W. •. :BA~TSCE[: Untersuchungen zur ph~rmakodynamischen Beeinflussung 909

180. Experimentelle Untersuchungen zur pharmakodynamischen Beeinflussung des Pfortaderkreislaufes

Von

W. M. BARrScH-Bonn

Mit 5 Abbildungen

Die Senkung des Pfortaderdruckes ist das Behandiungsziel bei der portalen Hypertension, der auf ihrem Boden entstandenen Varicen des Oesophagus ulld der Kardia sowie der katastrophalen intestinalen Blu- ~ung nach ihrer l~uptur. Zur Prophylaxe oder als Therapie im blutungs- freien Intervall hat sich hier die direkte portoeavale Anastomose als Mai3nahme zur anhaltenden Reduzierung des PfolCaderdruckes bew~hrt. Die erfolgreiche I)urchffihrung dieser Operation setzt jedoch eine be- stimmte Mindestfunktion der Leber und der h~modynamisehen Ver- hi~ltnisse voraus, deren Mii3achtung zu einem kritischen Anstieg der Operationsletalitat infolge eines nicht mehr beeinflui~baren Leberver- sagens fiihrt. Nun gibt es eine Gruppe yon Kranken, bei denen diese notwendigen Voraussetzungen nicht gegeben sind, wie dies auch fiir Kranke mit einer akuten anhaltenden Blutung und siehtbaren Schock- schaden zutrifft, gier besteh~ die Notwendigkei~ einer konservativen Therapie. Bei der Suche naeh entspreehenden M6glichkeiten haben wir den pharmakodynamisehen Effekt yon Vasopressin auf das Pfortader- system experimen~ell untersucht. Uber die Beantwortung der gezielten Fragen nach Art und AusmaB der Wirkungen und I~ebenerscheinungen im Tierexperiment mSehte ieh nachfolgend berichten.

Die vorfibergehende Beeinflussung der Pfortaderhamodynamik ist eine seit langem bekannte pharmakologische Eigenschaft des Vaso- pressin, d~s abgesehen davon im wesentliehen drei Wirkungen besitzt:

i. Die Hemmung der Diurese dureh vermehrte Rfickresorption in den distalen Tubuli,

2. eine ErhShung des arteriellen Druckes, Bradykardie und Reduk- ~ion der Durehblutung im Splanchnicusgebiet ohne Beeinflussung des Herzzeitvolumens und

3. eine Peristaltikanregung der Darmwand. Chemiseh stellt Vasopressin ein Peptid aus acht Aminosauren dar,

das natiirlieherweise als ArgininS-Vasopressin vorkommt. Bei den Be- miihungen um eine Synthese dieses I-Iormons ist es gelungen, Lysin s- Vasopressin darzustellen, das naeh eingehenden pharmakologisehen

910 W.M.B.~TSe:K:

Untersuchungen dieselben pharmakologisehen Eigenschaften wie das ArgininS-Vasopressin aufweist. Innerhalb tier Synthese weiterer struktur- verwandter Peptide konnte unter anderem auch ein Phenylalanin 2- LysinS-Vasopressin dargestellt werden, das sieh beim Vergleieh durch eine ffinfmal st/~rkere Wirkung auf den Blutdruek bei einem 14_real geringeren antidiuretisehen Effekt auszeiehnet. Zur Uberprfifung der pharmakologischen Wirkung auf das Pfortadersystem haben wit tier- experimentelle Untersuehungen mit den beiden letzten Substanzen an Hunden durehgeffihrt, naehdem wit bereits fiber Erfahrungen mit Hypophysenhinterlappenauszfigen verffigen* (Tabelle).

Tabelle I 2 3 4 5 6 7 8 9

Gh Asp /~, . . ~ Gly

/

S -S Arginin s- Vasopressin

Glu Asp f ~ Gly

S -S Lysin s- Vasopressin

~ , ~ Glu Asp Gly

s S Phenytalanin~-Lysin s- Vasopressin

Bei insgesamt i4 I tunden wurde je ein kritiseher Versueh durehge- ffihrt: In Narkose (0,i ml/kg Xthyl-methyl-butyl-barbiturs~ure i.p.) Kanfilieren der Femoralarterie und -vene, wobei der venSse Kathe~er bis in die V. cava eandalis vorgesehoben wurde. Laparotomie und Punk~ion der V. mesenteriea eranialis. Fortlaufende Kontrolle des arteriellen Druckes mit einem elektrisehen Membranmanome~er und Be- stimmnng des Druekes in V. cava und V. portae mi~ Hilfe yon Steig- rohren. ~essung der Leberdurehbhtung ohne Differenzierung zwischen porta]em und arteriellem Anteil mit der Bromsulphaleinmethode (B~AD- ~Eu dutch simultane Blutentnahmen aus A. femoralis und der Leber- vene. Ermitt lung der Ausgangswerte nach einem zehnminfitigen Ab- warren zur Stabilisierung der funktionellen Situation und ansehlieBend i.v. Vasopressininfusion am Vorderlauf mit exakt eingestellter gleieh- fSrmiger Laufzeit yon 20 rain. W~hrend der Infusion nnd einer ansehlie-

* Der Sandoz AG Ntirnberg danken wir fiir die ~berl~ssung yon Vasopressin synth. Sandoz und Octapressin.

Experimentelle Untersuchungen zur pharmakodyn~mischen Beeinflussung 911

Benden 40minfitigen Naohbeobachtung fortlaufende Kontrolle der Druckwer~e und Bestimmung der Leberdurchblutung jeweils vor und einmalig l0 rain nach Infusionsbeginn.

160

140

120

100

80

60

40

20

0

.......... " ................................ ~ ................... .......................... ~(cava (mmH20)

Vosopressin-lnfusion

0 10 20 30 40 50 60 Minuten

Abb. 1. Arterieller, ven6ser und porSaler Druck nach i.v. Infusion Von~25 mE/kg/min~,Vasopressin

In beiden Versuchsreihen wurde LysinS-Vasopressin und Phenylala- nin2-LysinS-Vasoloressin bei der gleichen Anzahl yon Tieren eingesetzt. Das Ergebnis kann hier vorweg genommen werden. Beide Pr~parate boten in den beobachteten Re- aktionen nur zuf/fllige und keine grunds~tzlichen Abwei- ehungen. Die bei beiden Sub- stanzen beobaehtetenWirkun- gen k6nnen somit gemeinsam wiedergegeben werden.

In der erstenVersuehsreihe verabreiehten wit bei aeht ttunden jeweils 25 mE/kg/min des Vasopressinpr~parates. Der Abfall des Pfortaderdruk- kes (Abb. 1) bei gleiehzeitiger ErhShung des arteriellenDruk- kes ist evident: W/~hrend der Druek in der A. femoralis im Mittel um 30~o erh6ht und in

mi/min 900

8O0

700

6O0

500 i,oof _~ 3o0 t

200

1001

O ' " " 5b 16o 16o .=.'=o Pfortaderdruck

Abb. 2. l%eduktion yon Pfor~aderdruck und Leberdurch- blutung 10 rain nach Beginn einer i.v. Infusion yon

25 mE/kg /min Vasopressin

der V. portae um 23% erniedrigt wurde, zeigte der Druck in der V. cava eine geringftigige Anhebung. Schon wahrend der Infusion wiesen alle Kreislaufreaktionen eine Tendenz zur Normalisierung auf, die 25 rain nach AbschluB der Infusion praktisch vol!standig war. Eine Gegenregu. lation wie etwa nach Adrenalinanwendung fehlte.

912 W. EL BA~TSOH:

ttier das VerhMten der Leberdurehblutung bei der gMehen Ver- suchsreihe (Abb. 2): Im Vergleieh mit der Pfortaderdrueksenkung um 230/o isl~ sie mi~ 4~4~/o im Durehsehnitt wesentlieh st~rker ausgelor~gt.

160

140 ~ - - o

I .~ . . . . ~o V. portoe (mrnH20) 120 ~ ~\ . . . . . ~ A . f e m o m l i s (mmHg) \ o ./o

]00

80

60 ~ ......... •••...~176176176176176176 a (mmH20)

40

20 Vasopressin-lnfuslon

0 6 " lb 20 " 30 ' 40 ' 5'0 " 6b Minuten

Abb. 3. Arterieller, venSser und portMer Druck nach Lv. Infusion vorL 100 mE/kg/min Vasopressin

Eine viermal hShere Dosis, n~mlieh i00 mE/kg/min Vasopressin wurde einer zweiten Versuehsreihe yon sechs ]tunden verabreieht (Abb. 3). Der Anstieg des arteriellen Druckes betr/~gt jetzt 44%, w/~hrend mt/mi, der Pfortaderdruck nur um

9do

80o

700

~ 600

400

300

2O0

100

I I I m

s'o lo'o 1~o ram%0' Pfortaderdruck

Abb. 4. l~eduktion Ton l~fortadezdruck und Leber- durchblutung 10 rain nach Beginn einer i.v. Infusion

veto 100 mE/kg]min Vasopressin

25% erniedrigtist. Die erhShte Dosis fiihrte bei vier Tieren zu kardialen RhythmusstSrun- gen. Alle Tiere entleerten w~h- rend des Versuehes Stuhl.

Im Gegensatz zu d e r n u r am weitere 20/o vermehrten Senkung des Pfortaderdruckes im Vergleich mit der ersten Versuehsreihe erweis~ sich je~zt die Leberdurchblutung 10 rain nach Beginn der In- fusion (Abb.4) um weitere 17 % auf insgesam~ 61~ erniedrigt. Wenn auch eine Trennung zwi- sehen portMer und arterieller

Durchblutung methodisch nich~ mSglich war, so scheint doch die An- nahme begriindet, dal~ angesichts der ungleiehen pharmakologischen Beeinfiussung yon Pfortaderdruek und Leberdurchblutung die Ernied- rigung des Flow in erster Linie duroh die Drosselung der artei~ellen Blu~zufuhr zustande kommt.

Experimentelle Untersuchungen zur pharmakodynamischen Beeinflussung 913

Unsere Untersuchungsergebnisse kSnnen wir so zusammenfassen: LysinS-Vasopressin und Phenylalanin2-LysinS-Vasopressin fiihren ebenso wie das Organextrakt aus dem Hypophysenhinterlappen zu einer Er- hShung des artcriellen Druckes bei zug]eich signifikanter Drucksenkung im Pfortadergebiet und Minderung der Leberdurchblutung. W~hrend artericller Druck und Leberdurchblutung offenbar in direkter Abhgngig- keit yon der applizierten Dosis stehen, wird bei hSheren Dosen eine ent- sprechend gesteigerte Wirksamkeit auf den Pfortaderdruck nicht in

Abb. 5. Pr~hepatische arterioportale Anastomose mit Venenklappe aus der Je junumwand

gleichem Ausmall sichtbar. Der entgegengesetzte Effekt yon Pitressin auf den grol~en Kreislauf und das Pfortadersystem erkl/trt sich als Ausdruck sowohl einer Constriction der pr~portalen Arteriolen im Splanchnicus- gebiet wie auch als Folge eines funktionellen Verschlusses dcr submukSsen gastroenteralen arterioportalen Shunts (Abb. 5) und der priisinusoidalen arterioport~len KurzschluBverbindungcn an der Leberpforte. Im Farb- stoffkonzentrationsversuch mit Evens-Blue haben wir einen solchen Me- chanismus mit ttilfe einer Selenzelle sehr wahrscheinlich machen k6nnen.

Diese im Tierversuch beobachteten pharmakologischcn Eigenschaften des Vasoprcssin werden klinisch in der Therapie der Blutung aus Oeso- phagus- und Kardiavaricen nutzbar gemacht. Die vortibergehende Erniedrigung des portalen Druckes verringert den DurchfluB des sub- mukSsen Umgehungskreislaufes in der SpeiserShre und begfinstigt so

Langenbecks Arch. kiln. Chit,, Bd. 313 (Kongrei~bericht) 5 8

9i4 W. ~[. ]~AI~TSCX: Untersuchungen zur pharmakodynamischen Beeinflussung

eine H~mostase am Oft der Blutung. Zugleich unterst i i tzt die hormonelle Anregung dcr Peristalt ik die Ent leerung der Blutmassen aus dem Darra and so unsere Bemiihungen zur Verhii tung einer enteralen Eiwei~intoxi- kation. ~be r t r~g t m a n unsere Erfahrungen im Tierversueh auf die An- wendung yon Vasopressin beim Menschen, so finder sich der optimale Nutzeffekt offenbar bei der Infusion yon 20 I E in 20 rain. Da t in Unter- sehied in der hs Wirksamkei t der versehiedenen Vaso- pressine nieht sichtbar wurde, erseheint die Anwendung yon Phenyl- alanin~-LysinS-Vasopressin mit seiner au~erordentlich geringen und bier auch nicht erwiinsehten antidiuretisehen Wirksamkei t zweekmi~l~ig. Die gleiehzeitige Vasoconstrict ion im arteriellen Bereieh mull daneben mit in K a u f genommen werden, t t ie rdurch kann nach vorausgegangenem massivem Blutverlust in den Magen-Darm-Kanal eine Kreislaufzentrali- sation bedrohlich gesteigert werden und dann infolge der s tark redu- zierten Leberdurchblu tung die Ents tehung eines hypoxischen Leber- parenchyrasehadens begfinstigen. Aus diesem Grunde mu~ vor der An- wendung yon Vasopressin in der Behandlung der Varicenblutung bei portaler Hyper tens ion auf dem Boden einer Lebercirrhose zuns der Ersatz des in den Darmkana l verlorenen Blutvolumens vorgenommen werden, um so unerwfinschte nnd schwerwiegende Begleiteffekte nach MSg]iehkeit nicht wirksam werden zu lassen.

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181. Tierexperimentelle Untersuchungen zur Frage der pharmakologischen Beeinflussung der Leberdurchblutung

Von

CH.E. ZOCKLEl{-Gsttingen (a. G.)

I n 100 Hundeversuchen haben wir die Frage der pharmakologischen Beeinflussung der Leberdurchblutung untersucht. Soweit das in der Kfirze der Zeit m6glieh ist, m6ehte ieh Ihnen einen ~berbl iek fiber die Ergebnisse geben.

Die Schwierigkeit der Leberdurehblutungsmessung besteht darin, dab dem Organ aus zwei Stromgebieten Blur zuflieBt. F/i t pharmako- logisehe Fragestellungen muB eine fortlaufende Registrierung angestrebt werden. Die derzeit optimalste Methode seheint das Eleetro-Magnetie- Flowmeter zu sein, das uns nieht zur Verffigung stand. Wi t benutz ten die ttenselsche W/irmeleitsonde, und zwar nieht das ursprfinglieh yon tIE~- S]~L entwiekelte flexible System, sondern das Drahtsys tem, das wit an- gel6tet an eine feine Nadel naeh Art der a t raumatisehen N a h t in das Lebergewebe einffihrten.

Auf die Naehteile der Henselsehen W/irmeleitsonde m6ehte ieh kurz hinweisen.

t. Die Messung erfolgt nur in einem kleinem Parenehymbezirk. Wir haben aus diesem Grunde jeweils zwei Sonden in zwei versehiedene Gewebsareale, meist in zwei Leberlappen eingeffihrt.

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