat selbst sind hie und da wenige polymorphkernige Leukocyten und grol]e mononuclegre Zellen zu bemerken, die gelb-brgunliche K6rner in sich haben.

Der Kontrollttlmor erscheint als ein gewShnliches Sarkom, in dessen Umgebung eine ]eichte Zellinfiltration und Hyper~mie wahrzunehmen ist..

126 H. Kubo: ExperimenLelle Untersuehungen fiber das Verhalten

Versuch 22:2 Tags nach der Implantation. Der entziindliche Zustand des Bodens ist ungefghr der gleiche wie bei dem vorhergehenden Versuche. Es wird hier sine erbsengroBe Sarkommasse implantiert und nach 2 Tagen mit der gesamten Umgebung exstirpiert. Der makroskopisehe ]~efund ist ebenfMls fast der gleiche wie im vorhergehenden FMIe. Das Implantat ist mit der Haut verwachsen; seine Oberflache ist grauweig, die Umgebung hellrot.

Kontrollversuch: Das Imp]antat zeigt eine hellrote Oberflaehe und ist nut mat der darunter be.findliehen Sehieht dutch sine zghe Substanz verwaehsen. Seine Umgebung ist ebenfalls hellrot.

Histdogischer Befuncl: In der Umgebung des Implantats befindet sich eine diinne Schicht aus Fibrin, polymorphkernigen Leukoeyten, Erythrocyten und eine mit Eosin hellrot sieh f~rbende Substanz. Im peripheren wie auch im zentralen Tell des Implantats lassen sich die Tumorzellen teilweise etwas seh]eehter farben. An einer Ste]le befindet sieh ein kleiner Herd yon Leukocyteninfiltration und nekro- tisehen Massen.

Kontrolltumor: Aueh bier sind stellenweise nekrotische Herds zu beobaehten, doeh erscheinen diese bier nieht so deutlich wie beim Versnchstumor. In der Um- gebung des Implantats ist eine schwache Zellinfiltration zu bemerken, wahrend beim Tumor sine solche nicht festzustellen ist.

Versuch 225:7 Tags nach der Implantation. Der Zustand des eatziindliehen Bodens ist fast der gteiehe wie beim vorh~r besehriebenen Versueh. Hier wird sine erbsengroge Tumormasse inokuliert. Eine Woche nach der Implantation ist unter der Haut eine gelblieh-graue diinne Masse zu erblieken, mit der das Implantat verklebt ist. An der Verwachsungsstelle ist der etwas gewaehsene Tumor gelblieh- grau, sonst hellrot.

Histologischer Be/und: Die gelbliohe diinne Masse stellt sieh als das bereits Iriiher beschriebene Exsudat dar, das bei Entziindungen im dritten Stadium auftritt. Der bier anliegende Geschwulstteil l~Bt sieh mit Hamatoxylin nut sehleeht farben. Der hellrote Tumorteil zeigt das Bild eines typischen Sarkoms mit wenigen Degenerationserseheinungen. Es l~l~t sich yon der iibrigen Tumormasse scharf ab- ~'enzen. Im Tum0rgewebe selbst sind wenige Wanderzellen anzutreffen. Der erbsengroBe Kontrolltumor erscheint als sin Sarkom und ist mit dem subcutanen :Bindegewebe verwachsen.

Versuch 227:10 Tags nach der Implantation. In dem entziind]Jchen Boden, der sieh auch bier in dem gleiehen Zustand befindet wie bei den vorher beschriebenen Versuchen, wird sine reiskorngroBe Tumormasse implantiert und nach 10 Tagen mitsamt der ganzen Umgebung exstirpiert. Der Tumor ist w~hrend dieser Zeit erbsengrog geworden und durch sine gelblich-graue diinne Masse mit der darun~er liegenden Muskelsehicht verklebt.

Histologischer Be[und: Der Tumor zeigt das typische Bild sines Spindelzellen- sarkoms. In seiner Umgebung ist sine sehwaehe Zellinfiltration zu beobaehten. Das entziindliche Gewebe zwischen dem Tumor und der d~rnnter liegenden Muskel- sehlchb ist meistenteils scharf ~bgegrenzt, und nut an einer Stelle sind spindei- f6rmige Tumorzellen infiltrativ in dasselloe eingedrungen. Der bolmengrol~e Kon- trolltumor ist mit seiner Umgebung verwaehsen nnd ergibt sich mikroskopiseh a]s ein typisehes Myxosarkom.

Versuch 222: 21 Tags nach der Implantation. Auf dem gleichen entziindlichen Boden wie in den vorhergehenden Fallen wird sine reiskorngroBe Tumormasse implantiert. 21 Tage spater wird das Implantat ungefghr bohnengroB, mit der I-Iaut verwachsen nnd liegt aaf einem grau-gelblichen diinnen, alten GranulaJ0ionsgewebe.

zwischen Entzi~ndung und Wachstum der Impfgesehwiflste. 127

Der Kontrolltumor ist ungefiihr faustgrol~ geworden. Der histologische Be]und ist fast der gleiehe wie bei dem vorherigen Versueh.

Versuch 22~: 28 Tage nach der Implantation. Der Zustand des entzfindlichen Bodens ist der gleiche wie im vorhergehenden Fall. Auch hier wird eine reiskorn- grebe Masse implantiert. Naeh einer Woehe ist das Implantat noch immer reis- korngrog, w/~hrend der Kontrolltumor sehon erbsengrol~ erseheint. Nach 3 Wochen is~ das Implantat gTSBer als eine Erbse, w~llrend der Kontrolltumor hfihnerei- grog geworden ist. Nach 4 Wochen ist der Tumor 3--2--0,3 em grog und myxo- mat6s. Zwischen diesem Tumor und der dariiber liegenden Haul sowie der darunter liegenden Muskelsehicht befindet sich ein grau-gelbliehes d/innes, plattenartiges Granulationsgewebe; der Tumor ]iegt demselben dicht an, so dab die Grenzen zwischen beiden teilweise scharf, teilweise verwischt erseheinen.

Histologiseher Be/und: Das grau-gelbliche, plattenartige Granula$ionsgewebe ergib~ dasselbe Bild, wie es bereits unter Entzfindung im dritten Stadium beschrieben wird. Die angrenzende Stelle des Tumors ist yon dem Granulations- gewebe meistens scharf, teilweise nur verwiseht erkennbar. Die Tumorzellen waehsen hier in das Granulationsgewebe tfinein und sehliegen dasselbe teilweise in slch ein. Infolgedessen treten kleine Herde aus groBen mononuclehren Zellen, Lympho- cyten, polymorphkernigen Leukoeyten und mit Eosin hellro~ sieh farbende Massen verstreut im Tumorgewebe auf. Das Tumorgewebe hat nicht nur das alte Ent- zfindungsgewebe durehwachsen, sondern ist sogar noeh welter in das darunter ]iegende Muskelgewebe infiltrativ eingedrungen.

Der Kontrolltumor is~ faustgroft nnd erscheint als ein typisches Sarkom.

Anhang. Versuch 228:17 Tage nach der Implantation. 4 Tage nach der Injektion yon

0,6 eem einer 50proz. O1. tereb.-L6sung war die injizierte Stelle leicht ger6tet, jedoch kaum angeschwollen. Beim Hautschnitt ist im Unterhautgewebe eine Blutgef~gfiberffillung, jedoch kein deutliehes Exsudat zu beobachten. An dieser Stelle habe ieh eine reiskorngroBe Tumormasse implantiert. •ach einer Woche war das Implantat erbsengroB geworden (der Kontrolltumor war noch kleiner); nach 10 Tagen war das Implantat bohnengTol] (der Kontrolltumor war etwas kleiner als bohnengrog). Nach dieser Zeit tritt eine pl6tzliche VergrSgerung des Implan- tats ein. Naeh ]7 Tagen ist es ungef~hr hfihnereigrol~ (der Kontrolltumor walnul~gToB).

Histologischer Be[und: Im Innern des Tumors befinden sich einige nekrotisehe Herde, sonst keine Besonderhei~en. Altes entzfindliehes Gewebe ist nicht zu sehen. Wie es scheint, ist in diesem Falle die Tumormasse in leich~ entzfindliehes Ge- webe implantiert worden. Das Waehstum ging yon Anfang an besser vet sich als beim Kontrolltumor.

g) Zu,sammen/assung dieser Ergebnisse.

Von den Zahlreichen zu diesen Versuchen be nu t z t e n Hi ihnern konn te n u t in 14 F/Elen der gewfinschte entzfindliche Boden erzeugt~ werden. Bei diesen wurden 2S Hauptversuche und 28 Kontrol lversuche angestellt . Die Uber t ragbarke i t war in al len diesen F/~llen ]00proz. Das W a c h s t u m des Tumors vollzog sict~ in den ersten Tagen nach der Im- p l an ta t ion schlechter und ver langsamter als be im Kon t ro l l t umor , wenn es jedoch erst e inmal besser einsetzt , geht es ungeffihr parallel mi t dem

128 It. Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das Verhalten

Xon t ro l l ve r sueh : da das W a e h s t u m aber zu Beginn l angsamer vor sieh ging, so weis t die GrSBe des Tumors nach e iner b e s t i m m t e n Zeit e inen deu t l i chen Untersch ied gegen den K o n t r o l l t u m o r auf. 2 Fg l le e rgaben inne rha lb der e rs ten 15 Tage scheinbar nega t ive Resu l t a t e , jedoeh 21 Tage naeh der I m p l a n t a t i o n war der T u m o r erbsengrol~ (der Kon t ro l l - t u m o r g~nseeigroB). I n 2 wei te ren F~l len wuehs der T u m o r sehneller als der K o n t r o l l t u m o r ; sehe inbar waren die en tz i ind l ichen Ersehei- nungen des i m p l a n t i e r t e n Bodens h ier le ichter Na tu r , da makroskop i sch fast, nu t 'eine H y p e r ~ m i e b e m e r k b a r war.

b) Erzeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des sehon implantierten und wachsenden Tumors.

Das entzf indl iche Gewebe wi rd a m l~ande des i m p l a n t i e r t e n und schon wachsenden Tumors erzeugt , wobei das O1. tereb, e twas en t f e rn t yore T u m o r r a n d in j iz ie r t wird , u m den d i r ek ten Einflul~ des 01. t e reb . auf das Tumorgewebe zu vermeiden . Nach einigen Tagen k o m m t das sieh ausbre i t ende entz i indl iche Gewebe m i t dem waehsenden T u m o r in Ber i ihrung, und nach Ablauf einer b e s t i m m t e n Zei t w i rd das Tumor~ gewebe sa in t der en tz i ind l ichen Umgebung exs t i rp ie r t . Es war b ie r sehwer genau zu bes t immen , wie lunge das I m p l a n t a t m i t dem E n t - z/~ndungsgewebe in Ber i ihrung ges tanden hub und dahe r s ind in d ieser folgenden Versuehsreihe gemaeh ten Ze i t angaben fiber das geme insame W a e h s t u m der be iden Gewebear ten nu r ann~he rnd zu be t r ach t en .

a) Kasuistik der Ubertragungsversuche.

Versuch 204:7 Tage nach der In]ektion. An einer Seite des schon 12 Tage nach der Implantation bohnengTol~ gewordenen Tumors wird an einer yon seinem Rande entferntliegenden Stelle 1 ccm einer 50proz. 01. tcreb.-Mischung injiziert und dadurch eino mittelstarke Entzfindung erzeugt. 7 Tage nach der Injektion war der Tumor bereits etwas gewachsen. An der injieierten Stelle ersehienen gcringe Men- gen einer Fibrinf~den euthaltenden dtinnen, leicht getrtibten Flfissigkeit unter der Haut. Das subcutanc Gewebe ist aus diesem Grunde etwas rauh und locker geworden. Diese Ver~nderungen des subeutanen Gewebes traten indcssen nur am Rande des Tumors uuf. Dem Tumor selbst liegt hier eine Fibrinsubstanz an. Die rnit dem Entztindungsgewebe leieht in Bcrfihrung kommenden Stellen sind myxo- matSs und hellrot.

Histologischer Be/und: Der Tumor steht mit dem entziindlichen Gewebe in clirekter Beriihrung. Die Grenze beider Gewebe ist im allgemeinen zun~chst scharf und deutlich erkennbar und erscheint nut an eincr Stelte verwiseh~. An der verwischten Stelle befinden sich Infiltr~tionszellen, zahlreiche Lymphoeyten und wcnige polymorphkernige Leukocyten gruppenweise im Tumorgewebe verstreut. Die Tumorzellen selbst weisen keine Besonderheiten auf.

Versuch 201:10 Tage nach der In]ektion. 13 Tage nach der Implantation werden an einer Stelle des bohnengrol3en Tumors 0,8 ccm einer 50proz. O1. tereb.- Misehung injizi.ert und eine Entziindung von mittlerer Sts erzeugt. 10 Tage nach der Injektion ist der Tumor bereits hfihnereigrol~ geworden. Im Laufe dieser Zeit

zwischen Entziiudung und Wachstum der Impfgesehwiilste. 129

wuchs der Tumor haulots~chlieh an der Seite, wo er mit der Entzfindungsstelle nieht in Berfihrung gekommen war.

Histologische Untersuchung: ]9as Tumorgewebe breitc~ sieh bier diffus zwisehen der Muskelschicht und dem darauf gelegenen alten Entzfindungsgewebe aus. Das Muskelgewebe war auffallig yon Tumorzellen infiltriert und die Muskel/asern zerfallen. Die Grenze zwischen entzfindlichem und Tumorgewebe ist meistenteils verwischt. Die Tumorzellen wachsen infiltrativ in das Entzfindungsgewebe hinein. Hie und da befindcn sich kleine Herde yon EnLztindungsze]len im Tumorgewebe. An einer Stelle ist ein ziemlich groBes, altes EntzfindungSgewebe zu sehen, das yon den Tumorzel]en ganz eingeschlossen ist.

Das Wachstum des Kontrolltumors geht parallel mit dem des ttauptimplantats.

Versuch 206:14 Tage nach der ln]ektlon. An einer Seite eines 12 Tage naeh der Implantation ungefiihr pflaumengroB angewaehsenen Tumors habe ich etwas vom l~ande entfernt 1,0 ccm einer 50proz. O1. tereb.-Mischung injiziert und eine mittelstarke Entzfindung erzeugt. 2 Wochen naeh der Injektion war der Tumor bereits auf Hiihnereigr613e angewachsen. Die Haut an der injizierten Stelle ist faltcnreich und gelblich. An der Peripheric ist der Tumor hellrot und zeigt im Innern nekrotischc Herde. In der l%lge wuchs der Tumor merldich in der Richtung der nichtinjiziertcn Stelle.

Der Kontrolltumor ist ungef/ihr g/~nseeigrolL Histologischer Be/u~t: Das Verhalten zwischen Tumor- und Entziindungs-

gewebe is$ ungef/~hr das gleiche wie im vorhergehenden Falle. :Die Beriihrungsstelle beider Gewebe ist reich an pseudoeosinophilen Zellen.

Versuch 212:21 Tage naeh der In]ektion. In der hTi~he des 12 Tage alton erbsen- grol3en Tumors wird 1,0 cem ciner 50proz. O1. tereb.-Mischung injiziert. Am 3. Tagc nach der Injektion tritt an der injizicrten Stelle eine starke ttyper~mie und An- schwellung auf. Im Unterhautgewebe bcfindet sich eine ziemlich grol3e Ansamm- lung yon Exsudat~ die einer hochgradigen Entzfindung entspricht. Diese entziindlichen Veranderungen scheinen sich fast in der ganzen Umgebung des Tumors auszubreiten. Nach 2 Wochen wird das entzfindliche Exsudat nahezu resorbiert. In der Umgebung des Tumors ist eine gelblich-graue, diinne, sich plattenartig ausbreitende Substanz zu bemerken. Die GrSBe des Tumors ver~ndert sieh nicht wesentlich, wahrcnd tier Kontrolltumor inzwischen schon walnul3groI3 geworden ist. Bei der Exstirpation des Tumors wird seine Umgebung genau untersucht. Das Implanta~ bestch~ aus 2 L~ppohen, einem reiskorn- und einem bohncngroBen, w~hrend der Kontrolltumor hiihnereigroI3 erscheint. Die Schnittfl~chen beider L&ppchen sind hellrot. In der Umgebung des Tumors ist eine grau-weil~e, diinne Masse zu bemerken.

Histologischer Be/und: Der Tumor ist fast ganz yon altem cntzfindlichen Ge- webe umschlossen. Das Tumorgewebe selbst wcist im allgcmeinen keine wesentlichen Ver~nderungen auf, nur hier und da sind relativ viele Lymphocytcn und pseudocosinophfle Zellen zu bemerken. Die Grenze zwisehen Tumor und dem scincr Peripherie anliegenden alten entziindlichen Gewebe ist teilweise scharf, teilweise verwischt. An der verwischten Stelle ist das Tumorgewebe hyperiimisch und cnth~lt zahlreiche Lymphocytcn und pscudoeosinophile Zellen.

fl) Zusammen/assung dieser Ergebnisse.

Von den zahlreichen Hfihnern, die zu diesen Versuchen b e n u t z t wurdcn, f i ihrten nu r 13 F/~lle zu dem ffir diese Versuche ers t rebten Ziel. W e n n an der e inen Seite des schon wachsenden Tumors eine En tz i i udung

] 30 H. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

erzeugt wird, so w~chst er anfangs haupts~chlich in der dcr Entziin- dung nicht anliegenden Richtung. Wenn abet die akuten Entziindimgs- erscheinungen abklingcn, so wachst er auch in der l~ichtung des ent- zfindlichon Gewebes, und zwar zuerst expansiv und dann infiltrativ. Wenn der Tumor nur an einer Seite mit dcm entziindlichen Gewebe in Beriihrung kommt, so zeigt die Wachstumsgeschwindigkeit keinen wesentlichen Unterschied gegen die des Kontrolltumors ; wenn dor Tumor abet noch klein und grSl~tenteils yon starkgradigen Entziindungsherden umgeben ist, so kann das Wachstum des Tumors stark gehemmt werden, wie es bcsonders aus Versuch 212 ersichtlich ist.

III . D a s Verha l t en z w i s c h e n d e m W a c h s t u m d e s i i b e r t r a g b a r e n H i ~ h n e r s a r k o m s u n d d e m d u t c h b a k t e r i e l l e R e i z e e r z e u g t e n

Ent z i~ndungs f l ewebe .

Zur Erzeugung yon Entziindungsgewebe mitte]s bakterieller I~eize benutzte ich den aus menschlichem Eiter isolierten Staphylococcus aurens und teilweise auch Streptokokken. D]ese wurden dem Huhn subcutan injizicrt, um entzfndliche Erscheinungcn auszu]Ssen. Ich habe hier in der gleichcn Weise wie bci den u Yersuchen drei Rcihenfolgen yon Untersuchungen angestellt. Alle diese Versuche sind indessen mil)hmgen. In allen diesen Fi~llen hat sich ergeben, daG weder die ~bertragung noch d~s W~chstum des Tumors durch diese Bakterienarten beeinflul~t wurden. Es w~re daher sehr wiinschenswert, wenn man diesbeziiglich experimentel]e Versuche mit einer aus dem Huhne selbst isolierten Bakterienart anstellte.

D. Unfersuchungen mit iibertragbarem Hiihnerehondrom. Wenn man cxperimentellc Untersuchungen mit verschiedenartig

reagierenden, z .B. gut- und bSsartigem Tumorgewebe anstellt, so ist es yon Intcresse, das Verhaltcn des Tumorgewebes gegen entziindliches Gewebe vergleichend zu betrachten. ]?iir dicse Zwecke benutzte ich ttfihnerchondrom. Die Untersuchungsmethodik nnd ihre Kautelen zu diesen experimentellen Untersuchnngen waren die gleichen wie bei den bisherigen Versuchen.

L D a s V e r h a l t e n z w i s c h e n den t W a c h s t u m d e s i i b e r t r a g b a r e n H i ~ h n e r c h o n d r o m s u n d d e m d u t c h p h y s i k a l i s c h e R e i z e e r z e u g t e n

E n t z i i n d u n f f s y e w e b e .

Ergebnisse der (~bertragungsversuche. a) Transplantation yon Tumormassen in das Entziindungsgewebe direkt

oder in dessen NiChe. oc) Kasuist ik der L~bertragungsversuche.

Versuch 89:2 Tage nach der Implantation. 21 Tage nach der Kieselgurinjek- tion wird ein ungefahr 2 cm im Durchmesser groJ~es, abgeplattetes und gut yon Bindegeweben abgekapseltes grau-weiltliches Granulationsgewebe erzielt. Ein Tell

zwisehen Entziindung und Wachstum der Impfgesehwiilste. 131

tier Kapsel wird gespalten und ein erbsengrol3es Stiick Chondromgewebe implantiert. Naeh 2 Tagen wird der Tumor saint seiner Umgebung exstirpiert und untersucht. Nur ein Teil des Implantats befindet sich in dem Granulationsgewebe, der ttauptteil liegt au~erhalb desselben. Der au~enliegende Tell ist mit dem ihn umgebenden Bindegewebe, das sich im Zustande der Hyperamie befindet, verwachsen. Der innerhalb des Granulationsgewebes liegende Teil ~st nicht mit der Umgebung verklebt und daher leicht yon derselben zu 15sen.

]Beim Kontrolltumor ist das Implantat sehon ziemlich lest mit der Umgebung verwachsen.

Histologischer Be#tnd: ])as Implantat zelgt das Bild eines typischen Chon- droms. An der Berfihrungsstelle mit dem Granulationsgewebe befinden sich Leuko- cyten und Lymphocyten sowie Knorpelzellen. Diese Stelle ]~l~t sich schlecht f~r- ben. An den anderen Randpartien des Implantats sind nur wenige Run@ellen und polymorphkernige Leukoeyten anzutreffen. Im Tumorgewebe selbst sind vereinzelt pseudoeosinophile Leukocyten zu beobaehten, wiihrend solche beim Kontrolltumor seltener anzutreffen sind. Nekrotisehe Herde waren in dem Ira- plantar nicht zu beobachten.

Versuch 28:5 Tage nactt der Implantation. Ill ein 7 Tage altes abgeplattetes Granulationsgewebe yon etwa 2,5 cm I)urchmesser wird eine erbsengrol]e Tumor- masse implantiert und nach 5 Tagen mit der gesamten Umgebung exstlrpiert. ~ur ein Tell des Implantats ]iegt innerhalb des Granulationsgewebes, der andere Tell ist mit seiner hyper~Lmischen Umgebung ziemlich stark verwachsen. ])as Implan- tat ist etwas gewachsen.

Beim Kontrolltumor ist dag Implantat mit der Umgebung ziemlich lest verwachsen und etwas grSl3er als beim Haupttumor.

Histologischer Be]und: Im Implantat sind die Knorpelzellen deutlieh zu sehen. An der Grenze zwischen entzfindlichem und Tumorgewebe befinden sieh Lympho- cyten, einige polymorphkernige Leukocyten und pseudoeosinophile Zetlen. In der peripher angrenzenden Tumormasse sind vereinzelte nekrotische Herde zu beobachten. In dem dem Granulati0nsgewebe nicht anliegenden Tell des Implan- tats befinden sich im peripheren Tell wenige spindelfSrmige Zellen, polymorphkernige Leukocyten, Lymphocyten und pseudoeosinophile Zellen. Eine ~ekrose der Gewebezellen ist nicht festzustellen. Im Implantat selbst sind relativ h~ufiger pseudoeosinophile Zellen anzutreffen als beim Kontrollversuch. Der letztere ergibt ein typisches Chondromgewebe, in dessen Peripherie relativ viele spindelfSrmige Zellen auftreten. Im Zentrum l~I3t sich der Tumor schlecht fi~rben. In seiner Um- gebung ist eine ]eichte l~undzelleninfiltration zu beobachten.

Verauch 23:9 Tage nach der Implantation. In ein 6 Tage altes Granulations- gewebe wird eine reiskorngroBe Tumormasse ~mplantiert. ~ach 9 Tagen ist der Haupt- sowohl als auch der Kontrolltumor bis auf Bohnengr~il3e angewachsen.

Histologischer Be/und: Das Tumorgewebe zeigt das Bild eines spindelzelligen Sarkoms. Hier und da zeigen sieh kleine Herde yon hyatiner Substanz. An einer Seite dieses Tumors liegt ein an l~iesenzellen reiches Granulationsgewebe. Die Grenze zwischen beiden GewebeI1 ist nicht scharf zu erkennen. An dem das Granu- lationsgewebe nicht berfihrenden Tumorteil ist ein infiltratives ~Arachstum der Tumorzellen in das Muskelgewebe zu beobachten.

Der Kontrolltumor zeigt das gleiche Bild eines Spindelzellensarkoms, das yon einer an pseudoeosinophilen Zellen reiehen Bindegewebeschicht umgeben ist.

Versuch 87:14 Tage nach der Implantation. In ein 19 Tage altes Granulations- gewebe wird eine reiskorngrol3e Tumormasse implantiert. Nach 2 Wochen ist das Implantat bohnengrol~ geworden, w~hrend der Kontrolltumor noch etwas grSl~er erscheint.

132 H. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

Histologischer Be[und: Der Tumor liegt zwischen Muskelschicht und Granu- lationsgewebe; er besteht haupts~chlich aus spindelfSrmigen Zellen and kleinen Mengen hyaliner Grundsubstanz. Typische Knorpelzellen sind nicht zu sehen. In das Granulationsgewebe sind spindelf6rmige Tumorze]len infiltrativ hinein- gewachsen, wodurch die Grenzen beider Gewebearten verwischt erscheinen. Aus dem yon Granulationsgewebe freiliegenden Tumorteil sind spindelf6rmige Zellen infiltrativ in das N[uskelgewebe hineingedrungen. Das Wachstum der Tumor- zellen in der I~ichtung des Muskelgewebes ist viel deutlicher als in der Richtung des Granulationsgewebes.

Versuch 27:21 Tage nach der Implantation. In das 6 Tage alte Granu]ationsgewebe wird eine reiskorngroBe Tumormasse implantiert. Naeh 21 Tagen wird der Tumor ungef/~hr hfihnereigroB. Der Tumor sitzt fast auf der Muskelschicht. An einer Seite des Tumors ist ein grau-weiBliches Granulationsgewebe zu sehen. Die Konsistenz des Tumors ist weicher und sein Gewebe b]utgef~Breicher als beim hiihnereigroBen Kontrolltumor.

Histologischer Be]und: Nut in einem Tell des Tumors ist Knorpe]gewebe zu bemerken, sonst erscheint er als ein spindelzeUenreiches Sarkom. An der Grenze zwischen Tumor und entzfindlichem Gewebe befinden sich Spindelzellen, die das Grauulationsgewebe expansiv verdr~ngen und teilweise infiltrativ in dasselbe eindringen. Diese Befunde treten bier indessen nicht so deutlich auf wie bei dem vorher beschriebenen ~r

fl) Zusammen]assung dieser Ergebnisse. Von den vie len Hi ihnern , die zu diesen Yersuchen be nu t z t wurden ,

konn te m a n bei 15 Tieren das e r s t reb te Ziel erreichen, d. h. i n sgesamt 28 Tumoren erzeugen. Die tTber t r agbarke i t be t rug hier 82%, d. h. in 23 F~l len wurde eine pos i t ive U b e r t r a g b a r k e i t erzielt . Bei den K o n - t ro l lve r suehen be t rug der Erfo lg 85%.

Wachstumsgeschwindigtceit: Die Verk lebung des I m p l a n t a t s m i t dem Granula t ionsgewebe t r a t h ier e twas spgte r ein, und das W a c h s t u m ging in e inigen ~'~llen e twas l angsamer vor sich als bei den Kont ro l lve r suchen , meis tens h ie l t es indessen m i t dense lben gteichen Schr i t t . W e n n der T u m o r te i lweise oder ganz sa rkomatSs en t a r t e t e , ging das W a e h s t u m selbstverst~tndlich b e d e u t e n d schnel ler vor sich.

b)Mischimplantation yon Tumorgewebe und entziindnngserregender Substanz. Friseh entnommenes Chondromgewebe wird zerkleinert und in Kieselgur-

aufschwemmung (in physiologischer KochsalzlSsung) gebracht. Ein erbsengroBes Stiick dieser Masse wird subcutan implantiert. Das f/it Kontrollzwecke benutzte Tumorgewebe wird nur in physiologische KochsalzlSsung getaueh$ und dann implantiert.

o~) Kasuistilc der [Tbertragungsvers'uche. Versuch 98:7 r2age nach der Mischiml)lantation. Ein ungef/~hr bohnengrol~es

grau-gelbliches Kn6tchen liegt zwischen tIaut und Muskelsehicht. Die Umgebung ist hypergmisch. Der Kontrolltumor ist ungefahr bohnengrol3 und mit dem Um- gebungsgewebe feat verwachsen.

Histologischer Be]und: Das KnStchen besteht hauptsgchlich aus einem Kiesel- gurgranulationsgewebe, das reich an l~iesenzellen erscheint; nut an einem Teil desselben lassen sich Xnorpelzellen mit hyaliner Grundsubstanz erkennen.

zwischen Entziindung und Waohstum der Impfgeschwtilstt. 133

Versuch 101:10 Tage nach der Mischimplantation. Nach 10 Tagen erschtint eint ungef~hr 2 tm groi~e, flache, gr~u-gelbe Masse, wihrend sith bcider Kontroll- seite ein ungef~ihr bohnengroBer Tumor, der mit stiner Umgebung lest verwachsen ist, entwickelt.

Histologischer Be]und: Typisches Gr~nulationsgewtbe, reich an Ritsenzellen; Chondromzcllen sind nicht zu sehen. Der Kontrolltumor enth~lt in seinem peripheren Teil zahlreiche spindelf6rmigt Zellen, w~hrend der zentrale Teil ntkro- tisch erscheint.

Versuch 103:14 Tage nach der Mischimplantation. Der bohnengrol~t gelbHch- graue Tumor ist mit seiner hyper~misch trschcinenden Umgebung locker verldebt. Der Kontrolltumor ist nur ungefs bohnengrofi und mit der Umgebung leicht verw~ehsen.

Histologischer Be/und: Der Tumor besteht hauptsichlich aus Kieselgurgranu- lationsgewebt. In einem Tell desselben sind wenige spindelf6rmige Zellen in hyaliner Grundsubstanz eingebettet. Die implantitrte Tumormasse isb zum grol~en Tell nckrotisch geworden. Der Kontrolltumor crscheint als ein typisches Chondrom.

Versuch 102:25 Tage nach der Mischinplantation. Der erbsengrol~e gelblicht Tumor liegt in leicht hyper&mischer Umgebung subcu~an auf dcr Muskelsehicht.

Histologischer Be/und: Das Kn6tchen erscheint als ein gut abgekapstltes typisches Kieselgurgranulationsgewebe. D e r Kontrolltumor ergibt sich als tin ungtfihr wa.lnul~grol~es typisehes Chondrom.

Versuch 99:53 Tage nach der Mischimplantation. Der Tumor ist bohnengroIt und mit der bindegewebigen leicht hyper~mischen Umgebung lest verwachsen. Die Schnittfliche ist meistcnteils hellgelblich und nut ein ungef~hr reiskorn- grotltr, sich scharf abgrenzendcr Teil desselbcn erschcint blasser.

Histologischer Be]und: Der Tumor besteht zum grollen Ttil aus dutch Binde- gewebe gut abgekapseltem Kieselgurgranulationsgewebe, und nur dtr blasst, reis- korngroBe Tell besteht aus spindelfSrmigen Zellen, die sich yon dcm Granulations- gewebe der Umgebung seharf abgrenzen. Typisches Chondromgewtbe ist indessen nicht zu beobachten. Der hfihnereigrol~e Kontrolltumor erseheint Ms tin typischcs Chondrom.

fl) Zusammen/assung dieser E~yebnisse.

Bei diesen Versuchen wurden insgesam~ bei 20 Hiihnern 40 In]plan- tare und ebensovie]e Kontrolltumoren angelegt. Die Ubertragbarkeit war bier gleich Null, abgesehen yon zwei Tumoren, die ich oben beschrieben babe. (Versuch 99 in Brust und Oberschenkel) ; bier war chondrom~ihnliches Gewebe nur sp~irlich zu beobachten. Die Ubertragbar- keit betrug bei den Kontrolltumoren et~a 70 %, also etwas weniger als bei Kato, der eine 88proz. (~Tbertragbarkeit erzielt hatte. Es ist nicht ausgesohlossen, datl der bier verwendete Chondromstamm eine geringere Obertragungsi~ihigkeit besal~. ]~ald nach der Implantation sprossen

gr511ere KnStchen als bei den Kontrolltumoren hervor; dieselben sind jedoch auf das entstandene Kieselgurgranulationsgewebe zuriickzufiihren, denn das implantierte Tumorgewebe selbst nekrotisierte bald in dem entstandenen und ihn umgebenden Granul~tionsgewebe.

Ich habe auch den sarkomatSsen Stature, der sich aus diesem Chon- drom entwicke]t hatte, mit Kieselgur vermisch~ und ebenfalls sub-

134 tI. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

eutan implantiert. Es hat sich hierbei ergeben, dab die durch d~s Ent- zfindungsgewebe verursachte Nekrose des Iml01antats nicht so deutlich auftritt wie bei dem oben beschriebenen Chondrom. Die Iml01~ntate k6nnen sich Mlm~hlich welter entwickeln und sogar das Granulations- gewebe infiltrieren, in gleieher Weise wJe bei dem oben beschriebenen Myxosarkomen. Das W~chstum geht hier langsamer vor sich. Die -Ubertragbarkeit betr~gt ungefiihr 50 % (in 7 yon 14 FSllen). Die Kon- trolltumoren des Stammes ergaben eine 901oroz. Ubertragbarkeit (in 18 yon 20 FSllen).

c) Erzeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des sehon implantierten und waehsenden Tumors.

a) Kasuistik der ~bertragungsversuche. 5 Tage nach der Implantation. An einer Seite des schon 12 Tage alton pfiaumen-

grol~en Tumors wird hart am Rande eine Kieselguraufschwemmung injiziert. 5 Tage sps ist der Tumor ungef~hr wMnuBgroB. Die Grenze zwischen Tumor und Granulationsgewebe ist seharf gekennzeichnet.

Versuch 4:10 Tage nach der In]ektion. An einer Seite eines 12 Tago MterL lOflaumengroBen Implantats wird etw~s entfernt yore Tumorrande eine Kieselgur- aufschwemmung injiziert. N~ch ]0 T~gen ist der Tumor etwa.s lfleiner als ein tIiihnerei. Er w~chst in der dem entzfindlichen Gewebe nieht anliegenden Richtung.

Histologischer Befund: Der Tumor besteht haupts~chlich aus spindelfSrmigen Zellen und ist arm an hyaliner Grundsubst~nz. Knorpelgewebe ist nut hie und d~ anzutreffen. Der dem Granulationsgewebe angrenzende Toil des Tumors ist hyper~miscb, reich an pseudoeosinophilen Zellen und ist yon demselben seharf abgegrenzt. Der Tumor w~chst expansiv in der l%ichtung des Granul~tionsgewebes. Stellenweise kann man beobachten, wie spindelfSrmige Zellen dus Granu]ationsgewebe infiltrieren und ~uch noeh weiter in die Muskelschieht tier hineindringen. Der Kontrolltumor ist ungei~hr hfihnereigroB.

Versuch 24:54 Tage nach dcr In]ektion. An einer Seite des ungeI~hr pflaumen- groBen Tumors wird Kiese]gur injiziert. Nach 54 Tagen ist der Tumor ungefahr hilhnereigroB geworden.

Histologischer Be/und: Der Tumor zeigt ein typisches Bild yon Chondrom und ist yon dem anliegenden Granulationsgewebe g~nz scbarf abzugronzen.

fl) Zusammen/assung dieser Ergebnisse. Die Wachstumsgeschwindigkeit zeigt bei diesen Versuchen keinen

wesentlichen Unterschied gegen die der Kontrolltumoren. Bei dem typischen Chondrom ist die Abgrenzung des Tumorgewebes yon dem Granulationsgewebe immer scharf. Der Tumor scheint anfangs das entzfindliche Gewebe zu vermeiden und w~chst mit Vorliebe in der dem Entziindungsgewebe nicht anliegenden l%ichtung; erst in sp~teren Sta- dien kann er sich expansiv auch in dieser 1%ichtung ausbreiten. Die entziindlichen Zellen dringen nicht in das Chondromgewebe ein. Bei sar- komat6ser Entar tung des Chondroms kann es auch in das Granulations- gewebe infiltra~tiv hineinwachsen, jedoch nicht in demselben M~Be wie bei dem vorher beschriebenen Myxosarkom.

zwisehen Entztindung und Waehstum der Impfgesehwtilste. 135

II. Das Verhal ten z w i s c h e n d e m W a c h s t u m des i~bertragbaren I t i ihnerchondroms und d e m d u t c h chemische Re i ze e r zeug ten

E n t z i i n d u n g s g e w e b e .

Ergebnisse der ~bertragungsversuche. a) Transplantation yon Tumormassen in das entziindliche Gewebe direkt

oder in dessen N~he. Die Methode dieser Versuche gleicht derjenigen des Myxosarkoms.

a) Kasuistik der b~bertragungsversuche. Versuch 8 4 : 2 Tage nach der Implantation. Naeh 4 Tagcn hat sich an ddr

Injektionsstelle des 01. tereb, eine mittelstarke Entziindung gebildet. Unter der Haut ist eine kleine Menge leicht getriibten, mit Fibrinfctzen vernfisehten Ex- sudates zu sehen. Naeh Enffernung desselben wird bier eine erbsengroi~e Tumor- masse implantiert. Naeh weiteren 2 Tagen entsteht an dieser Stelle eine eitrige Ansammlung einer graugelben zahen Masse, in deren Innern die implantierte gelb= liche Tumormasse sichtbar ~st.

Histologischer Be]und: In der Umgebung des Implantats ist eine mit H~matoxylin schlecht fgrbbare Masse mit wenigen polymorphkernigen Leukocyten zu beobaehten. Das Implantat selbst l ~ t sieh auch mit I-I~matoxylin schlecht f~rben. Typische Tumorzcllen sind nicht zu sehen. Der Kontrolltumor ist erbsengrol~ nnd mit der Umgebung locker vcrwachsen. Histologiseh zeigt das Implantat keine wesentlichen Veranderungen. Seine Umgebung weist eine leichtgradigc Infiltra- tion auf.

Versuch 8 5 : 5 Tage nach der Implantation. Der implantierte Boden ist der gleiche wie beim vorherigen Versuch. Auch hier wird eine erbsengroBe Tumormasse implantiert. Naeh 5 Tagen erscheint an der implantierten Stelle eine kleine Menge einer relativ zahen, gelblieh-eitrigen Masse yon stechendem Gerneh. In dieser Masse befindet sieh das Implantat und ist durch Fibrinfaden mit seiner Umgebung verklebt.

Histologischer Be]und: In der Umgebung des Implantats befand sich e~n entzfindliches Exsudat. Die implantierten Tumorzellen selbst sind v611ig nekrotisiert. Der Kontrolltumor ist erbsengrol3 und mit dem Unterhautgewebe locker vet- wachsen. I-Iistologisch waren keinerlei besondere Ver~nderungen wahrzunehmen.

7,14 und 21 Tage nach der Implantation. Die Implantationsversuche ficlen auch hier negativ aus, w~hrend die Kontrolltumoren gut gewachsen waren. Nur in folgenden 3 FMlen gelang die ~bertragung des Chondromgewebes.

Versuch 52:17 Tage nach der Implantation. Die Tumormasse wird in ein gleichartiges entztindliches Gewebe implantiert. Das Implantat ist naeh 7 Tagen noch ungef~hr erbsengrol~, w~hrend der Kontrolltumor kirschgrol3 erscheint. 17 Tage nach der Implantation ist die Geschwulst pflaumengrol3, der Kontroll- tumor g~nseeigroB. Der Tumor verws mit der Haut und ragt daher wMlartig vet; er ist leicht verselfiebbar. UnterhMb des Tumors befindet sich ein gelblich- graues, dfinnes, plattenartig ausgebreitetes und eingetroeknetes Exsudat.

Histologischer Befund: Der Tumor besteht hanpts~chlich aus spindelf6rmigen Zellcn mit reichlieh hyaliner Grundsubstanz. In einem Teil desselben sind typisehe Chondromzcllgruppen zu sehen. Zwischen dem plattenartigen ausgetrocknetem Exsudat der Unterlage und dem Tumor selbst befindet sich eine bindegewebige Schicht, die sich scharf yon beiden abgrenzen lM3t.

Versnch 65:28 Tage naeh tier Implantation. 13 Tage nach der Implantation ist der Tumor noch nicht sichtbar; erst sparer wird er rciskorngrol3, der Kontroll-

136 tI. Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das Verhalten

tumor pflaumengroS. Am 28. Tags ist der Tumor ebenfalls pflaumengroB und der Kontrolltumor f~ustgroB.

Histologischer Befund: Der Tumor beateht gr6Btentefls aus spindelf6rmigen Zellen, die in einer ap~rlichen hyalinen Grundsubat~nz liegen. Die Grenze zwiscl~en dem Tumor und dem alten eingetrockneten Exsudat ist ganz scharf zu ffihren.

Versuch 86: Der hier implantierte Tumor zeigt im Laufe von 40 Tagen hei t~giieher Beobachtung keinen Fortsehritt, bis er sehliei~lich allmghlieh zu waehaen beginnt und nach 68 Tagen ungefghr botmengrol] wird, w~hrend der Kontroll- tumor f~uatgToB geworden iat.

Hiatologischer Be/und: Der Tumor besteht haupta~ehlieh aus spindelfSrmigen Zellen. In einem Teile sind typische Knorpelze]len in hyaliner Grundaubstanz eingelagert zu beobachten. Von dem eingetroekneten Exsudat ist der Tumor g~nz scharf abzugrenzen; er weist sin expansives Wachstum in l%ichtung desselben auf.

#) Zusammen/assung dieser Ergebnisse.

Die Uber t ragbarke i t bet rug bier 25% (4 yon 16 FRllen), w&hrend sie bei den Kon t ro l l tumoren 85 % ergab. Das W a e h s t u m ging hier bei gehmgener Uber t ragbarke i t merklich langsamer vor sich. I n e inem Fal ls erschien der Tumor naeh 68 Tagen ungef~thr bohnengrol3, w&hrend der Kon t ro l l t umor schon faustgro]~ war (Versuch 86).

b) Erzeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des schon implantierten und wachsenden Tumors.

a) Kasuistik der Ubertragungsversuche. Versuch 35:3 Tags nach der Initiation. 12 Tags nach tier Implantation wird

sin bohnen- und sin erbsengrol3er Tumor sichtbar; diese liegen etwa 1 cm yon- einander entfcrnt. Zwischen ihnen wird O1. tereb, in der friiher beachriebenen Weise injiziert und nach 3 Tagcn das Implantat saint der Umgebung exstirpiert.

Histologischer Be/und: Beide Tumoren bestehen im Innern aus typischem Chondromgewebe, w~hrend die Randpartien haupts~chlich spindelfSrmige Zellen enthalten. Die Grenze zwischen Tumor und Entziindungsgewebe ist durch sine bindegewebige Schicht ganz scharf getrennt, nur in einem Tells sind an den angrenzenden Tumorpartien polymorphkernige Leukoeyten zu ashen. Die Tumor- zellen weisen hier keine wesentlichen Ver~nderungen auf.

Versuch 41:7 Tags nach der In]ektion. 14 Tage nach der Implantation wird sin taubeneigrol]er Tumor erzielt, der mit der Haut feat verwachaen acheint, mit der Unterlage abet leicht verschiebbar iat. Etwas entfernt davon wird O1. tereb. injiziert, und nach 7 T~gen erscheint der Tumor sowohl als such der Kontrolltumor hiihnereigrol~, er ist mit der Ha.ut feat, m[t der Unteriage zum Tell feat, zum Tell locker verwachsen. Die lest mit der Unterlage verwachaenen S~elten entapreehe~ der ~uskelschicht; die verschiebbaren Stelten eracheinen Ms sine gelbliche ei~rige Masse.

Histologischer Bs/und: Der Tumor zcigt das Bild sines SpJndelze]]ensarkoms mit geringer hyaliner Grundsubatanz. An der Grenze mit dem entzfindliehen Gewebc bestcht der Tumor aus apindelfOrmigcn Zellen, die in dem entzfindlichen Gewebe* stellenweise infiltrativ eingedrungen sind. Eine Nekrose der Tumorzellen iat nicht fcstzustellen. An der Grenzatclle des Tumors und der Muskelschicht sind die TumorzeUen deut]ich in die letztere Jnfiltrativ hineJngedrungen.

zwischen Entzfindung und Waehstum der Impfgeschwiilste, 137

fl) Zusammen]assung diese?" Ergebnisse. Wenn an einer Seite des wachsenden Tumors entziindliches Gewebe

erzeugt wird, so w~chst der Tumor leichter in der dem Entzfindungs- gewebe entgegengesetzten l%ichtung, Die Grenze zwischen beiden Ge- webearten ist scharf erkennbar. /)as sarkomatSs entartete Chondrom w~chst hier haupts~chlich expansiv in der Richtung des entzfindlichen Ge- webes und infiltrativ in der Richtung der Muskelschicht. Die Wachstums- geschwindigkeit der Tumoren unterscheidet sich nicht wesentlichvon derjenigen der Kontrollimplantate, nut in dem Falle, wenn das Tumorgewebe nur an einer Seite mit dem Entzfindungsgewebe in Berfihrung kommt.

II1[. Das Verhalten zwischen d e m Wachs tum des i tber t ragbaren Hi ihnerchondroms und d e m dutch bakter ie l le Re i ze erzeugten

Entz i indungsgewebe . Wie ich schon friiher erwiihnte, sind meine Versuche fiber das Verhalten zwi-

sehen dem Wachstum des implantierten Hfihnersarkoms und dem (lurch bakterielle Reize erzeugten entzfindlichen Gewebe mil31ungen. Dennoch babe ieh die gleichen Yersuehe auch mit dem fibertragbaren I-Iiilmerchondrom angestellt, aber auch diese sind negativ ausgefallen. ]~s fehlt mir daher die MSgliehkeit, reich hier iiber diesbezfigliche Fragen zu ~uBern.

E. Zusammenfassende Betrachtung und Epikrise der Ergebnisse. 1. Die ~bertragbarkeit des Implantates.

Welm Sarkomgewebe in ein entziindliches Milieu transplantiert wird, so gleieht seine lJbertragbarkeit ungef~hr derjenigen der Kontroll- tumoren, wobei dasselbe in 'g]eicher Weise durch mittels physika- ]iseher Reize -- wie Kieselgur -- wie auch durch chemische Reize -- wie O1. tereb. - - erzeugtes Granulationsgewebe beeinflul3t wird. Auch wenn dem Sarkomgewebe eine entziindungserregende Substanz -- wie Kiese!gur - - beigemengt implantiert wird, wird die 13bertragbarkeit wenig beeinflul~t. Beim tti ihnerehondrom zeigt die Ubertragbarkeit ebenfalls keinen wesentlichen Untersehied im Vergleich zu derjenigen der Kontroll tumoren, wenn das T umorgewebe in mittels Kieselgur erzeugtes Granutationsgewebe implantiert worden ist. Effolgt die Ubertragung dagegen in dureh O1, tereb, erzeugtes entzfindliehes Gewebe oder handelt es sieh um Misehimplantationen mit Kieselgur, so f~llt dieselbe schlecht oder sogar fast immer negativ aus.

Die Ergebnisse aller dieser Versuche zeigen deutlich, dal~ das Chon- dromgewebe wesentlich schw~cheren Widerstand gegen das Granu- !ationsgewebe~ ]eistet als das Sarkomgewebe.

Nach den Angaben yon Teutschldnder w~ehst das Hfihnersarkom in chronisch entziind!iehem, derbem oder 5dematSsero Unterhautbinde- gewebe langsam und scharf abgegrenzt. Sticker berichtet dagegen, dab bei der Transplantation des yon ihm entdeckten iiber~ragbaren Rund- Zellensarkoms des Hundes, unter gleichzeitiger Beimengung von sterili-

Zeitschrift fiir Krebsforschung. 31. Bd. 10

138 tt. Kubo: Experimentelle Untersuchungen tiber das Verhalten

siertem Kohlenstaub, die Wachstumsf~higkeit der Sarkomzellen vollst~ndig gehemmt werden sol].

DaB die Wachstumsf/~higkeit der implantierten Tumorzellen yon entzfindlichem Gewebe fiir l~ngere Zeit beeintr~chtigt oder gehemmt werden und nach Abklingen der akuten entzfindHehen Erscheinungen wieder steigen kann, geht deutlich aus den beiden vorher beschxiebenen F~llen hervor; einmal bei der Implantation eines Chondromgewebes in durch O1. tereb, erzeugtes entzfindliches Gewebe, wo 40 Tage nach der Obertragung, als noch keine Spur eines Wachstums vorhanden war und man annehmen konnte, dab die Obertragung mil31ungen sei, der Tumor plStzlich zu wachsen begann und nach 68 Tagen bohnengroB wurde. Im 2. Fall war ein Tumor unter Beimengung yon Kieselgur implantiert worden, der nach Ablauf yon 53 Tagen zwar noch erhalten war, aber keine ~qeigung zu deutlichem Wachstum aufwies.

'2. Die Waehstumsgesehwindigkeit der fibertragbaren ltiihnerfumoren.

Es ist ohne weiteres klar, dab man, um ein schlfissiges Urteil fiber die Wachstumsgeschwindigkeit zu gewinnen, eine gr61~ere Anzahl yon Versuchen anstellen mul~. Obwohl die Zahl meiner diesbezfiglichen experimentellen Versuche meiner Ansicht nach nieht ganz ausreichend zu sein scheint, kann man sich doch in Beriieksichtigung der erzielten l:Lesultate eine gewisses Urteil verschaffen. Wenn es gelingt, Tumor- gewebe des Hfihnersarkoms oder des Itfihnerchondroms vollst/indig in entziindliches Gewebe zu iibertragen~ so tritt zuniiehst eine deutliche Verlangsamung des Wachstums ein im Vergleich zu dem Wachs- turn der Kontrolltumoren. Obwohl es mir nicht immer gelang, die Tumormassen in dureh Kieselgur erzeugtes Granulationsgewebe vollst~ndig zu implantieren, so kann man doch auf eine anf~ngliche Ver- langsamung der Wachstumsgesehwindigkeit sehliel~en, schon auf Grund derjenigen Befunde, wo nur ein Tell des Implantats mit Granu- lationsgewebe in Berfihrung kam. Das eben erw/ihnte Verhalten des Tumorgewebes zeigt sich besonders deutlich bei einer 13bertragung desselben in dutch Ol. tereb, erzeugtes entzfindliches Gewebe. ]~eson- ders auffiillig war die Verlangsamung des Wachstums bei einem Chon- drom, wo dasselbe w~hrend der ersten 40 Tage g~inzlieh versagte. Auch das weitere Wachstum der Implantate geht in den meisten ~ l l e n im Vergleich zu den Kontrolltumoren bedeutend verlangsamt vor sich. Die im Anfangsstadium der Implantation stattfindende Verlangsamung des Wachstums ist aul eine sparer einsetzende Verwaehsung des implantierten Gewebes mit dem es umgebenden Gewebe, sowie auf eine bald eintretende st~rkere Degeneration der Tumorzellen zuriickzufiihren.

Abgesehen yon diesen beiden wichtigen Erscheinungen, wie verspatetes Auf- treten und Verlangsamung des Wachstums, sind auch noch andere deutliche

zwisehen Entziindung und Waehstum der Impfgesehwiilste. 139

Untersehiede in bezug auf die Waehstumsverhi~Itnisse der Tumoren im Vergleieh zu denjenigen der Kontrolltumoren festzustellen. Befindet sich das Impla.ntat nur teflweise im Granulationsgewebe, oder grenzt es nur an dasselbe an, so entsprieht das Wachstum ungefi~hr dem der Kontrolltumoren, abgesehen yon einigen Fi~llen, w.o das Wachstum verlangsamt erscheint. Wird das Tumorgewebe jedoch in ein nut (lurch Hyperi~mie gekennzeiehnetes Entzfindungsgewebe bei fehlendem Exsudat implantiert, so geht d~s Waehstmn besser und mit beschleunigter Ge- schwindigkeit vor sic]a, im Vergleieh zu den entsprechenden Kontrolltumoren. Eine scheinbar erh6hte Waehstumsgesehwindigkeit im Vergleieh zu den Kontroll- tumoren ist bei solchen Tumoren zu beobaehten, deren Implantation unter gleichzeitiger Beimengung yon Kieselgur erfoigt. Diese scheinbar besehleunigbe Gr61]en- zunahme des Tumors beruht in Wirklichkeit jedoeh nur auf einer T~uschung und ist auf ein dutch Kieselgurreizung erzeugtes Granulationsgewebe zuriickzuffihren, da die Tumorzellen selbst bei der mikroskopisehen Untersuehung einen deuflieh einsetzenden Zerfall aufweisen.

Naeh Teutschliinder sell bei der ~bertragung des yon ihm entdeekten ttiihner- sarkoms unter gleichzeitiger Beimengung yon Kieselgur der J3eginn des Wachstums nieht beeinfluB~ worden sein; das Wachstum sei nur etwas schnetler vet sich ge- gangen. Auch ich habe in einigen meiner Versuche beobaehtet, dul] solche Oe- schwiilste, die einzelne kleine, verstreut liegende Granulationsherde mit KieseIgur- kSrnchen oder nur letztere allein enthMten, ein etwas schnelleres Wachstum aufweisen im Vergleich zu den Kontrolltumoren. Ieh glaube daher, dab diese Resultate nicht auf den EinfluiB des entzfindlichen Oewebes, sondern auf die direkte Reiz- wirkung der Kieselgur auf die Tumorzellen zuriiekzufiihren ist, denn man kmm in der Umgebung der Kieselgurk6rnchen oft das Auftreten junger Tumorzellen in grol3er Anzahl beobachten. Ogata-Ishibashi und Hayashi-Mukoyama beriehten, dal3 bei der Implantation yon Berke/eldsehem Filtrat eines Hfihnersarkoms, unter gleiehzeitiger Beimengung yon Kieselgur, eine bessere t3bertragbarkei~ und grSt]ere Wachstumsgeschwindigkeit erzielt worden seien als bei denjenigen ohne Kieselgur- zusatz oder nur bei gleiehzeitiger Glaspulverbeimengung. Diese E~gebnisse, die yon den meinigen gewisse gradueile Untersehiede a.ufweisen, beruhen wahrschein- lich auf der Verschiedenheit des benutzten Materials, denn meine Versuche sind mit Tumorgewebe und die der vorerwi~hnten Autoren mit Berke#ld-Filtrat ausgefiihrt worden.

Wenn am Rande eines schon w~chsenden Tumors ein entziindliehes Gewebe erzeug~ wird, so wird da.s W~chstum des Tumors nut an dex Beriihrungsstelle mi~ dem entzfindlichen Gewebe im Anfangsstadium gehemmt; im grol]en und ganzen weist abet die Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors im Vergleieh zu derjenigen des Kontr011tumors keinen wesentlichen Unterschied auf. Wenn es dagegen ge- ]ingt, die ganze oder ann~hernd die ganze Tumormasse von entzfindlichem Ge- webe einzuschliel3en, was nicht immer m6glich ist, wie es indessen bei Anwendung yon O1. tereb, gesehieht, so wird aueh d~s Waehst~m des g~nzen Tumors deutlieh verlangsamt. Naeh dem Abklingen der entzfindiiehen Erseheinungen kann in- desscn das ~ATachstum in seinem urspriingliehen Tempo weiter vor sieh gehen.

3. Einzelne Erscheinungen beim Implantat, die dureh Beeinflussung des entziindlichen Gewebes auftreten.

a) Versp~ttet eintretendes Verwachsen des Implantates mit dem Umgebungsgewebe.

Wird das Implantat direkt in das miftles Kieselgur erzeugte Granulationsgewebe oder i n dessert .Nahe angebracht, so verw~chst

I0"


der Tumor etwas sp~ter als unter normalen Umstanden mit seiner Umgebung, denn bei der gew5hnlichen Tumorimplantation erfolg t die Verwachsung bereits 1--3 Tage nach der fdbertr~gung, w~hrend bei der Implantat ion in entzfindliches Gewebe die Yerwaehsung des Tu- mors zu dieser Zeit noeh nich~ ganz eingetreten war. Aueh bei den Misch- implantationen mit Xieselgur sind deutliehe Zellinfiltrationen zu beobachten, die sieh qualitativ und quantitativ yon denjenigen Zellin- filtrationen, die bei gewShnlichen Obertragungen auftreten, unterscheiden. Die versp~tet einsetzende Verwachsung des Tumors sowie die Vergnderten Verh~ltnisse in seiner Umgebung kSnnen flit den darauffolgenden Zerfall des impl~ntierten Tumors yon Bedeutung sein.

b) Zerfall der implantierten Tumorzellen. Selbstverst~ndlich kann auch u n t e r normalen Umst~nden der

Zerfall eines Teiles des implantierten Tumors eintreten, aber bei der Implantation des Tumors in entziindliches Gewebe tr i t t diese Erschei- nung mit besonderer Deutlichkeit hervor. Wenn das Tumorgewebe direkt in das mittles Kieselgur erzeugte entziindliche Gewebe oder in dessen N~the implantiert wird, so zeigt sich der Zeffall nicht so deutlich wie unter gleichzeitiger Beimengung yon Kieselgur oder erst recht bei der Ubertragung des Tumors in das durch 01. tereb, erzeugte entziindliche Gewebe. Am besten sind die Zerfallserscheinungen bei dem fibertragbaren ttfihnerchondrom zu beobachten.

Besonders ausgepr~gt tritt der Zeffa]l des Tumorgewebes an der Beriihrungs'- stelle mit dem entziindlichen Gewebe in Erscheinung. Man bekommt dabei den ]~indruck, dal~ der Zeffa]l der Tumorzeilen unter dem Einflu~ des benaehbarten Entziindungsgewebes vet sich gehe. So finden wir in der Literatur Angaben yon Spude, nach welchen in 2 Fi~llen yon Gesich~scareinom und in einem Falle von Kopfhautearcinom dureh Injektion yon Eisenoxyduloxydemulsion eine Heilung erzielt worden sein soiL Wie Spude weiter berichtet, soll dutch Injektion yon feim k6rniger Fremdk6rpersubstanz eine 6rtllche, aseptische Entztindung entstehen, die den Zerfa]l des Tumors bewirkt, dabei schreibt er den Leukoeyten eine besondere Rolle zu.

Auch ttibbert hat bei der Untersuchung yon Metastasen in den Lymphdriisen des ttalses bei einem primgren Zungencarcinom den Zer- fall eines gro[~en Teiles des Krebses beobachtet und fiihrt weiter aus:

,,Die Krebsalveole wurde, nachdem sie sieh zun~ehst kraftig entwickelt hatte, yon einer breiten Zone diehtzellig infiltrierten Granulationsgewebes umgeben. Die Grenze war nicht scharf, die beiderseitigen Zellen mischten sieh vielfaeh unter- einander, und das Epithel sandte Forts~tze in die Umgebung. An die an Rundzellen reiche Schicht schio~ sich aul~en in allmghliehem ~dbergang eine faserreichere, zirkulgr angeordnete Zone. Die Rundzellen der inneren Abschnitte des Granula- tionsgewebes waren klein und protoplasmaarm, die der gul3eren Lagen grSl]er. Zwischen allen diesen Zellen traten zuweilen schon frith, schon bevor das Krebs- epithel in grSBerer Ausdehnung abstarb, einzelne Riesenzellen auf. Zahlreich wurden sie aber erst, wenn das Epithel in ganzer Ausdehnung oder wenigstens

zwischen Entziindung und Wachstum der Impfgesehwiilste. 141

gr6B~enteils unterging und yon auBen nach innen immer mehr in kleinere und grSl3ere Abschnitte und in die einzelnen Zellen zerfie!. Zugleich bot dann aueh die innerste Sehicht zellig infiltrierten Gewebes die Zeichen des Untergangs; die aus ihr entstehende k6rnige Masse mischte sich mit dem zerfallenden Eioithel, yon dem aber zun~ehst noch konzentriseh gesehichtete Reste sichtbar blieben." , ,Im weiteren Verlauf wird der Rest des EpiShels ganz zerstSrt, die zerfallenen Massen werden resorbier~, der Raum, in dem sie lagen, wird kleiner, rundlich oder, wenn es sich um langgestreckte Eloithelmassen handelte, sloal~f6rmig, die Riesen- zellen gehen aueh zugrunde und verschwinden allm/~hlich ganz, das zetlige Ge- webe, das sie einsehloB, wird faseriger, konzentriseh angeordneb, es nimmt eine diehte, kernarme, narbige Beschaffenheit an, zieh~ sieh naeh der Mitre mehr und mehr zusammen und so bleibt schliel31ich an Stelle des frfiheren Epithelhaufens ein narbiger Bezirk zuriick."

Er glaubt, dab beim Zerfall der Lymphoeyten eine gegen die Epithelze]len des Krebses toxiseh wirkende Substanz frei wird, die den Zerfall des Tumors bewirkt. Nach Sticker soll Atoxyl, das in der Therapie der bSsartigen GeschwiilsSe gebraucht wird, eine neutrophi]e Letikocytose hervorrufen und dadureh eine Vermehrung yon toxischen Substanzen erzeugen, die den Zerfall des Tumors verursaehen. ]~r nimmt an, dab zwisehen Sarkomzellen einerseits und Leukocyten und Bindegewebe- zellen a ndererseits eine streng antagonistische Wirkung besteht. N0ch zahlreiehe andere Forscher haben sieh mlt der Frage des Verhaltens der Leuk0eYten bzw. der Lymphocyten dem Tumorgewebe gegeniiber befai3t; sie kamen zu dem Sehlusse, dab die Leukocyten bzw. die Lymphoeyten bei ihrem Zerfall eine auf Tumorzellen toxisch wirkende Substanz erzeugen.

Bei meinen Versuehen babe ich gesehen, dal~ der Zerfall der implan- t ier ten Tumorzellen oft deutl ich an derjenigen Stelle hervor t r i t t , wo eine starke entziindliche Zellinfiltration vorliegt. Oanach kann m a n annehmen, dab der Zerfall der Tumorzellen bis zu einem gewissen Grade der entziindlichen Zellinfiltration zuzuschreiben ist. Ein Zeffall der implant ier ten Tumorzellen ist auch an soIchen Zellen zu l inden, wo keine Zellinfiltration s ta t tgefunden hat . Degenerat ionsver~nderungen der Tumorzellen sind dagegen dort, wo das entziindliche Gewebe yon Tumorzellen infiltriert ist und wo umgekehr t ein Zerfalt der entziindlichen Zellen vor sich geht, n icht immer festzustellen. Daraus k a n n man schlieBen, dag beim Zerfall der implant ier ten Tumorzel len auger dem direkten EinfluG der entziindlichen Produkte aueh das versp/itete Auf t re ten der Verwachsung der implant ier ten Masse mi t dem entziindlichen Umgebungsgewebe sowie d i e darauffolgenden Ern~hrungsst6- rungen der imlolantierten Zellen eine g roge Rolle spielen kSnnen, l-Iier- bei muB man auch die Widerstandsf/ihigkeit der Tumorzellen selbst beriicksichtigen. So t r i t t z. B. der Zerfall des implant ier ten Chondroms ganz ausgepr/~gt zum Vorschein, w/thrend diese Erscheinung bei den Sarkomzellen weniger deutl ich zu beobachten ist.

c) Das Verhalten des Tumors zum angrenzenden Granulationsgewebe. ~) W e n n das entzfindliche Gewebe mi t dem Tumor in Beriihrung

kommt , so zeigt der Tumor eine Neigung in der R ich tung des nicht ent-

]42 H. Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

ziindlichen Gewebcs zu wachsen. Diese Erscheinung ist hei beiden Tumorarten zu beobachten. Bei dem Myxosarkom konnte ich manchmal feststellen, dab das Tumorgewebe das entzfindliche Gcwebe um- geht unde s schlieBlich umkreist. Wie bercits vorher erw~hnt, zeigte es sich bei einer tcilweisen Implanta.tion des Tumorgewebes in entziindlichem Gewcbe, dab das u des in normalem Gewebe ]iegenden Tumorteils schneller vor sich geht als dasjenige in entziindlichem Ge- webe. Daraus ergibt sich, dal~ auch hierbei das Wachstum des Tumor- gewebes eine Verlangsamung crleidet. Diese Erscheinungen sind vielleicht nicht nur auf den mechanisch-statischen Widerstand des entziindlichen Gewcbes, sondern auch auf die eintretendcn Ern~hrungs- schwierigkeiten bcim entziindlichen Gewebe zurfickzuffihren.

fl) Expan~ives Wachstum des Tumors. Im Anfangsstadium, wo das Tumorgewebe mit dem entziindlichen

Gewebe in Beriihrung kommt, vermeidet der Tumor, sich in der Rich- tung des entziindlichen Gewebes auszubreiten. Wenn abet das Wachs- turn des implantierten Tumors starker einsetzt und die entziindlichen Ver~nderungen im Abk]ingen begriffen sind, so kann sich das Tumor- gewebe auch in der Richtung des entzfindlichen Gewebes expansiv ausbreiten. Diese Erscheinungen sind bei beiden Arten der Tumorzellen zu be0bachten.

y) In]iltratives und destrulctives Wachstum, Sclbstverst~ndlich kSnnen Sarkomzellen in den sp~tcren Stadien

infiltrativ oder destruktiv in das entzfindliche Gewebe hineinwachsen. Natiirlich sind die Zeitverh~ltnisse hierbei yon dem Wachstumsverm5gen des Tumors abh~.ngig. Die Tumorze]len dringen in das entzfindliche Gewebe hinein und lockern es auf, wobei ein Zerfall des letzteren eintritt. Bei einer weiteren Vcrfolgung des Tumorwachstums kann man kleine Gruppcn entzfmdlicher Zellen insclartig vers~reut beobachten, die sparer ebenfalls zeffallen. Diese Befunde sind bei den dutch Kiesel- gut erzeugtcn Granulationsgeweben am deutlichsten zu sehen.

Wenn die Tumorzellen infiltrativ in das entzfindliche Gewebe vordringen und zu den gro•en nekrotischen Herden des entziindlichen Gewebes gelangen, so vermeiden sic diese ~Ierde oder gehen hSchstens expansiv welter vor. Ich habe noch niemals beobachtet, dab di~ Tumor- zellen in die nekrotischen Herde des Granulationsgewebes infiltrativ weiter vordringen. ~erner ha.be ich niemMs bcobachtet, dab die Wachs- tumsfs der Tumorzellen durch Berfihrung mit entzfindlichem Gewebe verst~rkt wird. Die entzfindlichen Zellen k~innen zun~chst ,ira Tumor erhalten bleiben, mfissen indcssen sparer doch zeffallen. In keinem Falle babe ich beobachtet, dab solche Entzfindungszcllen als

zwischen Entztindung und Wachstum der Impfgeschwtilste 143

ein Bestandteil des Tumors bestehen bleiben. Naeh meinen Versuchen kann ich nicht annehmen, dag ein sogenanntes appositionelles Waehstum des Tumors stattfindet. Die Entstehung der sarkomat6sen Entartung des Chondroms, soweit ich dieses in den Bereich meiner Beobaehtlmgen hineingezogen habe, ist auf die spezifischen biologischen Eigenschaften dieses Tumors und nicht auf Berfihrung mit den entzfindlichen Geweben zuriiekzufiihren.

4. Vergleichende Betrachtung des u der Tumorzellen gegeniiber den verschiedenen Entziindungsarten.

Ich habe als entziindungserregende Substanz fiir physikalische Reize Kieselgur, f i ir chemische l~eize O1. tereb, und ffir bakterielle tteize yon 3[ensehen isolierte St~phy]okokken und Streptokokken benutzt. I)urch bakterielle Reize konnte ich den fiir racine Versuche erforderlichen Grad der Entziindung nicht erzielen. Ieh mSchte hier das u des Implantats gegeniiber der dutch 01. tereb, und Kiesel- gur erzeugten Entziindung vergleichend betrachten, tIierbei muB man selbstverstandlich den Grad der Entziindung und die Art des Tumors beriicksichtigen. Bei dem Sarkom zeigt die Ubertragbarkeit keinen wesentlichen Unterschied bei beiden Entz/indungsarten. Die Gesehwindigkeit des Wachstums ist oft zu Beginn desselben bei der Implantation in durch 01. tereb, verursachte entziindliche Gewebe verlangsamt. Diese Erscheinung ist auf eine starkere Degeneration der implantierten Tumorzellen und verspi~tetes Auftreten der Verwachsung mit dem Umgebungsgewebe zuriiekzufiihren. Bei lebhafter einsetzendem Waehstum des Tumors zeigt indessen das Yerhalten beider Entziin- dungsarten keine nennenswerte Unterschiede mehr. Beim Chondrom ist die ~bertragbarkeit der Implantation in durch 01. tereb, hervorgerufene entziindliche Gewebe bedeutend schlechter als bei dem Kon- trollversuch ausgefallen. Erfolgt die Implantation teilweise in mittels Xiese]gur erzeugtes Gmnulationsgewebe, teilweise in die N~he desselben, so scheint die Ubertragbarkeit keinen grogen Unterschied gegeniiber dem Kontrollversuch aufzuweisen. Danach lfiBt sieh indessen schwer beurteilen, wie die Ubertragung zustande gekommen w/s im Falle einer Ubertragung in das Granulationsgewebe. Bei der Implantation yon Tumormassen unter gleichzeitiger Beimengung yon Kiese]gur fallt die Lr des Chondroms negativ aus. In diesen Fallen wird das Implantat gleich nach der Implantation yon den dureh Kieselgur erzeugten Entziindungsherden umsehlossen, wo- dureh sich bier die gleichen Verhaltnisse ergeben wie in den Ffi.llen, wo die Tumormassen ganz in das Granulationsgewebe iibertragen wurden. Auf Grund dieser Ergebnisse kann man vermuten, dab bei einer gelungenen ]_~bertragung der Tumormasse in das Granula~ionsgewebe

1~4 tL Kubo: Experimentelle Untersuehungen fiber das Verhalten

die Uber t ragung derselben ebenfalls schlechter ausgefallen wKre. Diese Erscheinung beruht darauf, dab Kieselgurk6rnchen schwer resorbier~ bar und nieht t ranspor tabel sind und eine nachha]t igere Wirkung aus- 5ben als O1. tereb., w/thrend O1. ~ereb: sehneller resorbiert wird und das entziindliche Gewebe sehneller verl~Bt, wodurch sich diese Unterschiede in der Uberfr~gbarkei t ergeben, Wenn entzfindliches Gewebe am l~ande des wachsenden Sarkoms erzeugt wird, so ist das W a c h s t u m bei beiden Entz i indungsar ten ungef~hr das gleiehe; an der Grenze zwisehen Tumor und dem dutch O1. tereb, hervorgerufenen Entzf indungsgewebe ist das Tumorgewebe indessen durch Entzfindungszellen infiltriert, wobei ersteres mi tun te r teilweise zugrunde geht~

Die Neigung des Tumors , bei seinem W a c h s t u m das entziindl~che Gewebe zu umgehen, t r i t t bei 01. tereb, deutlieher zutage als bei Kiesel- gurgranulat ion, obwohl ieh zu diesem Zwecke mittelm~Big starke Entzi indungsgewebe benutz t habe. Dieser Untersehied ist darauf zurfickzuffihren, dab das durch O1. bereb, hervorgerufone Entzf indungsgewebe reicher an entzfindlicher Exsudatflfissigkeit ist als Kieselgur- gr~nulationsgewebe, wozu auSerdem noch eine entziindliehe I-Iistolyse h inzukommt , die aueh eine groBe Rolle spielt.

5. Das Verhalten des entziindlichen fiewebes gegeniiber dem implantierten Tumorgewebe.

Bei der Beurteilung des Verhaltens des Entzfindungsgewebes gegeniiber dem Tumorgewebe ist der St~rke der Entzfindungserscheinungen eine bedeutende Rolle zuzumessen. Die Ausbreitung der dureh Kieselgur hervorgerufenen Ent- ziindungserseheinungen kann yon der dabei benu~zten Menge des Kieselgur fast abh~ngig sein. Die Bestandteile der Entziindungsherde weisen je nach dem Stadium derselben einen gewissen Unterschied auf. Die St~rke der durch O1. tereb, hervorgerufenen Entzfindungserscheinungen f~llt je nach der verabfolgten Menge und Konzentration versehieden aus. Ich habe dabei die entzfindlichen Erseheinungen je naeh dem Grade der Gewebever~nderungen in 3 Grade eingeteilt, und zwar schwaeh, mittelm~13ig und stark; bei meinen Versuehen babe ich in den meisten F~llen den mittelm~Bigen benutzt. Der EinfluB der Entziindung auf das Tumor- gewebe ist selbstverst/~ndlich je naeh ihrer St~rke versehieden. Wenn z. B. der Zerfall der Tumorzellen in dem Entziindungsherde deutlich hervortritt, so kann die Ubertragbarkeit und das Wachstum des Tumors, der in das entziindliehe Ge- webe implantiert wird, gehemmt werden. Entziindliches Gewebe yon soleher St~rke is~ ~ bei diesen Versuehen vermieden worden. Ein Einflu$ des sehwaeh- gradigen Entziindungsgewebes auf die Implantation wurde bei diesen Versuchen selten beobaehtet. Nur in 2 F~llen zeig~e das Gewebe dureh 01. tereb, hervor- gerufener Entziindungsherde makroskopisch Hyper~mie ohne besondere Exsuda- tionen. Das Implantat, das in solehe Gewebe gebracht wurde, verwuchs sehnell mit seiner Umgebung; das Waehstum ging schneller vor sich als beim Kontroll- tumor. Obwohl die Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors sehr versehieden sein kann, scheint es mir doeh gewagt, nut auf Grund zweier F~lle allgemeine Schliisse zu ziehen. Trotzdem m6chte ieh diesen beiden F~llen eine gewisse Bedeutung in dem Sinne zuschreiben, dab eine leichte Hyper~mie das Wachstum der Im- plantate besehleurdgt: Goldmann sagt, dab die Vermehrung der Gef~Be in

zwischen EntzfindUng und Wachstum der Impfgesehwiilste. 145

der Umgebung des wachsenden Ca rcinoms, besonders in der Wachs$umszone seines peripheren Teiles als Abwehrreaktion des Gewebes zu betrachten sei und infolgedessen eine Vermehrung der Gefi~fte in Kombination mit der Wucherung des Bindegewebes als ein die Heilung begfinstigendes Moment betrachtet werden mfisse. Dagegen hat Fu]inami in einer Diskussionsanmerkung zu der Arbeit yon Ogata-Ishibashi, wonach gute Resultate bei der Zfichtung yon Berke/eld-Filtrat eines Hfihnersarkoms unter Beimengung yon Kieselgur erzielt worden sind, bemerkt, daft diese Ergebnisse vielleicht darauf zurtickzufiihren seien, daft die dabei aufgetretenen leiehten Entzfindungserscheinungen sowie die Gef~ftneubildung, die dutch Kieselgurbeimengung verursacht sind, gfinstige Bedingungen ffir das Wachstum des Implantates gesehaffen haben. Ich mSchte annehmen, dal] das Gewebe mit mittelm/iBig starker t{yper/~Inie auf die Transplantation und d~s Waehstum des Tumors einen gtinstigen EinfluB ausfiben k5nnen; es mfissen dabei allerdings such die anderen Erscheinungen, die Init der Hyper/~mie kombiniert auftreten, so z.B. Zellinfiltration, Wucherung des Bindegewebes, ebenfalls in mittelm~13iger St/~rke auftreten. Wenn die entzfindlichen Ver~nderungen st/~rker sind, und auBer der Hyper~mie noch eine mehr oder weniger merkbare entzfindliche Exsudation hinzukommt, so kSnnen solche entzfindlichen Erscheinungen auf die Implantation und das Waehstum des Tumors eine hemmende Einwirkung ausiiben. Diese Feststeliungen kSnnen durch nlelne Versuche, die ic h mit mittelstarken Ent- ziindungen durchgeffihrt habe, bewiesen Werden. Wenn n/imlich ein Impl~ntat in so]chem entzfindlichen Gewebe sparer mit seiner Umgebung verw/~chst, so geht dasselbe schneller zugrunde. Die Nekrose der implantierten Zellen kann indessen nieht nur dureh den direkten Einflul3 des entzfindliehen Gewebes, sondern durch Ern/~hrungssehwierigkeiten, die dureh die Berfihrung des Implantats mit dem Entziindungsgewebe hervorgerufen werden kSnnen, verursacht sein. Ferner kann das cntziindliche Gewebe das Wachstum des Tumors yon seinem zuerst einge- schlagenen Weg ablenken oder es, wenn such nur tempor~r, hemmend beeinflussen. Wenn das ~Vaehstum des Tumors indessen einen gewissen Grad erreicht hat, und wenn andererseits die :Entzfindungserscheinungen zuriickgegangeu sind, so wird das Entzfindungsgewebe durch das waehsende Tumorgewebe expansiv verdr/~ng~ oder infiltrativ destruiert. Von den versehiedenen Inffltrationszellen gehen hierbei die potymorphkernigen Leukoeyten relativ friihzeitig zugrunde. Pseudoeosinophile Zellen bleiben im Tumorgewebe und an der Grenze zwischen diesem und dem entziindlichen Gewebe 1/inger bestehen. Aueh Lymphoey~en, grol]e mononucle/~re Zellen und Riesenzellen kSnnen l~nger erhalten bleiben. Einen wesentlichen Unter- schied zwisehen dem durch Ol. tereb, oder durch Kiese]gur verursaehten entzfindlichen Gewebe gibt es in dieser Hinsieht nicbt, nur ist bei durch O. r erzeugtem Entziindungsgewebe eine deutliche Exsudation zu bemerken, so da~ hierbei die hemmende Wirkung auf das Wachstum des Implantats in den meisten F/~llen st/~rker ist als bei Kieselgurgranulationsgewebe. Es fragt sich nun, welches die urs/~chliehen Momente ffir die hemmende Einwirkung auf das Tnmorwaehstum sind. Wie seh0n gesagt, ist es erstens der mechanisch-statisehe Widerstand; such sehlechte Ern/~hrungsbedingungen in dem Entziindungsgewebe kSnnen dabei eine Rolle spielen; ferner ist es mSglich, dab Lymphocyten und Leukoeyten bei ihrem Zerfall toxische Substanzen gegen die Tumorzellen frei maehen, wie Spude es angibt. Um dies ~estzustellen, sind indessen noeh weitere andersartige Untersuehungen notwendig. Es ist dabei such denkbsr, dab Temperatursteigerungen, die bei entziindliehen Erseheinungen auf~reten, irgendwelehen Einfluft auf das Wachstum des Tumors ausiiben k6nnen. Der W~rmegrad, den die zu diesen Yersuehen benutzten Gesehwulstzellen vertragen k6nnen, ist indessen ein viel h6herer als die Variation der Hfihnerk6rpertemperatur. So k6nnen h6here Temperaturen bei ent- z~indHchen Erscheinungen auf das Wachstum der Tumorzellen wohl keinen groBen


Einflul~ ausiiben. Kurz zusammenfassend m6chte ich annehmen, daI~ mechanisch- statische Widerst~nde nnd Ern~hrungsst6rungen in der Beein~lussung des Tumor- wachstums eine wesentliche Rolle spielen. Man kann diese Feststellung damit begriinden, dab das Tumorgewebe so gut wie keinerlei Neigung zeigt, in grofle nekrotische Herde des Entziindungsgewebes hineinzuwachsen.

6. Yergleiehende Betraehtungen fiber das Yerhalten des Chondroms und des Myxosarkoms gegen entziindliches Gewebe.

Es ist selbstverst~ndlich, daft das Verhalten zwischen dem Wachstum bSsartiger und gutartiger Tumoren gegeniiber dem entziindlichen Gewebe gewisse Unterschiede aufweist. Hinsichtlich der (~bertragbarkeit zeigt das Myxosarkom keine Unterschiede bei den drei verschiedenen Untersuchungsmethoden, d. h. 1. bei der Implantation des Tumors in Granul~tionsgewebe direkt oder in dessen l~he , 2. bei Misehimplantation mit Kieselgur, 3. bei Implantation in durch O1. tereb, hervorgerufene entzfindliche Gewebe, w~hrend das Chondrom bei 1. a u c h keinen wesentlichen Unterschied zeigt, bei 2. ]edoch fast negativ ausf~llt und bei 3. eine merklich verminderte Ubertragbarkeit ergibt.

Was die Verwachsung des Implantats mit seiner Umgebung betrifft, so t r i t t diese bei den Tumoren in entziindlichem Gewebe versla~tet auf; beim Chondrom ist die Yersp~tung noch ausgesprochener als beim Sarkom. Beim Chondrom ist eine deutliche l~ekrose der implantierten Zellen zu beobachten, und zwar bei der Implantat ion in dutch O1. tereb. hervorgerufenes entziindliches Gewebe und bei Implantation mit gleichzeitiger Kieselgurbeimengung. Daraus ]~Bt sich erkl~ren, dab das Chon- drom bei der Implantat ion in entziiudliches Gewebe im Vergleich zu dem S~rkom eine schlechte Obertragbarkeit ergibt. Beim Chondrom ist das Wachstum starker verlangsamt als beim Myxosarkom, sobald es in entziindliches Gewebe implantiert wird. Aus der oben erw~hnten Tatsache kann man schliel3en, dab das Myxosarkom ein bSs~rtiger, das Chondrom dagegen ein gutartiger Tumor des I-Iuhnes ist; dies betri~ft das Chondrom nicht nut in seinem Verhalten in bezug auf d~s Wachs- turn, das gro~e Unterschiede aufweist, sondern auch in seinen schw~che- ten Widerstand gegen entziindliche Erscheinungen.

7. ~(ergleichende Betrachtungen fiber das Verhalten des Waehstums des Myxosarkoms und des aus dem Chondrom entarteten

sarkomartigen Tumors. Schon Kato hat him'eichend darau~ hingewiesen, dab das Chondrom yon

Fujinami-Kato, das ich zu diesen Versuehen benutzt habe, w~hrend der Implanta- tion eine Abaft ergibt, die in ihrem Wachstumsverhalten und i hrer ~NIgrphologie ebenfalls b6sartig erseheint. Bei meinen Yersuchen babe ich mitunter auc h so19!~ Abarten yon implantierten Chondromer~ erhalten. Unters_uchtlngen mit diesem b6sartigen Stature sind nieht geniigend zahlreich ausgeffihrt 5vorden, um schliissige Urteile daraus zu ziehen. Ich m6ehte hier nut folgendes dartiber berichten.


1. In bezug auf das Verhalten des Wachstums dieses Tumors kann man sagen, dal] es auch infiltrativ vor sich gehen kann, wenn auch nicht so deutlich wie beim Myxosarkom, wo das Tumorgewebe infiltrativ in das Entziindungsgewebe hinein- wgchst, so da]] ldeine Herde entziindlichen Gewebes im Tumorgewebe verstreu~ zu sehen sind.

2. Die t3bertragbarkeit dieses Tumors wird bei der Implantation in entziindliches Gewebe oder bei g!eichzeitiger FAese]gurbeimengung deutlich vermindert, was beim Sarkom niemals der Fall ist.

Auf Grund dieser beiden Tatsachen kSnnen wir annehmen, dab in bezug auf ihre biologischen Eigenschaften ein gewisser Unterschied zwischen diesen beiden Tum0ren besteht, obgleich sie morphologisch fast gleichartig sind.

8. Kritische Betrachtung fiber die Bedeutung der ~eaktions- ver~nderungen in der Umgebung des implantierten Tumors und

der sogenannten ,,Stromareaktion". Uber die Bedeutung der reaktiven Ver~nderungen in der Umgebung

des implantierten Tumors bzw. der sog. , ,Stromareaktion", die in der Umgebung des wachsencien Tumors anftrit t , sind schon viele Unter- suehungen angestellt ~worden, deren ErgebnisSe verschieden benrteilt werden. Ieh m6chte hier die diesbezfigliehen Anffassungen einiger japanischer Forscher anff ihren. .Fu]inami hat fiber die Bedeutung der lokalen Reaktionserscheinungen bei der Tumorimplantation angegeben, dab der positive oder negative Ausfall der Implantation nicht immer yon den Reaktionserscheinungen der Umgebung abh~ngig sei ; ffir einen posi- riven Ausfall der Implantation ist die wiehtigste und prim~re Bedingung nicht in den reaktiven'Ver~nderungen der Umgebung,' sondern in den biologischen Eigenschaften der implantierten Ze]len zu suchen. Die sog. Reaktionserscheinungen i nde r Umgebung, wie Anhgufung der Lympho- cyten, Infiltration der Wanderzellen oder Neubildung yon Granulations- gewebe, scheinen dabei eine sekund~re Rolle zu spielen. Seine Sehfiler Kiyono und Fu]inawa haben dieser seiner Meinung ebenfalls beige- pflichtet. Kiyono sagt in seiner Arbeit fiber die Untersuchungen yon Tumorimplantationen in Hfihnereiern, die sich gerade im Brfitzustande befinden, folgendes: ,Bei der Kl~rung der Immunit~t der ttomoio- und Heteroimplantation des Tumors seheint man bis jetzt zu groi~es Gewieht auf die Neubildung des Granulationsgewebes oder die Einwirkung der Wanderzelleninfiltration gelegt zu haben. Selbstverst~ndlich kann eine starke Neubildtmg yon Granulationsgewebe und Wanderzelleninfiltration direkt oder indirekt hemmend auf das Wachstum des Tumors einwirken." Fu]inawa sagt in seiner Arbeit fiber die Transplantation yon Ratten- tumoren: ,,Wenn eine hoehgradige Infiltration y o n neutrophilen polymorphkernigen Leukoeyten in der Umgebung der implantierten Tumor- masse~x oder in das Tumorgewebe selbst stattfindet, so wird das weitere Waehstum verz6gert oder f~llt negativ aus. Danaeh ist es denkbar, dab zwisehen der Inf i l t ra t ion tier neutrophilen po]ymorphkernigen Leuko-

148 H. Kubo: Experimentelle Untersuohungen iiber das Verhalten

cyten und der Transplantabilit~t des Tumors eine enge Beziehung besteht." Nagayo hat in einer Diskussionsbemerkung zu der Arbeit yon Shirai fiber die heterogene Transplantabilit~t des Rattensarkoms bei erwaehsenen Tieren (besonders bei VSgeln) ge~uftert, daft er die Anzahl der Lymphocyten und die St~rke der bindegewebigen Reaktion in der Umgebung des Implantats fiir ein wesentliches Momen bei der Be- urteilung der Transplantationsresultate halte. Besonders merkwiirdig sei dabei, daf~ bei positivem Ergebnis der Ubertragbarkeit im Gehirn keine lymphoeyt~ren Zellen auftreten. Die Schwierigkeit, eine bindegewebige Reaktion im Gehirn zu erzeugen im Yergleieh zu einer solchen in anderen Organen, kSnne als eine giinstige Vorbedingung fiir das Wachs- tum des Implantats im Gehirn angesehen Werden. Ich m6chte bier auf Grund meiner' Untersuehungen der Behauptung yon Fujinami zustimmen. Wie die experimentellen Ergebnisse zeigen, trit t die Ver- wachsung des Implantats mit dem es umgebenden entzfindlichen Gewebe versp~tet ein, und das Waehstum wird dabei verlangsamt. Besonders bei dem Chondrom f~llt die Transplantabilit~t oft negativ aus, so daft man leicht annehmen kann, daI~ bei sog. reaktiven Ver~nderungen in der Umgebung des Implantats die Transplantabilit~t und das Waehstum des Tumors gehemmt werden, falls diese Ver~nderungen in einer gewissen St~rke auftreten.

Andererseits habe ieh beobachtet, daft das Implantat sehneller mit der Umgebung verw~ehst und aueh schneller weiter w~chst, wenn es in solchen Boden implantiert wird, wo entzfindliche Erscheinungen nieht stark auftreten und makroskopisch nut ttyper~mie festzustellen ist (selbstverst~ndlieh miissen bei der histologisehen Untersuehung auch Zellinfiltrationen fes~zustellen sein). Daraufhin mSchte ieh annehmen, dal~ geringe Reaktionserscheinungen in dem Umgebungsgewebe auf die Transplantabilit~t und das Waehstum einen f6rdernden Einflul~ ausiiben kSnnen. Natfirlich ist die prim~re und wichtigste Bedingung f fir die Transplantabilit~t des Implantats in seinen biologisehen Eigen- sehaften zu suehen, jedoeh kSnnen auch die Bedingungen des Implan- tationsbodens daffir yon Bedeutung sein. Fiir die sog. ,,Strom~reaktion" in der Umgebung des waehsenden Tumors k6nnen wahrseheinlieh die gleichen u gelten.

Kurz zusammenfassend l~ftt sieh sagen, dal~ das Verhalten zwisehen entzfindlichem Gewebe und dem Wachstum der Geschwulst nicht immer ganz einfach liegt. Ieh babe oft beobachtet, dab das Wachstum des Tumors dureh die Beriihrung mit dem Entzfindungsgewebe gehemmt und die TransplantabilitKt vermindert wurde. Es ist indessen schwer mSglich, auf Grund dieser Ergebnisse irgendwelehe Schlfisse hinsiehtlich der Therapie des menschlichen Tumors zu ziehen, weil die hemmende Wirkung des Entziindungsgewebes in der Umgebung des Tumors nur


tempor~r und bis zu einem gewissen Grade auitritt; nach dem Ab- klingen der betreffenden Erscheinungen kSnnen die b6sartigen Tumor- zellen expansiv und infittrativ in das entziindliche Gewebe hineinwachsen, wenn das ~achstum des Tumors lebhaft vor sich geht. Aus diesem Grunde bin ich in bezug auf Coleys Behauptung, da~ er inoperable bSsartige Tumoren mit Toxinmischungen der Erysipelasbacillen und Bacillus prodigiosus behandelt and gute Resultate erzielt habe, etwas zuriickh~ltend.

F. SchluSfolgerungen. Um zu den verschiedenen Fragen hinsichtlich des Tumorwachstums

beizutragen, habe ieh versucht, das 5rtliche Verhalten zwischen Ent- z/indungsgewebe und Wachstum der Impfgeschwfitste festzustellen. Zu diesem Zwecke wurden das iibertragbare Sarkom und Chondrom herangezogen und die verschiedenen nachfolgenden Versuchsreihen durehgefiihrt: 1. Implantation der Tumormasse direkt in das entziindliche Gewebe oder in dessen ~ h e . 2. Implantation der Tumormasse unter gleichzeitiger Beimengung yon entziindungserregender Substanz, 3. Er- zeugung yon entziindlichem Gewebe am Rande des sehon implantierten und wachsenden Tumors. Als entziindungserregende Substanz habe ich Kieselgur (fiir physikalisehe Reize) und O1. tereb. (flit ehemische Reize) und zuletzt aus menschlichen eitrigen Herden isolierte Staphylokokken und teilweise Streptokokken benutzt. Ich babe dabei haupts~chlich mittelm~l~ige Entziindungen angewandt, weil hochgradige Entztindungen offenbar einen zu starken Einflul~ auf das Waehstum des Tumors ausiiben; auch schw~ehere Entzfindungsgrade babe ich benutzt. Das Im- plantar mit seiner ganzen Umgebung habe ich t~glich genau beobaehtet ; nach Ablauf einer gewissen Zeit wurde das ganze Implantat exstirpiert und einer genauen Untersuchung unterzogen. In den meisten F~llen wurden hierbei Kontrollversuche an demselben Tiere ausgefiihrt. Die Ergebnisse fielen folgendermal]en aus:

1. Die Transplantabilit~t bei der Implantation in das dureh Kiesel- gur erzeugte Entzfindungsgewebe zeigte bei beiden Tumorarten (Sar- kom und Chondrom) keine wesentliehen Unterschiede yore Kontroll- versuehe. Die Verwachsung des Implantats mit dem umgebenden Ge- webe wurde unter diesen Umst~nden, besonders beim Chondrom, ver- zSgert, Histologisch konnte man feststellen, dal~ das Implanter in den an alas normale Gewebe angrenzenden Teilen reicher an gewucherten Tumorzellen war als in den an Granulationsgewebe anliegenden Teilen. Info]gedessen trat der Beginn des Tumorwachstums verspatet ein. Im Anfangsstadium des Implantats konnte man die Neigung beobachten, ein Waehstum in der Richtung des Granulationsgewebes zu vermeiden. Bei lebhafter einsetzendem Wachstum des Sarkoms breitet sic h dieses

150 Ho Kubo: Experimentelle Untersuchungen fiber das Verhalten

indessen nicht nur expansiv, sondern auch infiltrativ in der Richtung des Granulationsgewebes aus. I-Iierdurch wird das Granulationsgewebe gelockert, und im weiteren Stadium des Tumorwachstums treten kleine Inseln aus Granulationsgewebe mit KieselgurkSrnchen im Tumorgewcbe verstreut in Erseheinung. Von den Entzfindungszellen gehen die polymorphkernigen Leukocyten friihzeitig zugrunde, whhrend Lympho- cyten, groBe mononuclehre Zellen, Riesenzellen und pseudoeosinophile Zellen l~nger erhalten bleiben kSnnen. Schlie$1ich gehen abet aueh diese Zellen zugrunde. H~ufig habe ich nur KieselgurkSrnchen im Tumor gefunden. Der an das KieselgurkSrnchen enthaltende Granulations- gewebe anstoBende Tumorteil, der selbst solche K6rnchen enth~lt, ist reich an jungen Tumorzellen. Unter solchen UmstKnden kann der Tumor manchmal schneller wachsen als der Kontrolltumor. Diese Erscheinung l~l~t sich dadurch erkl~ren, dab das schnellere Wachstum nieht durch die Reizung des Granulationsgewebes, sondern durch die direkte l~ei- zung der KieselgurkSrnchen selbst verursacht wird.

2. Bei der Implantation des Sarkoms unter gleichzeitiger Kieselgur- beimisehung zeigt die Transplantabilit~t keinen Unterschied im Ver- gleich zum Kontrollversuch. Im Anfangsstadium des Wachstums entsteht ein grSBeres Gebilde als beim Kontrollversuch, das indessen auf Kieselgur-Granulationsgewebe zuriickzufiihren ist. Das Implantat dagegen zeigt kein gutes ,Wachstum, die Zellen gehen sogar in gr5Berem Umfange zugrunde und die Verwaehsung mit der Umgebung tritt in vielen F~llen versp~tet ein. Der Beginn des Tumorwachstums wird also zu Anfang etwas verzSgert; wenn das Implantat dann abet zu wachsen beginnt, so weis~ die Wachstumsgeschwindigkeit keinen wesentlichen Unterschied gegeniiber dem Kontrollversueh auf. Der we~tere Verlau~ des Tumorwaehstums gegenfiber dem Granulations- gewebe geht in der gleiehen Weise vor s~ch, wie es in Punkt 1 beschrieben wurde.

3. Bei der Implantation des Chondroms unter gleichzeitiger Kiesel- gurbeimengung ist die Transplantabilit~t sehr schlecht. ]ch habe in 2 yon 40 F~llen noch ziemlich ]ange nach der Implantation das Vor- handensein yon implantiertem Gewebe konstatieren kSnnen, das noch keinerlei Waehstumserseheinungen ~ufwies. In den iibrigen 38 F~ilen war die Transplantabilit~tt negativ ausgefallen. Einige Tage nach der Implantation entsteht ein Gebilde, etwas gr5Ber als beim Kontroll- versuch, was ebenfalls auf neugebildetes Granulationsgewebe zuriickzufiihren ist, und die implantierten, yon Granulationsgewebe umsehlos- senen Zellen gehen zugrunde.

4. Bei der Erzeugung yon Granulationsgewebe dutch Kieselgur am l~ande des schon implantierten und waehsenden Tumors ist in den ersten Tagen eine scharfe Abgrenzung beider Gewebe zu bemerken. Der Tumor

zwischen Entziindung und Wachstum der ImpfgeschwiiIste. 151

zeigt die Neigung, in der Riehtung des niehtentzfindlichen Gewebes zu wachsen. Die Waehstumsgeschwindigkeit weist, wcnn das entz/indliehe Gewebe nur an einem Teile des Tumors erzeugt wird, keinerlei Abwei- chungcn auf. Das Verhalten des Sarkoms in spi~teren Stadien, wo das Tumorgewebe expansiv oder infiltrativ in d~s Granulationsgewebe hineinwachsen kann, ist ebenfalls das gleiche wie unter Absatz 1 beschrieben.

5. Die Implantation des Sarkoms in durch Oh tereb, hervorgerufenes Entz/indungsgewebe fibt auf die l'Jbertragbarkeit keine Ver/~nderungen aus im Vergleieh zu dem Kontrollversuch, w~hrend die des Chon- droms bedeutend herabgemindert wird. Beide Imlolantate sind yon entziindlichen Zellen infiltriert, und die implantierten Ze]len gehen hierbei zum Teil auff/~lliger zugrunde als beim Kontrollversuch, besonders deutlich geschieht dies beim Chondrom. Die Verwaehsung der Imlolantate mit dem umgebenden Gewebe trit~ versp~tet auf. Das Waehstum geht vcn Anfang an nicht immer gut vor sich, meistenteils erscheint es verlangsamt. Wenn das Sat]corn sp~ter zu waehsen beginnt, w/iehst es ungef/ihr in gleieher Weise wie der Kontro]ltumor. Da aber der Beginn des Waehstums versp~tet eintritt, so zeigt der Tumor in den meisten F/~llen nach einer gewissen Zeit einen merkbaren GrSl3enuntersehied gegen den Kontrolltumor. Das Verhalten des Wachstums des Sarkoms in den weiteren Stadien geht in der gleichen Weise vor sich wie in Punkt 1 beschrieben.

6. Bei der Erzeugung yon dutch O1. tereb, hervorgerufenem entziindlichen Gewebe am Rande des schon implantierten und wachsenden Tumors isg das Tumorgewebe am Berfihrungsrand durch entziindliche Zellen infiltriert, und die Tumorzellen gehen an dieser Stelle manehmal zugrunde. Der Tumor bevorzugt das Waehstum in der giehtung des nichtentziindlichen Gewebes; mit dem Abklingen der entzfindliehen Erscheinungen kann das Sarkom exloansiv oder infiltrativ auch in das Entziindungsgewebe hineinwachsen. Das Verhalten des Sarkoms in diesem Stadium ist das gleiehe wie in Punkt 1 beschrieben. Die Waehs- tumsgesehwindigkeit der Tumoren bei diesen Versuchen ergibt keinen wesentliehen Unterschied gegeniiber dem Kontrollversuch, solange die Tumoren an einem Tell ihres Randes mit dem entztindliehen Gewebe in Beriihrung kommen. Ieh babe jedoeh einige Fiille beobachtet, wo das Wachstum des Tumors deutlich verz6gert ersehien als er fast ganz von entzfindliehem Gewebe umgeben war.

7. Auf Grund der erzielten vorhererw/ihnten Ergebnisse ]ggt sieh annehmen, dab Sarkome b6sartige Tumoren und Chondrome gutartige Tumoren sind, nieht nut in bezug auf das Waehstum, sondern aueh auf die Widerstandsf/~higkeit gegen entziindliche Erscheinungen, worin sie deutliche Unterschiede aufweisen.

152 H Kubo: Experimentelle Untersuchungen tiber das Verha!ten

8, Das Chondrom, das ieh hier benutzt habe, hat die spezifisehe Eigensohaft, dal~ es unter seinen Transplantationsgenerationen manehmal eine Abart erzeugt, die einen sarkomat6sen Charakter zeigt: Wenn diese Abaft unter gIeichzeitiger Kieselgurbeimengung implantiert wird, so erweist sich seine Ubertragbarkeit als besser im Vergleich zu der des Chondroms, aber scMeehter als die des Myxosarkoms; im Vergleich zu den Kontrollversuchen zeigt die Wachstumsgesehwindigkeit keine we- sentiichen Unterschiede. Die erw~hnte Abart kann auch infiltrativ in das Granulationsgewebe hineinwaehsen, wenn aueh nieht so intensiv wie beim Myxosarkom. Daraus geht hervor, dal~ die Tumoren, die morphologisch Iast ganz gleichartige Beschaffenheit aufweisen, n ieh t immer die gleichen biologisehen Eigenschaften besitzen miissen.

9. Es ist mir nieht gelungen, bei Hfthnern mittels aus mensehliehen eitrigen tterden isoliertem Staphylococcus aurens und teilweise Strepto- kokken entziindliche Erscheinungen zu erzeugen, die fiir meine Unter- suchungen in Betracht kommen k6nnten, doch habe ich einige Experi- mente durehgefiihrt, ohne allerdings irgendwelche positive Ergebnisse zu erhalten.

10. Beim Implantat yon Sarkom, das in ein solehes Milieu versetzt wurde, we makroskopiseh nut eine Hyper~mie festzustellen war, konnte ein sehnelleres Waehstnm Ms im Kontrollversueh beobaehtet werden, aber in den meisten F~llen habe ich bei meinen Yersuehen beobachtet, dal~ das Waehstum des Tumors dureh Einwirkung von entziindlichem Gewebe nicht gef6rdert, sondern gehemmt wurde.

11. Auf Grund dieser Untersuehungen mSehte ieh annehmenl dal~ die prim~re und wichtigste Bedingung Iiir eine positive Transplanta- bilit~t der Implantate im allgemeinen in den biologischen Eigen- sehaften derselben zu suehen ist, aber aueh die lokalen Verh~ltnisse des implantierten Bodens kSnnen yon Bedentung sein. Eine starke Neubildung yon Granulationsgewebe oder Wanderzelleninfiltration kann direkt odor indirekt auf die Transplantabilit~t und das weitere Waehs- tum des Tumors hemmend einwirken. Ich neige zu der Ansieht, dal~ die vorher erw~hnten !~eststellungen wahrscheinlieh auch flit die sog. ,,Stromreaktion", die in der Umgebung des wachsenden Tumors auftritt, Geltung haben kSnnen.

Zum Schlusse dieser Arbeit ist es mir eine besonders angenehme Pflicht, meinem hoehgeehr~en Lehrer, Herrn Prof. A. $'uyinaqni, unter dessen Leitung diese Arbeit im Pathologischen Institut der Kaiserlichen Universit~t Kiyoto ausgefiihrt wurde, meinen verbindliehste n Dank flit die liebenswiirdig e Anleitung bei der Ausfiihrung dieser Arbeit auszu- sprechen.

zwischen Entztindung und Waehstum der Impfgeschwtilste. 153

L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s .

1 Bolognino, Maligne Geschwfilste und erysipelatSse Infektion. Z. Krebs- forschg 6, 261 (1905). - - 2 Babcoclc and ~'ahler, A conservative treatment of Sar- coma. Pennsylvania reed. J . I I , 49 (1908). Ref. Z. Krebsforschg 8, 89 (t910). - - 3 Bauer u. Fleissig, Zur Frage des FremdkOrpergranulationsgewebes. Experi- mentelle St.udie. Virchows Arch. 217, 1 (1914). - - a Bardenhauer, ~ber die histo- [ogischen Vorg~nge bei der durch Terpentin hervorgerufenen Entzfindung im Unterhautzellgewebe. Beitr. path. Anat. 10, 394 (1891). - - ~ Beebe and Tracy, The treatment of experimental tumors with bacterial toxines. J. amer. reed. Assoc. 49, 1493 (1907). - - e Borst, Die Lehre yon den Geschwfilsten. ! u. 2. Wiesbaden 1902. - - : Czerny, ~ber unerwartete Krebsheilungen. Z. Krebsforschg 5, 27 (]907). __ s Czerny, Uber tteilversuehe bei malignen Geschwfilsten mit Erysipeltoxinen. Mfineh. med. Wschr. 1895, 833. - - 9 Coley, Treatment of inoperable m~lignant tumors with toxines of erysipelas and the bacillus prodigiosus. Amer. J. reed. Sci. 108, 50 (1894). - - ~0 Coley-Late, Results of the Treatment of inoperable Sarcoma by mixed toxines of erysipelas and bacillus prodigiosus. Amer. J. reed. Sci. 131, 375 (1906). ~ 11 Coley, A further Report of Cases of inoperable Sarcoma treated with the mixed toxines of erysipelas and bacillus prodigiosus. Amer. Assoc. Cancer Reeearch 1911. Ref. Z. Krebsforschg II , 142 (1912). - - 12 Deton, Kiinstliehe RiesenzelIengranulome. Z. Krebsforsehg 10, 224 (1911). - - 18 Fu]inami, A., Ort- liche und allgemeine Korrelationen in der Pathologie. Igaku-chuch-z~sshi (jap.) 1919, Taisho 8. - - ~a JFujinami, A., Ergebnisse der Tamorforschung in Japan mit besonderer Ber/icksiehtigung des Tmnorwaehstums. Verb. 5. j~p. reed. Ges. 1918. (Japanisch). - - 15 Fu~inami, A., Entziindung und Tumoren. Nanmann-igakukai- zasshi (jap.) 10 (]923). - - 16 Fu]inami, A., Diskussionsbemerkungen zu der Arbeit yon Ogats-Ishibashi. Gann (jap.) 10 (1916). - - 17Fu]inami u. I~amoto, Uber Tumortransplantation. Kiyoto-Igaku-Zasshi (jap.) 7 (1910). - - is Fu]inami u. Inamoto, Uber Geschwfilste bei japanischen Haushtihnern, insbesondere fiber einen transplantablen Tumor. Z. Xrebsforschg 14, 94 (1914). - - 19 Fu]inawa, Bei- triige zur Kenntnis der Transplantation und des Waehstums des Rattensarkoms. Xiyoto-Igaku-Zasshi (jap.) 16 (1919). - - 20 Goldmann, Die Beziehungen des Ge f~ - systems zu den malignen Neubildungen. Z. Krebsforschg 5, 39 (1907). - - ~1 De Galtono, Ein Fall yon einem durch einen Anfall yon Rotlauf geheilten Epitheliom, Giorn. internat. Sci. reed. 1903. Ref. Z. Krebsforschg 3, 633 (1905). - - 2~ Grawitz u. de Bury, Uber die Ursaehe der subcutanen Entzfindung und Eiterung. Virchows Arch. 108, 87 (1887). - - 2~ Hertel, Sarkombehandlung mi~tels Coteys :Fliissigkeit. I-Iosp.tid. (d~n.) 1909. Ref. Z. Krebsforsehg 9, 167 (1910). - - 24 Hayashi u. Mu- koyama, Einige neue Experimente fiber Tiertumoren. Verh. jap. path. Ges. 6 (1916) und Gann (jap.) 1t (1916). - - 2~ Hdlin, Das Carcinom nnd seine Therapie im Liehte der Biologie. Z. Krebsforsehg 4, 592 (1906). - - 2s Ishilcawa u. Masugi, Experimen~elle Untersuehungen fiber Kieselgurgranulom bei Hfs Verh. jap. p~th. Ges. 1~ (1922}. - - ~ Jaeubson, Heilung yon Tumorratten durch kfinstlieh erzeugte G~rung. Z. Xrebsforschg 24, 364 (1927). - - ~s Janows]r Uber die Ursachen der aku~n Eiterung. Beitr. path. Anat. 6, 225 (1889). - - ~ Kappes, Einwirkung des Erysipels auf Tumoren. Freiburg i. Br. Ref. Z. Krebsforschg 6, 444 (1908). --- s0 Kato, Uber das Wachstumsverhalteu des fibertragbaren Fibroms, Chondroms, Osteoms und Myxosarkoms bei I-Ifihnern. Kiyoto-Igaku-Zasshi (jap.) 1~ (1920). - - ~ Kato, ~ber ein fibertragbares ~fihnerchondrom und die whhrend der Transplantation entstandenen s~rkomatSsen Abarten desselben. Kiyoto-Igaku- Zasshi (jap.) 16 (1919). - - a~ Kiyono, Die vitale Carminspeieherung. Jena 1914. - - ~ Kiyono u. Suyeyasu, ]~xperimentelle Untersuchungen mit Tumorimplantation in das El, das sich im Briitzustand befindet. Kiyoto-Igaku-Zasshi (jap.) 14 (1917 ) . -

Zeitschri~ fiir Krebs[orsdhung. 3].:Bd. 11

1 5 4 H, Kubo: Entzf indung and Wachstum der Impfgeschwfilste.

3a Kiyono, Gegenw~rtige Kenntnisse der vi talen F~rbung und ihre Methodik. Tokio 1921. (Japanisch.) - - ~5 Loeb, Uber Transplantat~ion yon Tumoren. u Arch. 112, 351 (1903). - - aG Lassar, Zur Erysipelimpfung. D~sch. reed. Wschr. 1891, 898. - - 37 Menne, Die Bedeutung des Trauma fill" das En ts tehen der Geschwfilste, speziell des Magencarcinoms mit bezfiglichen F~llen. Dtsch. Z. Chir. 81,374 (1906). - - as Nagayo, Diskussionsbemerkung zu der Arbei t yon Shirai. Gann (jap.) 16 (1916). __ 39 Orth, Llber Heilungsvorg~nge an Epi~heli0men nebst allgemeinen Bemer- kungen fiber Epitheliome. Z. Krebsforsehg 1, 399 (1904). - - ao Ogata-Ishibashi, Untersuchungen fiber das fibertragbare Hiihnersarkom. II . Mitteilung. Gann (jap.) 1O (1916). - - al Parlavecchio, Wirkungen einiger besonderer Behandlung auf malignen Geschwfilsten. Z. I~rebsforschg 8, 331 (1910). - - ~3 Podwyssozki, Zur Frage fiber die formativen lZeize, l%iesenzellengrannlome dureh Kieselgur hervorgerufen. Beitr. path. Anat. 4~, 270 (1910). - - aa Petersen, lJber die Grundlagen und die Erfolge der Bak~eriother~pie bSsartiger Gesohwtils~e. Beitr. Klin. Chir. 17, 341 (1896). - - aa IRibbert, Das Carcinom des Mensohen. Bonn I911. S. 13. - - a5 Ribbert, Heilungsvorgfinge im Careinom nebst einer Anregung zu seiner Behandlung. Dtseh. reed. Wsehr. 1916, 278. - - 46 .Ribbert, Spontanheilung beim Careinom, insbesondere beim Nagencareinom. ~i ineh. reed. Wschr. 1918, 292. - - 47 Nchwarz, t )ber ein Epithel ioma papillate. E in Beitrag zur partiellen Spontanheihmg epithelialer Geschwfilste. Virchows Arch. 175, 507 (1904). - - as Schirokogoro[[, Kfinstlieh hervorgerufene Neoplasma nach Kieselgurinjek~ion. Virehows Arch. 205, 166 (19tl) . - - 49 Stieve, Transplantat ionsversuche mit dem experimen~etl erzengten Riesenzellengranulom. Beitr. path. Anat. 54, 4:15 (1912). - - 50 Spude, Zum Aus- bau der Krebsbehandlung dureh kfinstliche En~ziindung. (Elektromagnetische Reizbehandlung.) Z. Krebsforsehg 21[, 294 (1924). - - ~1 Spude, Die ersten Ver- suche mi t eincr neuen Kombinat ionsbeh~ndlung des Krebses. (Elektromagnetische Reiz-Arsenbehandlang.) Z. Krebsforsehg 12~ 255 (1913). - - s 2 Spude, Erfolgreiche Bebandlung v0n Gesiehtskrebsen dureh einfache Einstiehelung yon Eisenoxydul- oxyd. Z. ILrebsforschg 13, 139 (1913). - - 53 Spude, Erfolgreiehe Behandlung yon Gesiehtskrebsen d u t c h Einst iehehmg ~on Eisenexyduloxyd kombinier t mig Arsen- injek~ionen. Berl. klin. Wschr. 1913, 1104. - - .~a Sticker, Die Beeinflussung b6s- ar~iger Gesehwfils~e durch Atoxyl und ~remdargiges Eiweit~. ]3erl. klin. Wschr. 1908, 1391. - - ~5 Sticker, Transplantables Rundzellensarkom des Hundes. Z. Krebsforschg 4, 227 (1906). - - a6 San[dice, Uber Toxine nnd Anti~oxine der Bla- stomyceten in bezug auf die Atiologie und Behandlung der bSsartigen Geschwfilste. Z. Krebsforschg 7, 565 (1909). - - 37 Teutschliinder, Uber die Biologic meines fiber- gragbaren Hfihnersarkoms. Z. Krebs~orsehg 20, 79 (1923). - - ~s Weichel, Zur Kasuistik der Einwirkung des Erysipelas auf bSsartige Geschwfilste. Inaug.-Diss. Berlin 1889. - - ~9 Wi[ms, I~SnCgens~raNenwirkung bei en~zfindlichen Careinomen. Naturhistor.med. Verein zu Heidelberg 9. V. 1916. - - Mfinch. med. Wsehr. 1916, 1362.

Documents

Experimentelle Untersuchungen über das Verhalten zwischen Entzündung und Wachstum der Impfgeschwülste