17 8 K. Zieler und J. H~mel: Experimentelle Untersuchungen zur Frage der

47. Herren K. Zieler und J. ttiimel: Experimentelle Untersuehungen zur Frage der Heilbarkeit der Syphilis und der Verhiitung der angeborenen Syphilis.

Die Frage, ob die moderne Behandlung die Syphilis endgfiltig zu heilen vermSge, ist immer noch Gegenstand lebhaften lVleinungsaus- tausches. Von verschiedenen Seiten wird die angebliche Zunahlne der sog. metasyphilitisehen Erscheinungen in den letzten Jahren in ur- si~ehlichen Zusammenhang mit der jetzt fiblichen Syphilisbehandlung gebracht und diese ffir die Entstehung yon derartigen Krankheiten ver- antwortlich gemacht. Andere Forscher halten an dem Wert der modernen Syphilisbehandlung lest, betonen jedoch ausdrficklich, dab nur eine genfigende sachgemi~13e Behandlung die Syphilis zu heilen verm6ge, eine unzureict~ende Behandlung jedoeh die endgfiltige Heilung in Frage stelle.

Kann man nun Beweise ffir die tIeilungsmSgliehkeit der Syphilis erbringen ? Auf Grund yon Beobachtungen der Wiirzburger Universi- t~tshautklinlk hat kfirzlich Birnbaum diese Frage bearbeitet und in ein- deutigem Sinne gelSst. Birnbaum 1 beriehtet fiber 21 ehemals syphilis- kranke Frauen, deren Krankheit nach entsprechend grfindlicher Be- handlung und Nachuntersuchung als geheilt angesehen werden konnte. Bei den 21 l~rauen kam es zu insgesamt 34 Schwangerseha~ten. W~h- rend der Sehwangerschaft wurden die Frauen grunds~tzlieh nicbt be- handelt (Zieler). S~mtliche Schwangerschaften endeten mit der Geburt durchaus gesunder Kinder, die aueh bei sp~teren Naehuntersuehungen (bis zu 6 Jahren) vollkommen erseheinungsffei geblieben sind.

Das ist ein eindeutiger Beweis, daft bei gri~ndlicher Behandlung -- allerdings nut bei soleher -- eine Heilung der Syphilis mSglich ist. Denn bei weniger guter Behandlung bringen derartige Frauen kaum gesunde Kinder zur Welt (z. B. 12,7 % gesunde Kinder yon vorher ungeniigend und wahrend der Schwangersehaft nicht behandelten Mfittem nach Boas).

Es kann d~bei ruhig zugegeben werden, dal~ eine v511ige Sicherheit hier nicht vorliegt, dal~ unter sonst gleichen Umst~nden wohl aueh einmal ein syphilitisehes Kind beweisen kann, dal~ die als geheilt angesehene Syphilis der Mutter noch nieht geheilt war. Diese MSgliehkeit ist zwei~el- los vorhanden, wenn aueh wir einen derartigen Unglficksfall noeh nieht erlebt haben. Wir halten uns aber nicht ffir bereehtigt, wegen dieser geringen MSgliehkeit alle schwangeren Frauen, die wit naeh der Sach- lage als geheilt ansehen kSnnen, den vielleieht geringen aber doeh immer- bin vorhandenen Gefahren der spezifischen Syphilisbehandlung aus- zusetzen. Auf der anderen Seite mfissen wir auch wohl den Mut unserer ~berzeugung aufbringen und bei Kranken, yon deren tteilung wir tiberzeugt sind, auf weitere ]3ehandlung verzichten.

1 G. Birnbaum, Dtsch. med. Wschr. 53, 1893 (1927).

tleilbarkeit der Syphilis nnd der Verhtitung der angeborenen Syphilis. 179

Die weitere Frage, ob das Experiment, zumal der Tierversueh, ein geeignetes Verfahren zur Prtifung der Heilbarkeit der Syphilis sei, ist sehon seit Beginn der experimentellen Syphilisforschung tmtersueht worden. Seit Neissers Versuehen an Affen ist bekannt, dab die I-Ieilung tier Syphilis bei diesen Tieren in jedem Zeitraum der Krankheit naeh- gewiesen werden kann ~uf Grund folgender T~tsachen.

1. Wiederimpfungen fiihren nur bei solehen Tieren zu einem neuen Prim~raffekt, deren 1. Syphilis -- abgesehen yon den ersten 6--8 Woehen der Krankheit -- geheilt worden ist.

2. Die noeh bestehende Syphilis der nicht wieder impfbaren Tiere lg~t~t sich durch Verimpfung der inneren Organe naehweisen.

Aueh Kolle hat die Frage der Heilbarkeit der experimentellen Syphi- lis dureh Untersuchungen an Kaninehen wesentlich gefSrdert. Er kommt jedoeh im Gegensatz zu 2geisser und anderen Forschern zu dem Ergebnis, dab die Heilung der Syphilis nur im Frtihstadium mSglich sei, w~hrend spiiterhin -- wenigstens beim Kaninehen -- eine sog. In- fektionsimmunit~t besttinde, die aueh dureh noch so ausgiebige Be, handlung nicht zerst6rt werden kSnne.

Wit steht es nun beim Menschen ? Experimente]le Untersuehungen fiber die Heilbarkeit der Syphilis beim Mensehen liegen bislang nur yon Chesney und Kemp sowie yon Worms vet.

Jene haben 3 Syphiliskranken, einem vet und naeh der Behandlung, 2 anderen naeh der Behandlung Lymphknoten ausgeselmitten und diese auf Kaninehen verimpft. W/~hrend die impfung mit dem Lymphknoten, weleher vor der Be- h~ndlung entnommen worden war, zu deutlicher Schankerbildung beim Kaninehen gef/ihrt hat, ist die Einimpfung der Lymphknoten, welche nach AbschluB der Behandlung entnommen worden waren, bei allen 3 Kaninehen ergebnislos ge- blieben. Worms hat yon 11 Mensehen L2maphknoten der Leistengegend heraus- gesehnitten and sic auf je 3 Kaninchen verimpft. Es handelte sich um 6 fr/iher an Syphilis erkrankte und dann abortiv geheilte Menschen, nm 4 latent Syphih- tische nnd um einen Fall yon Tabes dorsalis. Diese nnd eine weitere Tierreihe ist negativ verlaufen. Ein Bericht dariiber, ob diese Versuche welter verfolgt worden sind, ist uns nieht bekannt worden.

Die Durehffihrung ~hnlieher Versuche in grSBerem Ausmal3 schei- terte bis vor kurzem daran, dab eine Ubertragung der Syphilis yon Menschen an{ Kaninehen anseheinend oft nichf mSglich ist. Selbst bei Impfung yon Kaninehen auf Kaninehen mit einem hoehvirulenten Stature, wie ihn der Truffistamm darstellt, beobachtet man Versager, sog. ,,Nuller" (etwa in 10% der Fglle), also Tiere, we]che fiir die Syphilis- ansteekung anscheinend unempf/inglich sind. Kolle hat nun gezeigt, dab diese ,,Nuller" nur scheinbar syphilisfrei bleiben. In Wirklichkeit kommt es bei ihnen nur nicht zu siehtbaren guBeren Erscheinungen, sondern nur zu einer symptomlosen Infektion, die sieh dadnreh naeh- weisen lal~t, dab eine Verimpfung yon K_niefaltenlymphknoten solcher Nuller ant andere Kaninehen zur Schankerbildung fiihrt. Ein ghnliehes

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Verhalten wie die Kaninchennuller zeigen nach Kolle und Schlo[3berger M~use, wenn sie mit Syphilis angesteckt werden. Es k o m m t n~mlich dann bei keinem der geimpften Tiere zu irgendwelchen Erscheinungen, sondern stets nu t zu einer symptomlosen Infektion. Verimpft man Ge- h im, Milz, Driisen solcher mit Syphilis angesteckter MiSuse welter in Kaninchenhoden, so fiihrt dies zu Schankerbildung.

Auf Grund dieser T~tsachen ist es also durchaus mSglich, dab es bei Verimpfung yon syphilisverd~chtigem Gewebe yore Menschen auf ein Versuehstier zu keinem Erfolg kommt , selbst wenn Spirochi~ten in dem Impfstoff in genfigender Menge vorhanden sind. Ob der Impfstoff Syphiliserreger enthal ten hat , muB sich abet zeigen, wenn man die Organe der geimpften Tiere welter ver impft und zwar in mehreren l~eihen, u m die , ,Nuller", die natiirlich auch in spi~teren Reihen auf- t re ten k6nnen, allmi~hlich nachzuweisen und dami t diese Fehlerquelle auszuseh~lten.

Diese l~lberlegungen haben uns veranlaBt, seit J anua r 1927 die Frage der Heilbarkeit der SyphiIis des 3/Ienschen auf experimentellem Wege zu priifen. Wi t gingen folgendermaBen vor :

Bei 10 ehemals Syphil iskranken (ira Frfih- und Sp~itstadium be- handelt), die als geheilt angesehen werden konnten, wurden Leisten- l ymphkno ten herausgenommen (bei einem 2mal) und auf Kaninehen bzw. MiSuse ve r impf t . Da sich bei keinem der geimpften Tiere irgendein Anzeichen einer Syphilisi ibertragung zeigte, wurden nach entsprechender Zeit tells innere Organe (Gehirn, Milz, Knoehenmark) , teils Lymph- knoten auf andere Kaninchen oder MSuse weiterverimpft. Eine vor- li~ufige Mitteilmlg ist in der Festschrif t Ifir W. Kolle, Arbei ten aus dem Staats ins t i tu t fiir experimentelle Therapie und dem Georg Speyer- Hause zu Frankfur t a. M., Hef t 21, S. 207, 1928 erschienen.

Bis je tz t win'den bei den einzelnen Tieren folgende Impfungen durch- geffihrt (s .a . das Schema in Tab. 1, entsprechend Fall 3) :

Fall 1 (1. Lymphknotenimpfung). ~ 4 Tierreihen im ganzen 21 Kaninchen und 18 M~use. Fall 1 (2. Lymphknotenimpfung).

4 Tierreihen im ganzen 14 Kaninchen und 18 M/~use. Fall 2. 6 . . . . . . 22 . . . . 21 ,, Fall 3. 5 . . . . . . 25 . . . . 15 ,, Fall 4. 4 . . . . . . 20 . . . . 18 ,, Fall 5. 4 . . . . . . 14 . . . . 15 ,, Fall 6. 4: . . . . . . 22 . . . . 42 ,, FMi 7. " 4 . . . . . . 19 ,, ,, 39 ,, ~all 8. 2 . . . . . . 4 ,, ,, 12 ,, t~all 9. 2 . . . . . . 4 . . . . 12 ,, Fall 10. 2 . . . . . . 4 . . . . 12 ,,

Keines der geimpften Tiere ha t irgendeine auf Syphilis verd~ehtige Erscheinung gezeigt.

Heilbarkeit der Syphilis und der Verhiitung der angeborenen Syphilis. 181

Die weitere Frage war nun die folgende: Wie verhalten sich die ge- impften und erscheinungsfrei gebliebenen Kaninchen bei einer An- steekung mit irgendeinem SpiroehStenstamm ? Diese Frage ]iegt sehr nahe, da, wie oben erwghnt, naeh Neisser8 Feststellungen an Affen nu t solche Tiere einen neuen Primgraffekt bekommen k6nnen, deren erste Syphilis geheilt ist. Es isg also anzunehmen, dal3 die yon uns geimpften Tiere, wenn sie wirklieh keine Syphilis erworben haben, sieh einer Ansteekung mit reichli- then Spirochi~ten gegen- fiber wie normale Tiere verhalten. Der WeI't dieser Untersuchungen wird aber anscheinend insofern abgesehw~eh$, als die Feststel]ungen Neissers an Affen nach neueren Untersuchun- gen Kolles ffir Kanin- chen nur dann gfiltig sind, wenn zur Wieder- impfung eines Tieres der homologe also zur Erst- impfung verwendete Spiroehgtenstamm be- nfitzt wird. Das ist bei unseren Untersuehun- gen naturgem~B un- mSglieh. Wenn wir trotz- dem die Nachimpfung unserer Tiere mit den Truffistamm, der ja als

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Kanlnchen. Kan inchen ges torben oder gebStet. Miiuse. Kaninchen mi t Truf f i s tamm geimpft . In fek t ion an- gegangen. Kaninchen mi t Truf f i s tamm geimpft . In fek t ion n ich t angegangen.

. . . . . . . Milz-Leber-Knockenmarkbrei eines Kaninchens.

. . . . . Cervical-Submaxil lar-Mesenterial- und Popli teal- l ymphkno te n eines Kaninchens.

- - - - - - Pop l i t ea l lymphknoten eines Kaninchens, - - Gehi rn-Milz-Lymphknoten einer Maus,

hochvirulent ffir das Kaninehen gilt, nieht als unntitz ansehen, so tun wir das auf Grund folgender U'berlegungen: Wie erw~hnt, kommt es naeh einer Syphilistibertragung auf Kallinehen nur bei einem Teil, allerdings dem gr6Bten Teile der Tiere, zur Schankerbildung. Etwa 10% der Kaninehen zeigen keine ~u~eren Erscheinungen. Wenn die yon ires geimpften Kaninchen wirklieh syphilisfrei geblieben sind, so ist zu er- warren, dab sie sich einer Neuansteckung gegentiber wie normale Tiere verhalten, dab also nicht mehr Nuller auftreten als bei diesen. Wenn unsere Tiere jedoch bei den Erstimpfungen und bei den weiteren Organ- verimpfungen mit Syphilis angesteekt worden sind, so unwahrsehein- lich dies bei dem v611igen Fehlen jeder gul3eren Erscheinung ist, so miiBte sich dies auch bei der Nachimpfung mit dem Truffistamm irgend-

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wie zeigen. ])enn selbst werm es richtig ist, wie Kolle betont, dal3 syphili- tische Kaninchen nur eine Infektionsimmuniti~t gegen den zur Erst- impfung verwendeten, also homologen Stature besitzen, so kann man doch bei allem, was man sonst fiber die Syphilisimmuniti~t weir, durch- aus nicht annehmen, daf~ eine bestehende Syphilis so ganz ohne Einflul~ auf eine zweite, wenn auch heterologe Ansteckung sein soll. Dies geht ja aueh aus Kolles und anderen Ergebnissen hervor.

])as Verhalten der angesteckten Tiere mit sichtbaren Erscheinungen (Schanker) zu denen ohne solehe mui~ dann ein anderes sein als 9:1, d.h. es sind erheblich mehr Tiere zu erwarten, die als Folge der 2. Impfung nicht die Bildimg eines Schankers zeigen. Iqach Kolle sind das etwa 50 %.

])as Ergebnis unserer Naehimpfungen mit dem Truffistamm bei den 7 ersten Fi~llen (s. Tab. 2) ist nun folgendes: yon 77 mit dem Truffi- stamm naehgeimpften Kaninchen konnten nur 5, also 6,9 % nicht sicht- bar mit Syphilis angesteekt werden. Si~mtliche anderen Tiere bekamen deutliche spirochi~tenrelche Schanker.

Tabelle 2.

Davon blieben ats Kon- Impfung der Kon- Erfolg der Truffi- Zahl der trollen am Leben. trollen mit Truffi- impfung

geimpften Kaninehen ( ) = naebgeimpft mit stamm. 'Tage naeh

Truffistamm Erstimp[ung positiv nagativ

FMI 1 21 I0 (10) 210--730 9 1 ,, la 14 9 (9) 205--361 8 1 ,, 2 22 9 (6) 251--696 5 1 ,, 3 24 17 (17) 166--570 16 1 ,, 4 20 11 (11) 247--541 11 0 ,, 5 14 10 (10) 197--357 10 0 ,, 6 22 17 (7) 299 6 1 , , 7 19 16 (7) 281 7 0

I)amit ist unseres Erachtens eine weitere experimentelle Sti~tze da/i~r erbracht, daft die yon uns mit den Leistenlymphknoten verschiedener ehe- reals syphiliskranker Menschen geimp/ten Kaninchen und Mguse keine Syphilis erworben haben, daft also die 10 Kranlcen mlt hSchster Wahr- scheinlichkeit geheilt waren, Denn sonst hgtten nut etwa 50% der Tiere bei der Nachimp]ung Schankerbildung zeigen di~r]en, nicht mehr als 90 %.

Es bleibt allerdings noch der Punkt zu prfifen, wie welt Lymph~ knoten yon mangelhait behandelten Syphiliskranken ohne Erschei- nungen, deren Ansteckung jahrelang zuriickliegt und deren noeh be- stehende Krankheit nicht oder nur auf biologischem Wege nachzu- weisen ist, im Tierversuch positive Ergebnisse liefern, oder ob hier der Ausfall ~hnlieh sein wird, wie in unseren Versuehen. Wahrscheinlich ist das ja nicht, soweit sich das aus den wenigen bisher vorliegenden Mitteilungen sehliel~en litf~t. ])erartige Untersuchungen sind im Gange.