Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 216, S. 381--389 (1952).

Aus dem Physiologisehen Institut der Humboldt-Universit~t Berlin und der chirurgischen Klinik des st~dtischen Krankenhauses Neuk611n.

Experimentelle Untersuchungen zur Frage der Kreislaufwirkung yon Curarin.

Von HANS-J~RGEN STEINKE und G{)NTHER VOGEL.

Mit 2 Textabbildungen.

(Eingegangen am 24. April 1952.)

Bei der E in f i ih rung des Curarin in die moderne Narkosetechnik haben wi r uns zu fragen, ob (wie al lgemein angenommen wird) die Kreislauf- • d y n a m i k gar n ich t oder nu r wenig beeinflul~t wird, oder ob es n ich t un te r b e s t i m m t e n Umsti~nden die Kreis laufeius te l lung so i~ndert, dab als Folge e i n delet~rer Kol laps au f t r e t en k a n t . Klinische Beobach tungen sowie .eigene t ierexper imentel le Er fah rungen sprechen in diesem Sinne. Daraus e r g i b t sich die Notwendigkei t , die Bedingungen klar herauszuarbei ten , un t e r denen es zum curarebedingten Kreis laufkol laps k o m m e n k a n n u n d d e n Wirkungsmechan i smus des Curar in zu analysieren.

In drei F~llen (zwei Lobektomien, einer Pneumektomie wegen Lungencarei- noms) kam es kurz nach Beginn der Curaresierung aus Grfinden, die nieht mit der Operationstechnik zusammenh~ngen k6nnen, zum therapieresistenten Kreislauf- kollaps. Der Tod, der trotz mebrsttindiger kiinstlieher Beatmung eintrat, wurde auf eine toxische Wirkung des Curarins zuriickgefiihrt, ohne dab allerdings sichere Beweise fiir diese Anschauung vorlagen. Die gleichen delet~ren Symptome zeigten zwei weitere Patienten bei Blasenexstirpationen wegen Blasencarcinoms und Im- plantation der Ureteren ins Rectum (CoFFEY). In beiden ]~llen war je ein Ureter ummauert und funktionsuntfichtig, auf der anderen Seite bestand Hydroureter und /-Iydronephrose, wobei die Niere zwar gesch&digt war, aber intra vitam keine wesentlichen Insuffizienzsymptome gegeigt hatte. Etwa 20 min nach Unterbindung des noch funktionsttichtigen Harnleiters kam es zum akuten Kreislaufkollaps mit Stillstand der bis damn zwar flachen, aber spontanen und regelm~l~igen Atmung. Weder ktinstliehe Beatmung durch den sehon pr~operativ intubierten Schlauch noch Kreislaufmittel (Cardiazol, Coramin, Lobelin) konnten den letalen Ausgang verhindern. Beide Patienten hatten eine durehsehnittliche Menge yon 1 E/kg (~ 0,15 mg/kg) d-Tuboeurarinchlorid und Lachgas erhalten. Die vorhergegangene Herz- und Kreislaufuntersuchung hatte v611ig normale Verhaltnisse ergeben. Patho- genetisch vermuteten wir, daft der Kreislaufkollaps folgendermaBen erkl~rt werden k6nne: Bei der Explantation der Ureteren kommt es aus mechanischen oder reflektorisehen Grtinden zu einer Verhinderung der renalen Ausseheidung des Curarins, mithin also fiber l~ngere Zeit zu einer ungewShnlieh hohen Blutkonzen- tration, als deren Folge ein Kreislaufkollaps auftreten kann.

Bisher ist tiber die Kreislaufwirkung des Curarins folgendes bekannt. ])EL BEr.LO 6 fand am nicht narkotisierten Hund bei leiehter Curaresierung eine konstante Blutdruek(BD-)senkung sowie eine erh6hte Reizsehwelle fiir den depressorisehen

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Carotissinusreflex. HEYMANS TM best~tigt die BD-Senkung nach grSBeren Dosen Curarin und sah eine L~hmung s~mtlicher Kreislaufreflexe am gleichen Ver- suchstier. EVERETT l° legte die Head-Drop-Dosis des Curarins beim Kaninchen mit 0,125--0,175 mg/kg fest und beobachtete bei dieser und hSheren Dosen einen B D - A b f a l l . COLE, BARONOVSKY und WA~OE~STE~ s erzeugten am narkotisierten und ktinstlich beatmeten Hund einen Kreislaufkollaps mit hohen Dosen Intocostrin, wenn sie stoi~artig i. v. injizierten, w~hrend GROB, LILIENTHAL und HARVEY TM am Menschen nach therapeutischer Dosis einen Abfall des arteriellen Druckes mal3en. Eine genaue Kreislaufanalyse w~hrend Curaresierung haben MAURATH TM und KILLIAN TM nach den Methoden von BROEMSER und RANKE und WEZLER und B6GER 27 durchgefiihrt. Danach bleibt die Kreilsaufeinstellung nach I E/kg Curarin unver~ndert, bei bSherer Dosierung sinken Sehlag- und Minutenvolumen bei Ansteigen des peripheren Widerstands ab. Der BD bleibt konstant oder sinkt gering- fiigig ab, die Herzfrequenz wird vermindert. Eine Beurteilung der Kreislauflage erseheint schwierig, immerhin gewinnt man den Eindruek, als sei die gesamte Kreislaufeinstellung latent labil, so daI~ sich leichter als beim unbeeinfluBten Organismus ein Kollaps entwiekeln kann.

ZusammengefaS t l~l~t sich festhal ten, da~ bei schneller Zufuhr kleiner bzw. langsamer Zufuhr gro~er Curaredosen (hohe C.-Blutkonzen-

t rat ion) ein Schock auf t re t en kamu, der wie ein zentral bedingter Kreis-

laufkollaps imponier t . Da~ sich bei ve rh inder te r renaler Ausscheidung eine toxisehe Blu tkonzen t ra t ion yon Curarin entwickeln kann, wird aus der Ta tsache versti~ndlich, daI~ prakt isch das gesamte zugefi ihrte Curarin

renal ausgeschieden wird. Diese Er fahrung ist an sich nicht neu, denn

sehon CL. BERNARD ~ und HERMANN 15 haben um die Mit te des ver-

gangenen J a h r h u n d e r t s fes ts te l len kSnnen, dal~ die Toxizi t~t des yon ihnen benu tz t en Kalabassencurare nach Unte rb indung der Ure te ren bzw. der Aa. renales erheblich ansteigt .

~Iethodik.

An 20 mi t Pernoc ton (ad usum vet . 0,06 g/kg) i . m . na rko t i s i e r t en K a t z e n wurde die Wirkung you d-Tubocurar inchlor id auf BD und A t m u n g bei erhal tener und blockier ter renaler Ausscheidung untersucht .

Das Durehschnittsgewicht der Tiere betrug 3,0 kg. Der Gang der Operation war folgender: Tracheotomie, Einbinden der Traehealkantile, AnschluI~ an die Starling- sehe Atempumpe. Darauf wurden beide Vv. iugulares freigelegt und Kanfilen ein- gebunden. Der BD wurde blutig in der A. femoralis tiber die TRENDELENBURGsche Gegenstromapparatur und Quecksilbermanometer aufRuBkymograpbion registriert, die Registrierung der Atmung erfolgte tiber eine MARErsche Kapsel durch die Schwankungen des Trachealseitendruckes. Die Tiefe der Curaresierung wurde durch Bestimmung der Chronaxie des zentralw~rts durehtrennten N. femoralis mit der Kondensatormethode gemessen. Wir versuchten den laufenden W~rmeverlust des narkotisierten Tieres durch sti~ndige W~rmezufuhr auszugleichen, jedoch lie]~ sich nieht in allen F~llen die Reetaltemperatur der Tiere auf dem physiologischen Niveau halten. Es ist selbstverstandlich nicht ausreichend, den arteriellen Mitteldruck zu messen, wenn man den Wirkungsmechanismus eines kreislaufaktiven Pharmakons kli~ren will, man mul3 entweder eine physikalische Kreislaufanalyse (z. B. naeh WEZLER und B(}GER 27) vornehmen oder mit der R~I~schen Thermostromuhr die Durchblutung verschiedener Kreislaufgebiete gleichzei~ig registrieren. Aus tech-

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nischen Griinden stand uns jedoch weder die eine noch die andere Methode zur Verfiigung, so daI3 wir uns mit relativ unzug~ngliehen Methoden begnfigen muBten.

Der Hamburger Arzneimittel.Fabrik Dr. R6my u. Co. sind wir ftir die liebens- wiirdige ~berlassung einer grSBeren Menge Curarin HAF (d-Tuboeurarinehlorid) zu Dank verpflichtet.

W i r f i ih r t en 2 Gruppen von Versuchen durch : 1. be i unges tSr t e r rena le r Aussche idung , 2. be i b lock ie r te r rena le r Aussche idung .

I n be iden R e i h e n u n t e r s u c h t e n wir die r e sp i ra to r i schen und BD- W i r k u n g e n yon 1 E /kg u n d 3 E /kg Curar in i. v. sowie d ie An t ido twi r - kung von Ese r in u n d Pros t igmin . Erg~Lnzende Versuche be t r a f en die Bekampfung des cu ra rebed ing ten Kre i s laufko l lapses mi t An t i s t i n und den K r e i s l a u f m i t t e l n Cardiazol und Adrena l in .

Z)aneben liefen noeh morphologische makro- und mikroskopisehe Unter- suchungen an Lunge und Nieren, die sich im Laufe unserer Untersuchungen als not- wendig erwieseI1. Es war mSglieh, eine ganze Reihe yon Einzeluntersuehungen hintereinander an ein und demselben Tier durchzufiihren, ein Versuchsschema war: Nach Registrierung aller normalen Ausgangswerte injizierten wir schnell Curarin i.v. und bestimmten bei laufender Registrierung von Atmung und BD die Nerven- chronaxie als Mal3 fiir die Tiefe der Curaresierung. Dann gaben wir Prostigmin oder Eserin oder warteten, bis die Curaresierung infolge renaler Ausscheidung des C. abgeklungen war (20--30 min). Hierauf erfolgte mediane 0ffnung des Abdomens und Ligatur beider Ureteren mit Verschlul3 des Bauehes durch einige N~hte. (Bei schonendem Vorgehen hat weder die ErSffnung des Peritoneums noeh die Ureteren- ligatur einen merklichen EinfluB auf den BD.) Hierauf wurde die vor der Ureteren- ligatur applizierte Curare- und Eserin- (bzw. Prostigmin-) dosis noch einmal gegeben, BD, Atmung un d Chronaxie erneut gemessen und registriert. Sofern der Tod des Tieres nicht spontan im Kollaps eintrat, beendeten wir den Versuch durch intra- cardiale Chloroforminjektion. Die gewonnenen Kurven wurden umgezeichnet, zum Teil unter Weglassen der uninteressanten Partien, so dab sie im Folgenden schema- tisiert dargestellt werden.

Ergebnisse. 1. Intakte renale Ausscheidung.

Bei Stoi3injekt ion yon 1 E /kg C. k o m m t es e twa 10 sec nach In j ek - t ionsbeg i lm zu einer in i t i a l en BD-S te ige rung fiir die Daue r yon e twa 8 - - 1 0 sec. Danach fa l l t der B D e twas u n t e r das Ausgangsniveau , u m e twa 30 sec nach der I n j e k t i o n den Ausgangswer t wieder zu erreichen. Nahezu synchron m i t d e m BD-Ans t i eg se tz t eine mehre re Sekunden d a u e r n d e Beschleunigung u n d Ver t ie fung der A t m u n g (vom T y p der Keuch- u n d Schnappa tmung) ein. W e r d e n 3 E /kg C. verabfo lg t , d a n n s i eh t m a n im Pr inz ip d ie gle ichen F u n k t i o n s a n d e r u n g e n yon B D u n d A t m u n g , a l l e rd ings i s t de r BI ) -Abfa l l meis t s t a rke r ausgeprag t und die Rf ickkehr a u f den a l t en W e r t erschein~ verzSger t . Es muB jedoch b e t o n t werden, dal3 es in solchen F a l l e n auch zu e inem r a s c h e n und tSdl ich endenden B D - S t u r z k o m m e n kann, wie i i be rhaup t die indiv iduel le

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Empfmdlichkeit der Tiere gegen C. aus uns unbekannten Griinden erheb- lichen Schwankungen unterliegt. Die initiale Atmungserregung ist nach 3 E/kg sti~rker ausgepr~gt als nach kleinen Dosen und superponiert sich auch einer luufenden kiinstlichen Beatmung. Die Injektionsgeschwindig- keit spielt insofern eine Rolle, als durch Stol~injektion kleiner Dosen dieselben Effekte hervorgerufen werden kSrmen wie durch langsame (15 sec) dreimal hSherer Dosen. Wenn Prostigmin (0,02--0,03 g/Tier) als Antidot des Curare angesprochen werden darf, darm sicher nur hinsicht- lich der Wiederherstellung der spontanen Atmung. Eine Aufhebung der

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Sp.A AAA ^ ~ /l(J 7 E/kg C~rerm : 3 [/kg Curar~n

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Vers. 27 @.A=Spon/anatr~un 9 KA.=k6"ns/liche AtmuRg

Abb. 1. BD nach 1 E/kg und 3 E/kg Curarin i. v. Initialer BD-Anstieg, sp~teres Fallen. Tm ersten Kurventeil Spontanatmung, sp~iter kiinstliche Atmung. Beachte die Atemerreg'ung synchron mit dem BD-Anstieg. BD in mm Hg, Zeit in Sekunden. Schematisierte Kurve. In der 20 miniitigen Pause

keine Ureterenligatur.

BD-Senkung ist jedenfalls nicht m5glich, auch nicht mit hSheren Dosen. Diese wirken im Gegenteil toxisch und scheinen das Absinken des BD nur zu fSrdern (siehe Abb. 1).

2. Blockierte renale Ausscheidung.

Injektion von 1 E/kg Curarin nach beidseitiger Ureterenligatur kann einen steilen BD-Sturz mit letalem Ende bewirken, wobei Eserin (0,002 g je Tier) zwar die Spontanatmung anregt, das Sinken des BD im wesent- lichen aber unbeeinflul~t l~l~t. In anderen F/~llen macht die gleiche Dosis Curarin zwar eine Apnoe, aber keinen ausgesprochenen BD-Abfall. Hier wirkt Eserin unter gleichzeitigem Auftreten yon Vaguspulsen sowohl der Apnoe als auch den] BD-Fallen entgegen und scheint die Wirkung weiterer 3 E/kg C. zu paralysieren. Erst eine nochmalige Injektion yon 3 E/kg C. ruft den legal endenden BD-Sturz hervor. Wir hat ten aus diesen Versuchen den Eindruck, dab im Tierexperimen$ Eserin das besser geeignete Antidot gegen die Curarewirkung darstellt, wenn es auch keinesfalls den BD-Effekt des Curarin mit Sicherheit zu beeinttussen vermag. 3 E/kg Curarin ohne jeden Versuch einer therapeutisehen Be- einflussung des BD-Sturzes gegeben, fiihren rasch zum letaler~ Ausgang des Versuchs. ZusammengefaBt 1/~l~t sich bestiitigen, dab die den BD

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senkende Wirkung des Curarins unter den Bedingtmgen verhinderter renaler Ausscheidung um vieles gr6Ber ist als bei intakten Ausscheidungs- verh~ltnissen. Vom Prostigmin sahen wir keinen hemmenden EinfluB auf die BD-Senkung, Eserin konnte in einigen F~llen die BD-Senkung kompensieren, in anderen F~llen erwies es sich a]s wirkungslos (siehe Abb. 2).

Da in der Literatur mehrfach die ~hnlichkeit zwischen dem Curare- und dem Histaminschock betont und gleichzeitig die Vermutung aus- gesprochen wurde, Curaresierung setze Histamin frei, gaben wir bei be-

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~I~II~i~`KA~I~]~II~I~[~spA~"~in~I"inmini"in~iI~ 3E/kg o,2c~ a o2c,d 0,3c~ 3 Cvra~T. i fro~h]~,nl

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Vers. 30 SFA.= Sponl~n~Imunq KA.=/¢t)'n$ll/c~,e Almung Abb. 2. B D v o r u n d n a c h be idse i t i ge r Ure t e r en l iga tu r . P r o s t i g m i n ( i n s g e s a m t 0,07 g) i s t z w a r i m s t a n d e , die S p o n t a n a t m u n g anzuregen , k a n n den le ta len B D - S t u r z jedoch n ich t aufhal ten . Zei t i n

~ i n u t e n . Schemat i s i e r t e K u r v e .

ginnendem BD-Abfall in mehreren Versuchen 5--10 mg Antistin i . v . Wghrend die Speichel- und Bronchialdrfisensekretion gehemmt wurde, blieb der BD-Sturz unbeeinfluBt, in den meisten Fgllen wurde er sogar beschleunigt. Antistin hat te somit am curaresierten Tier den gleichen Effekt, den wir auch am unvorbehandelten Organismus beobachten konnten.

Zur Verhinderung des BD-Sturzes gaben wir in mehreren Versuchen Adrenalin und Cardiazol. Beide reprgsentieren blutdrucksteigernde Phar- maka ganz verschiedenen Wirkungsmechardsmus'. 0,1 mg Adrenalin steigerte bei intravenSser Zufuhr sofort den mittleren BD des cura- resierten Tieres um 40--60 mm Hg, jedoch nur fiir wen~ge Minuten. 0,01 g Cardiazol (0,1 cm a) steigerte den BD nicht so stark wie Adrenalin, zeigte abet ]~nger anhMtende Plateauwirkung. Die nach der gleichen Menge Cardiazol sonst auftretenden Krgmpfe kamen durch die Cura- resierung ~icht zur Ausbildung. Each Vergleichen am nieht curaresierten Tier hat ten wir den Eindruck, dab die gleiche Menge Cardiazol nach Curarin den BD welt weniger steigert als vorher.

Von Seiten des Respirationstraktes beobachteten wir nach l~ngerer Curaresierung mit kleinen bzw. kiirzerer mit hohen Dosen eine reichliche

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Sekretion yon diinnfliissigem Schleim in den Luftwegen. Sie konnte so stark sein, dab die oberen Luftwege verlegt wurden. Mit zunehmender Curaresierung reichten der Hub und Druck der Atempumpe nicht mehr aus, um eine geniigende Durchliiftung der Lunge zu gew~hrleisten. Die Ursache des hSheren Widerstandes kann nur in einer VergrS•erung des elastischen Widerstands der Lunge liegen. Die registrierten h6heren Atemschwankungen sind als Ausdruck der Zunahme des trachealen Seitendrucks zn deuten. So sprechen unsere Befunde entweder f(ir eine Verengung s~mtlicher Luftwege, wie wir sie vom Krampf der Bronchial- muskulatttr her kennen, oder fiir das Anftreten yon Atelektasen. Sowohl die vermehrte Sekretion der Bronchialschleimhant, die autoptisch ge- sichert ~ r d e , als auch die Erh6hung des elastischen Widerstands der Lunge traten bedeutend eher und intensiver bei blockierter renaler Aus- scheidung auf. Die makroskopische Besiehtigung der sofort postmortal entnommenen Lungen ergab derm auch neben emphysematSsen Rand- bezirken (kiinstliche Beatmung!) atelektatische Gebiete, deren Lokali- sation keiner Gesetzm~l~igkeit zu unterliegen sehien und in derea Nach- barschaft sich punktf6rmige bis konttuierende subpleurale Blutungen befanden. Morphologische pulmonale Ver~nderungen dieser Intensi- t~t (ausgenommen das Randemphysem) haben wir in friiheren Ver- suchen bei ktinstlicher Beatmung ohne Curaria (unverSffentlieht) nicht gesehen.

Die histologische Beurteilung (O.-A. Dr. WAG~R, Path. Inst. St~dt. Krankemhaus NeukSlln II) best~tigt im wesentlichen den makroskopi- sehen Befund: ,,Aus zahlreichen Katzenlungen wurde je ein H.-E.-ge- f~rbter Schnitt untersucht, dabei die Entnahmestelle im Bereich makro- skopiseh vermuteter Atelektasen und Blutungen gew~hlt. In allen Schnit- ten zeigt sieh deutlich tells Atelektase, teils vikariirende Blutung. Hyper- ~mie der Blutgef~,6e, besonders der atelektatisehen Bezirke, zuweilen mit Sero- bzw. Erythrodiapedese. So erkl~ren sich aueh die makro- skopisch als subpleurale Blutungen imponierenden klehmn Stellen. In einzelnen Abscbnitten periarteriel]e Blutungen in das Alveolargeriist bei sehr stark 5dematSs geloekerter Adventitia."

Ein unfreiwilliges Experiment stfitzt unsere Ergebnisse fiber die Curarewirkung bei Ureterenligatur yon einer anderen Seite her. In einem (zun~chst als miBtungen angesehenen) Versuch kam es bereits nacb 1 E/kg Curarin zu einem raschen und letal endenden BD-Sturz, den wir uns nicht erklaren konnten. Die Autopsie ergab gro6e gelbliche Nieren, so da6 wir makroskopisch und im Parenchymschnitt den Eindruck einer Lipoidnephrose hatten. Die histologische Untersuchung am H.-E.- und Sudangefarbten Schnitt (O.-A. Dr. WAG~ER)ergab : ,,Elektive mittel- bis grob- tropfige Verfettung der Tubuli contorti mit Schwellung der Tubulusepithelien und Eiwei~abscheidung in die Lumina. I-IENLEsche Schleifen und SammelrShren sind dabei kaum betroffen. Keine krankhaften Ver~nderungen an den GlomerulL Keine entziindlichen Infiltrate. Kein Anhalt ftir eine GafaBwanderkrankung. Der Befund entspricht einer hochgradigen Nephrose (Lipoidnephrose ?)."

Experimentelle Untersuchungen zur Frage der Kreislaufwirkung yon Curarin. 387

Diskussion. Als Ursache fiir das Zustandekommen der BD-Senkung kommen vor

allem 2 Mechanismen in Frage : 1. Das Nachlassen des Muskeltonus 10 und 2. Vasomotorenl~hmung durch Blockade zentraler oder peripherer sym- phatischer Synapsen. DaB ein so katastrophal verlaufender Kreislauf- kollaps die Folge eines Schwundes des peripheren Muskeltonus sein kSnnte, erscheint wenig wahrseheinlieh. Deshalb muB diskutiert werden, ob C. unter bestimmten Umstanden das Vasomotorenzentrum 1/£hmen kann. Da die Impulse beim Carotissinusreflex fiber das Vasomotoren- zen~i~m als Reflexzentrum laufen, kSnnte dessen Abschw~chung unter Curarin s als zentrale L~hmung gedeutet werden. Aueh die Befunde H]~¥- MA~CS le lassen sieh auf ~nliche Weise erkl~ren.

Einen eindeutigen Beweis f/Jr die Tatsache, dab Curarin in geniigend hoher Konzentration zentrale Synapsen l~hmen kann, erbrachten OsTow und GARC~ 22. Sie zeigten n/imlich, dab bei Reizung peripherer sensibler Nerven die Erregungs- leitung an corticalen und subcorticalen Synapsen unter Curarin gehemmt ist, und zwar die der Synapsen der sensorischen zentripetalen Bahnen eher als die der motorischen zentrifugalen. Im EEG der Katze ergibt sich zudem eine deutliche Verminderung der Spontanaktivit/~t der Rinde. Dabei sind die ftir die Hemmung der synaptischen Erregungsiibertragung benStigten Curarekonzentrationen weit h5her als die zur Erzeugung eines neuromuskul£ren Blocks notwendigen. Dem- gegeniiber fanden allerdings S~AlWA und WRm~T 2~ bei direkter intracisternaler oder intraventrikul~rer Applikation yon Curarin eine deutlich erregende Wirkung sowohl auf das Atem- als auch auf das Vasomotorenzentrum. Aus allgemeinen pharma- kologischen Griinden scheint uns dieser Befund indessen nicht im Gegensatz zu den oben mitgeteilten zu stehen. Wahrscheinlicher als die Blockade zentraler Synapsen ist indessen die UnmSgliehkeit der Erregungsiibertragung an symphathischen Sy- napsen, f~r die es eine Reihe nicht zu iibersehender Befunde gibt (4, 9,14, 17, 21).

Wir halten es jedenfalls ffir ~ul~erst wahrscheinlich, dab ein Phar- makon, das die motorische Endplatte blockieren kann (und zwar dureh deren direkte Depolarisationn), auch imstande ist, andere Synapsen zu l~hmen. Die-~hnlichkeiten tier Funktion der motorischen Endplatte 7 mit der andere Synapsen 25 sind so groin, dal~ man die motorische Nerven- endplatte geradezu als periphere Synapse ansprechen kann s. Wit neigen daher zu der Ansicht, dab Curarin dadurch eiaen Kreislaufkollaps be- wirkt, indem es sympathische Synapsen und mSglieherweise (bei ge- nfigend hoher Konzentration), aueh zentrale 1Khmt.

Die Aufmerksamkeit des Klinikers im Rahmen des Antidotproblems richtet sich vorwiegend auf die atemanregende Wirkung des betreffenden Pharmakons. Nach M-~VRAT~ 19 und I~IL:IAN 18 l~l~t sich aber auch die nach Curarisierung verKnderte Kreislaufeinstellung durch Prostigmin wieder normalisieren. Unsere ErfahrungerL fiber die bessere Wirksam- keit yon Eserin gegenfiber Prostigmin gleichen denen Mc I~TYRES 2°. Sower es sich um eine Verhinderung des Kreislaufkollaps handelt, zeigt die Eserinwirkung ebenso groBe individuelle Schwankungen wie die

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Curareempfindliehkeit selbst, aber es gibt doch offensiehtlieh Fi~lle, in denen durch vorherige Eserinwirkung der mit Sieherheit zu erwartende Curare- kollaps verhindert wird. Der Cardiazoldosierung sind am curaresierten Tier keine so engen Grenzen gezogen wie am unvorbehandelten Organis- mus, da aueh bei hohen Dosen der typische Cardiazol-Krampf sich nicht entwiekeln kann. Wir erhielten jedoch auch bei hoher Dosierung, die am unvorbehandelten Tier erfahrungsgemi~g eine viel gr6Bere BD-Steigerung gemaeht hi~tte, nur einen relativ geringen Anstieg. Das Adrenalin, dessen Angriffspunkte am Herzen selbst und an der Gefi~gmuskulatur liegen, kann dagegen roll zur Wirkung kommen. Da Cardiazol offensichtlich nicht s tark wirkt, aber eine (wenn auch geringe) langdauernde BD- Steigerung macht, lieBe sieh versuchen, therapeutiseh zentral und peri- pher vasoaktive Substanzen zu geben, deren Wirkungen sieh glficklieh erganzen.

Die Steigerung der Toxizit~t des Curarin bei Verhinderung der renalen Ausscheidung spricht daffir, dab Curarin praktisch nur renal ausgeschieden werden kann, mag daneben aueh noch ein gewisser ent- giftender Einflul3 der Leber 2a oder anderer Organe auBer Leber und Nieren 1° bestehen. Aus diesem spezifischen Ausscheidungsmechanismus wird der Curarekollaps nach beidseitigem UreterenversehluB, d .h . bei einer Anurie aus meehanischer Ursache heraus versti~ndlich. Eine wenig- stens voriibergehende Anurie kann jedoeh aueh auf reflektorischem Wege beim Ziehen oder auch Dehnen yon Blase oder Ureteren 2, 3, 18, .~s erzeugt werden, was bei Operationen am Urogenitaltrakt sicher ein hi~ufiges (und nicht immer bemerktes) Vorkommnis ist. Erst kfirzlich hat WINTER "s an unserem inst i tut diese M6glichkeiten systematisch untersucht und ge- funden, dab vorherige Novocainisierung in den Gebieten, in denen ge- arbeitet wird, geeignet ist, die sonst auftretende etwa ~ - - l s t f i nd ige reflektorische Anurie zu verhindern. Unsere Befunde lehren also fiir die Praxis, dab wegen der Gefahr eines renalen Auscheidungsstops (und da- mit wegen der Gefahr einer Zu hohen Curare-Blutkonzentration fiber zu lange Zeit) bei gewissen urologisehen Operationen Curare nicht an- gewandt bzw. nur in Verbindung mit ausreiehender lokaler Novoeaini- sierung angewandt werden sollte. Auf jeden Fall dfirfen wir auf die Wieh- tigkeit einer intakten Nierenfunktion in allen jenen Fi~llen hinweisen, in denen Curarin benutzt werden soll. Eine vorherige Nierenfunktions- prfifung erscheint dann als wesentliehe Forderung.

Zusammenfassung. Ausgehend yon klinischen Beobachtungen fiber gesteigerte Toxizit~t

des Curarin unter best immten Umst~nden wird die Frage experimentell bearbeitet, welche Kreislaufwirkung das Curarin bei blockierter renaler Ausscheidung hat.

Experimentelle Untersuchungen zur Frage der Kreislaufwirkung von Curarin. 389

E s w i r d geze ig t , dab n a c h U r e t e r e n l i g a t u r s chon n a c h k l e i n e n Curar in -

dosen e in K o l l a p s a u f t r e t e n karm, de r also d u r c h Synapsen l /~hmung ent - s t a n d e n g e d e u t e t wi rd .

Als A n t i d o t i s t E s e r i n d e m P r o s t i g m i n i iber legen , be ide s ind j e d o e h als zuver l~ss ige P h a r m a k a zu r B e k ~ m p f u n g des K o l l a p s e s u n g e e i g n e t .

A u f G r u n d e x p e r i m e n t e l l e r B e f u n d e u n d t h e o r e t i s c h e r E r w / i g u n g e n wi rd als M i t t e l zu r S t e i g e r u n g des ira K o l l a p s g e s u n k e n e n B D e in p e r i p h e r an-

g r e i f ende r S tof f (Adrena l i n o d e r Ar t e r eno l ) empfoh l en . D e r Cura r in - ko l l ap s i s t d u r c h A n t i s t i n n i c h t zu bee inf lussen , die B D - S e n k u n g k a n n

d e m n a c h n i c h t a u f e ine H i s t a m i n a u s s c h f i t t n n g zu r i i ckgef i ih r t we rden . B r o n c h o s p a s m e n , B r o n e h i a l s e k r e t i o n , A t e l e k t a s e n u n d B l u t u n g e n

g e h S r e n z u m B i l d de r a u s g e p r ~ g t e n C u r a r e w i r k u n g . Sic s ind n a c h Ver- h i n d e r u n g de r r e n a l e n A u s s c h e i d u n g d e u t l i c h v e r s t ~ r k t .

W e g e n der B e d e u t u n g e iner i n t a k t e n r e n a l e n Aussche idungsf /~h igke i t

zu r V e r m e i d u n g des m S g h e h e n Cura r inko l l apses in de r P r a x i s w i r d an- ge r a t en , v o r j e d e r C u r a r i n a n w e n d u n g e ine l~ i e r en funk t io rmprobe zu m a c h e n .

L i t e r a t u r .

1 BERNARD: Revue de cours scientifiques Nr. 11, 1865. - - 2 BIETER: Proe. Soe. exper. Biol. a. Med. 26, 792 ( 1 9 2 9 ) . - a BRAI)FORD : J . of Physiol. 10, 358 (1888).-- 4 BRowN und FELURERG : J . of Physio !. 86, 10, (1936). - - ~ COLE, BARONOVSXY und WANGENSTEN: Sucg. etc. 21, 881 (1947). - - e DEL BELLO: Ann. ital. Chir. 26, 18 (1949). - - ~ ECCL-.S: Erg. Physiol. 88, 339 (1936). - - s Em~LER: Z. Biol. 99, 243 (1939). - - 9 ERDMANN und MERCKER: Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 214, 455 (1952). - - l0 EVERETT: J. of Physiol. 92, 236 (1948). - - 11 FEL])E~RG: Arch. e x p e l Path. u. Pharmakol. 212, 64 ( 1 9 5 0 ) . - 12 GgoB, LILIENTHAL und HARVEY: Bul. Hopkins Hosp. 88, 299 (1947). - - 13 GRU~ER: Physiologic. Rev. 18, 497 ( 1 9 3 3 ) . - 14 GUYTON und REED~R : J. Pharmacol. a. exper. Therap. 98, 188 (1950). - - 15 HER- MA¢q~: Arch. Anat. u. Physiol. 1867, S. 64. --16 HEY~ANS : Arch. n~erl. Physiol. 28, 419 (1948). - - 17 H:EYI~ANS: Arch. exper. Path. u. Ph~rmakol. Im Druck. Dtsch. Pharmakologentagung 1951. - - is KILLIAN: Dtsch. reed. Wschr. 74, 946 (1949). - - ~9 MAVRAT~ : D ~sch. reed. Wschr. 75,735 (1950). - - 20 MCINTYRE: Physiologic. Rev. 27,464 (1947). - - ~1 VAN DEN OSTENI)E : Arch. int. Pharmacodyn. 86, 439 (1951). - - ~20STOW und G,~RCIh: J. of Neurophysiol. 12, 225 (1949). - - ~a POLIMANTI: Arch. exper. Path: u. Pharmakol. 78, 17 (1915). - - u~ SALA~A und WRmnT: J. of Phar- maeol. 5, 49 ( 1 9 5 0 ) . - ~ SCnXFER: Elektrophysiologie, Wien 1940/42. - - ~ S ~ T n : The Physiology of the Kidney, Oxford University Press, 1937. - - ~ WEZLEa und B66~R: Erg. Physiol. 41, 292 (1939). - - ~s W I ~ E g : Zbl. Chir. 77, 498 (1952).

Dozent Dr. reed. G. VOUEL, Berlin N4, Hessischestr. 3/4.

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