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Referent: Sebastian Krämer

Betreuerin: Saskia Hähn

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Inhaltsübersicht

� 1. Allgemeines zur C-F Bindung� 2. Überblick über die Geschichte der fluorierten

organischen Verbindungenorganischen Verbindungen� 3. Die Eigenschaften fluorierter Reagenzien� 4. Herstellung von fluororganischen Verbindungen� 5. Verwendung von Fluorreagenzien� 6. Literatur

1. Allgemeines zur C-F BindungFluor bildet die stärkste Einfachbindung zu Kohlenstoff aus

C H F Cl Br I O

C-X ~350 415 485 330 275 240 350

Tabelle: Bindungsenergien (in kJ/mol)

Fluor besitzt einen ähnlichen Van der Waals Radius wie Wasserstoff (135 zu 120 pm). Daher „Wasserstoffmimik“ und der Einsatz in Pharmazeutika

C-X ~350 415 485 330 275 240 350

Durch die hohe Elektronegativität (4,0 nach Pauling) ist die C-F Bindung sehr stark polarisiert (Cδ+-Fδ-). Dies beeinflusst die Nachbargruppen (z.B. Acidität, siehe Trifluoressigsäure)

pKS 4,76 0,23

Fluor bildet starke Wasserstoffbrücken aus, daher kann sich die Molekülgeometrie u.U. stark ändern, wenn Fluor als Substituent eingeführt wird.

2. Überblick über die Geschichte der fluorierten organischen Verbindungen

- 20‘er: Fluoraromaten durch Balz-Schiemann Reaktion- 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon), - 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon),

Polymere (Teflon), Treibmittel in Spraydosen- 50‘er: chemische Kampfstoffe, Pharmazeutika- Seit den 80‘ern: LCD‘s in Aktiv Matrix Displays

3. Die Eigenschaften fluorierter Reagentien

Trotz der starken Polarisierung der C-F Bindung ist diese weitestgehend inert, da F- eine sehr schlechte Abgangs-gruppe ist (in organischen Lösemitteln)

Allerdings werden die Nachbargruppen (v.a. Carbonyl-gruppen) durch den starken -I Effekt aktiviert und weisen eine sehr viel größere Carbonylaktivität auf

3.1 in Alkanen

Perfluorierte organische Moleküle sind i.d.R. inert und daher ungiftig.

Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu -CF2-COOH metabolisiert, diese sind toxisch

3.2 in Aromaten

Benzol geht SEAr Reaktionen ein

H

H

H

H

H

Perfluorbenzol nicht

H

Elektronenverteilung im Benzol und Perfluorbenzol

4. Herstellung von Fluororganischen Verbindungen4.1 Direktfluorierung

Problem: Problem: R-CH3 + F2 � R-CH2F + HF ∆H = -479 kJ/mol

Bindungsenthalpien: F2 158 kJ/mol H-F 567 kJ/mol

Reaktionsenthalpie größer C-H 415 kJ/mol als die C-C Bindungsenergie C-C 350 kJ/mol

C-F 485 kJ/molC-O 350 kJ/mol

Lösung:Arbeiten in extremer Verdünnung (z.B. 10% F2 in N2)

Das F2 Molekül muss während der Reaktion „aktiviert“ werden (in elektrophilen Additionen)

δ- δ+δ δ

δ+

Keine stereospezifischen Additionen an Doppelbindungen

4.2 Elektrofluorierung

Prinzip:Organische Substrate werden in wasserfreier Flusssäure elektrolysiert.

Anode: NickelKathode: EdelstahlSpannung: 4,5-6V unterhalb der F2 Entwicklung

Es bildet sich an der Anode NiF3/NiF4- welches die organischen Substrate perfluoriert.

Bsp:

4.3 Nucleophile Fluorierung

z.B. Finkelstein Reaktion

Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln und durch großes Gegenion. „Nacktes“ Fluorid ist ein äußerst starkes Nucleophil!

∆

4.4 Hydrofluorierung

Formal: Addition von HF an Doppelbindungen, aber wasserfreie HF gefährlich, wegen der niedrigen Sdt.

Lösung: z.B.: Olah‘s Reagenz (70% HF in Pyridin)

AllgemeinesSchema:

HF

H

F

HF

F

F

H

H

Abwandlung: die Halofluorierung

hier keine Addition von H+, sondern von X+ (X = Cl, Br, I)

Epoxidöffnung:

5. Verwendung von Fluorreagenzien5.1 Für NMR Analytik

Natürliches Isotop: 100% 199F (γ = 25,2*107 1/Ts; Vgl: 11H γ = 26,7*107 1/Ts)

� Wegen Wasserstoffmimik und den NMR Eigenschaften sehr gut geeignet um Wirkorte und Mechanismen im Körper zu verfolgen. (Auch Positronen Tomografie mit 189F)

5.2 Als Pharamzeutika

Verwendung von fluorierten Pharmazeutika aufgrund verschiedenster Eigenschaften dieser Verbindungen:

- Ein oder mehrere C-F Bindungen erhöhen die Lipophilie eines Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Psychopharmaka)

Verteilungskoeffizient (P) Oktanol/Wasserlg(P) 0,5 2,7

- Fluor als starker H-Brückenakzeptor kann eine bestimmte Konformation begünstigen � 3D Struktur von Proteinen

HO

O

H2N

H

z.B.: Noradrenalin Analoga (β und α Form)

- Veränderung von Säurestärken in einem Molekül bewirkt u.U. einen veränderten Abbau im Körper

� ca. 50% der in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika enthalten Fluor (Stand 2000)

HO F

H

5.3 In organischen Synthesen

mit Tetrafluorethen: - farbloses, hochentzündliches, krebserzeugendes Gas- chemisch nicht stabil (Zerfall zu C und CF4)- muss mit einem Stabilisator versehen werden

- Polymerisation startet auch explosionsartig bei geringer (thermischer) Belastung

Nucleophiler Angriff an der Doppelbindung in protischen Lösemitteln

In aprotischen Lösemitteln

Problem bei nucleophilem Angriff an fluorierte Olefine: Eliminierungen

mit Hexafluoraceton:

Knunyants-Reaktion

F3C CF3

OAlCl3

CF3

CF3OH

extremst e- arm

F3C CF3

mit Dibromdifluormethan:

Erklärung:

Und:

Fluoredukte in Diels Alder Reaktionen

�Steuerung der Produkte durch induktiven Effekt

δ+ δ-

δ-δ-

δ+

δ+

δ-

δ-

δ-

δ+

δ- δ+

δ+

Synthesen in hochfluorierten Lösemitteln (3 Phasensynthesen)

z.B.: ein Alkan/Alken, Ester, …soll fluoriert werden.

Flurorierungsreagenz (z.B.: NaF)und „Abfall“ (Salze, etc.)

wässrige Phaseund „Abfall“ (Salze, etc.)

Organische Verbindungen und unreagiertes Edukt

Das Produkt

organische Phase

wässrige Phase

fluorige Phase

6. Literatur- Peer Kirsch: „Angewandte fluororgansiche Chemie: Synthese,

Pharmazeutika, Flüssigkristalle“, Universität Bremen, SS10

- Leif Steuernagel: „Synthese von Vinylverbindungen zur Darstellung oxidationsstabiler Membranen für die Brennstoffzellenanwendung“, Universität Clausthal, 2005Universität Clausthal, 2005

- Michael Essers: „Diels-Alder-Reaktionen fluorierter Dienophile und Diene und ihr Einsatz in Synthesen fluorierter Steroidanaloga und Cantharidine“, Universität Münster, 2001

- Peter Jeschke: „The Unique Role of Fluorine in the Design of Active Ingredients for Modern Crop Protection“, ChemBioChem, 2004, 5, 570 – 589

- Andreas Endres und Gerhard Maas: „Die fluorige Phase: Organische Chemie mit hochfluorierten Reagenzien und Lösungsmitteln“, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrgang, 2000, Nr. 6, S. 382 – 393