Zeitschrift fiir Krebsforschung, Bd. 62, S. 370--374 (1958)

Aus dem Institut fiir P~thologische Anatomie und P~thohistologie der Medizini- schen Universitiit yon Szeged, Ungarn (Direktor: Prof. B. KoR~'~ssu

Experimentelle Untersuchungen zur Frage der Seltenheit von Geschwulstmetastasen in der Skeletmuskulatur

Von B. KORP~SSY, F. SZONYI und GY. BARADNAu

Mit 2 Text~bbfldungen

(Eingegangen am 1. Februar 1958)

W~e bekannt, kommen hiimatogene Geschwu]stmetastasen in den Skeletmuske]n sehr selten vor (KuTsCm~RE~KO und SOLOWIEV 1928, V.M]~Y]~BVRG ]929, G~UBE~ 1938, WALTm~ 1948, WILLIS 1952, PRIO]a 1953 usw.). Dies ist aus mehreren Grfinden auffg]lig. Vor allem sei auf das feine und reiehliche Capillarnetz dieser Muskeln hingewiesen (I-IXGGQU~ST 1931), das ebenso die Rolle eines Filters spielen kSnnte, wie das Capillarnetz der Lungen oder der Leber. Es wfirde daher nicht fiberraschen, wenn die Skeletmuskeln eine bevorzugte Stelle yon Meta- stasen wgren. ])as Argument, dab das in die Skeletmuskeln einstrS- mende Blur keine Tumorzellen enthielte, ist nicht haltbar: die Unter- suchungen yon SA~D~El~G und MOORE (1957) haben gezeigt, dal~ die Anwesenheit yon Tumorzellen im peripheren Blut - - im Gegensatz zur frfiheren Auffassung - - , besonders im vorgeschrittenen Stadium bSs- artiger Geschwfilste, keine Seltenheit ist. Da, wie experimentell bewiesen wurde, Tumorzellen das yon WALTH~R (1948) als obligat angesproehene Lnngenfilter passieren (Z~ID~A~ and Buss 1952; Ko~PissY, KovI , cs und TIBOLDI 1954; Ka~R~R 1957), k6nnen die in der Blutbahn befind- lichen Tumorzellen auch die Skeletmuskeln nicht umgehen.

Wo liegt also der Grund daffir, dab in der Skeletmuskulatur hgmato- gene Metastasen trotz dieser anatomisehen, physiologisehen und patho- logischen Verhgltnisse nur ausnahmsweise vorkommen ? WILLIS (1952) und viele andere Verfasser (C~o~E~E~ER 1952, SEEGE~ 1951, SOHAI- nEa 1937) haben letzten Endes die sog. Bodentheorie (,,soil" hypo- thesis) yon PAOF~T (1889) angenommen, wenn sie behaupten,' dab das Muskelgewebe fiir die in ihm steekengebliebenen Tumorzellembolie einen ungeeigneten ,,Boden" darstelle.

leVir haben frfiher ein Verfahren ausgearbei5e~, mit dem beim Brown- Pearee-Carcinom die translienale Passage der Tumorzellen naehge- wiesen werden konnte. Nach unserer Ansieht liegt der Seltenheit der Milzmetastasen weder tier ,,sehlechte Boden" noch die yon vielen

Geschwulstmetastasen in der Skeletmuskulatur 371

Verfassern angenommene aber noch n ieht e inwandfre i nachgewiesene an t ib las t i sehe F u n k t i o n der Milz zugrunde, sondern der U m s t a n d , dag die mi t dem Kre i s lauf in die Milz ge langten Tumorze l len yon der Milz als F i l t e r im a l lgemeinen n ich t zur i iekgehal ten werden (Ko~P~ssY, KovXcs und TIBOLDI 1954).

Es lag nahe, m i t demselben Verfahren die Ursachen der Se l tenhe i t yon h/~matogenen Ske l e tmuske lme ta s t a sen zu s tudieren.

Methodil~ Die Versuche wurden ~n 2--3 kg schweren, mfinnlichen und weiblichen Kanin-

ehen ausgefiihrt. Das Alter der Tiere war nieht genau bekannt, aber bestimmt unter i Jahr. Nach der intravenSsen Injektion yon 0,04--0,06 g/kg Narconumal (Hoff- mann-La Roche, Basel) win'de die Bauehhshle freigelegt, dann erhielten die Tiere 3 cm a einer frisch zubereiteten 20%igen Suspension yon Brown-Pearce Krebs- zellen in physiologischer KochsalzlSsung mit einer l~eeordspritze in den linken Ventrikel injiziert. Sofort nach dieser Injektion wurde bei 8 Tieren mit zwei, 1 em a 3,8%ige NatriumzitratlSsung enthaltenden Spritzen yon 10 cm a Inhalt aus dem unteren Abschnitt der unteren lloblvene oder aus der Vena iliaea communis Blur entnommen. Von diesem ven6sen Blur wurden je l0 em a in die marginale Ohrvene yon zwei intakten (nicht vorbehandelten) Kaninehen eingespritzt. Die Blutentnahme war spgtestens 30 sec naeh der intrakardiMen Injektion beendet. In einigen Fgllen ist es aus technischen Griinden nieht gelungen, 10 em a Blur abzusaugen. In diesen Fgllen erhielten die ,,zweiten Kaninehen" eine geringere Menge, aber mindestens je 5 em s. Da ~ir ausschliel~lieh das Blur der unteren Gliedmal3en verwenden wollten, wurden bei mehreren Kaninchen vor der Blut- entnahme die Beekenvenen (V. iliaca int., spermatiea und epigastrica inf.) unter- bunden.

Bei 2 Tieren erfolgte die Entnahme des durch die unteren Gliedmagen ge- strSmten Blutes nicht sofort, sondern 3 rain nach der intrakardialen Injektion. Ansonsten verliefen diese Versuche ebenso wie in der vorigen Serie.

Drei yon den 01 ,,ersten Tieren" b]ieben am Operationstisch. Von den anderen gingen 1 naeh 24 Stunden, 2 naeh 3 Tagen, 2 nach 8 Tagen, je 1 nach 13 bzw. 15 Tagen ein. Von den 20,,zweiten Tieren" ging 1 am 19. Tag ein, die anderen wurden am 32. Tag naeh der Behandlung getStet. AUe Tiere wurden gleich nach dem Tode seziert, ihre Organe warden nach grtindlieher makroskopiseher Untersuehung in 4%igem Formalin fixiert.

Ergebnisse

Der Brown-Pearcesche K r e b s s t a m m , m i t dem wi t seit 8 J a h r e n arbe i ten , b i lde t bei der zur U b e r t r a g u n g dienenden, i n t r a t e s t iku l~ ren T r a n s p l a n t a t i o n im a l lgemeinen reichliehe, aber h ins ieh thch der Lokal i - sa t ion weehselnde Metas tasen . Ske l e tmuske lme ta s t a sen sind selten. Wird abet das Arteriensystem mit Tumorzellen i~berschwemmt (z. B. dureh Einf / ihrung der Tumorzel l suspens ion in den l inken Ventr ikel) , treten Metastasen auch in der Nkeletmuskulatur 5tier au[ (JXKI, K o v ~ c s , KoR- P i s s Y 1953). W i r erhie l ten dasselbe Ergebn i s im Laufe unserer gegen- w/~rtigen Versuche (Tabelle 1).

372 B. KoRPXssY, F. Sz6N:~ und GY. BARADNAu

Tabelle 2 enths die sich auf die ,,zweiten Tiere" bezfighchen Daten. Sie zeigt, dab das sofort nach der intr~kardialen Injekt ion der Tumor-

zellen aus den unteren Ghed- mafien entnommene ven6se Bhlt bei 8 yon 16 ,,zweiten Tieren" eine Geschwulst- bildung zur Folge h~tte. 1Viii dem 3 rain nach der intr~kar- dialen Tumorzelliujektion en~nommenea Blur lieft sich dot Tumor s o g a r ~uf ~[[e ,,zweiten Tiere" fibertragen (Abb. 1 u. 2). Sonach kSnnen die Tumorzellen das Ge]iifl- system der Skeletmuskeln pas- sieren, ohne ihre Lebensfi~hig- keit einzubi~flen.

Besprechung

Wir haben sehon frfiher festgestellt (J~xI , KovXcs, Ko~PXssv 1953) und konn- ten jetzt ~deder bests dab die besondere ,,geschiitzte "

Abb. 1. Brown-Pearce-Carcinomknoten zwischen quergestreiften ]Kuskelfasern in Skeletmuskulatur Lage clef Skeletmuskeln so/ori eines 15 Tage nach der intrakardialen Injektion au/hSrt, wenn Tumorzellen

gestorbenen Kaninchens. tt.-E. Vergr. 175 • in dem arteriellen KSrper-

Kreislau/ massenhaft einverleibt werden. Dasselbe wurde auch yon COMAN, EISENBERG U. MCCUTCtIEON (1949) f e s t g e s t e l l t .

Zahl der ~ers~se1~" Tiere

Tiere I

Tabelle 1

Verteihng der Geschwfilste

Liber Nieren

4 5

Lunge1~

* Drei Tiere fiberlebten nicht den dr i t ten Tag.

Skelet - tterz muskulatur

Auf Grund dieser Tatsachen ist die Theorie, die die Skeletmuskeln als einen f/Jr die Metastasenbildung ,,ungeeigneten Boden" anspricht, kaum haltbar. Unsere Versuche gestatten aber, auch weitere Sehlfisse

Geschwulstmetastasen in der Skeletmuskulatur 373

zu ziehen. Der Feststellung, dab einzelne Tumorzellen oder kleine Gruppen yon ihnen das Gef/~Bnetz der Skeletmuskeln passieren und ohne Abnahme ihrer Lebensf~hig- keit in das ven6se System gelangen k6nnen, m6chten wir eine besondere Bedeutung beimessen. Wir glauben, dab dieser Mechanismus bei dem sel- tenen Auftreten der Skeletmusket- metastgsen eine nieht geringe Rolle spielt. Denn eine derart massenhafte l~lbersehwemmung des arteriellen Blu- tes mit Tumorzellen, wie sie in un- seren Versuehen und denen yon COMAN 11. Mitarb. gesetzt wurde, kommt in der Humanpathologie kaum vor. Eine kleinere Menge yon Tumorzellen, besonders wenn sie ein- zeln str6men, kann aber die Gef~ge der Skeletmuskeln anscheinend un- behindert passieren und in entfern- Abb. 2. Mehrere Geschwulstknoten i~. ten Organen Toehtergesehwfilste pro- den Nie ren eines , ,zwei ten T ie res" , das

10 m] durch die un t e r cn G l i e d m a g e n duzieren, g e s t r 6 m t e s venSses Blu t e rha l ten ha t .

Die vorliegenden Untersuehungen D~s Blur wurde 3 rain nach 4er i n t r ak~rd ia l en In j ek t ion g ' enommen

geben keine Antwort auf die Frage, ob die Krebszellen das Capillarnetz der Skeletmuskeln passieren oder diese dureh arterioven6se Anatomosen umgehen.

SchlieBlieh wollen wit" auf die besonders interessante Beobaehtung hinweisen, dab die transmuskul/~re Tumorzellpassage nieht nur in einem kurzen Augenbliek stattfindet, da ja lebensfghige Tumorzellen aueh in dem 3 min naeh der intrakardialen Tumorzellinjektion entnommenen

Zahl der . , zwei ten"

Tiere

Sofort nach intrakardialer Injektion

3 min n~eh intrakardialer Injektion

L u n g e n

16

4

Lebe r

Ver te i lnng der Geschwii ls te

Nie ren

3 3

Tabelle 2

Neben- Knoehen- n ie ren m a r k

8 3 1

4 1

ven6sen Blur gefunden wurden. Diese Tatsaehe kann auf zwei Wegen erkl~trt werden: 1. In den Muskele~pillaren werden die Tumorzellen ab- gefangen und erst allm~hlieh frei. 2. Die Ubersehwemmung des arteriellen

374 B. Ko~eXssY, F. S z 6 ~ und Gu B~ADNAY: Geschwulstmetastasen

K 6 r p e r k r e i s l a u f e s m i t T u m o r z e l l e n h a t eine a n h M t e n d e T u m o r c y t h S -

m i e zur Fo lge . W e i t e r e V e r s u c h e w e r d e n zeigen, we lehe y o n den be iden

E r k l ~ r u n g e n r i eh t i g ist . Summary

A u t h o r s i n j e c t e d a suspens ion of B r o w n - P e a r e e cancer cells i n t o t he

l e f t v e n t r i c l e of 10 r abb i t s . T h e Venous b lood of t h e lower e x t r e m i t i e s

of t he se " f i r s t r a b b i t s " was i n j e c t e d i n t o t h e ear v e i n of 20 i n t a c t " s e c o n d

r a b b i t s " . I n t h e s u r v i v i n g 7 " f i r s t r a b b i t s " m e t a s t a s e s in t h e ske le ta l

musc les f r e q u e n t l y deve loped . T h e m a j o r i t y of " s e c o n d r a b b i t s " deve -

l oped t u m o r s i n d i c a t i n g a t r a n s m u s c u l a r passage of t u r n o u t cells embo l i

in t h e " f i r s t r a b b i t s " . T r a n s m u s c u J a r passage of t u m o u r cell was

f o u n d n o t o n l y i m m e d i a t e l y a f t e r t h e i n j e c t i o n of t h e t u m o u r cells,

b u t also t h r ee m i n u t e s la te r .

These f ac t s c o n t r a d i c t t h e r a t h e r s p e c u l a t i v e t h e o r y a c c o r d i n g t o

w h i c h t h e ske le t a l musc l e is an u n s u i t a b l e " s o i l " for t h e d e v e l o p m e n t

of s e c o n d a r y t u m o u r s . Ziteratur

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Prof. Dr. B. K o a e i s s v , Szeged, Ungarn, Institub fi~r Pathologische Anatomic und Pathohistologie

der l~Iedizinisehen Universit~tt