UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

REZUMAT

TEZĂ DE DOCTORAT

FACTORI DE RISC ÎN APARIŢIA INSUFICIENŢEI RENALE POSTOPERATORII, IMPACTUL

TRATAMENTULUI CU INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI

Conducător ştiinţific:

Prof. Univ. Dr. FLORICA POPESCU

Doctorand:

Dr. CARMEN SAVU

 

Craiova

2011

2 

CUPRINS

INTRODUCERE 4

1. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE ŞI AL INHIBITORILOR ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI 6 1.1. INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ 6

1.1.1. Definiţia insuficienţei renale acute 6

1.1.2. Date de epidemiologie. Incidenţă 7

1.1.3. Riscul renal peroperator. Factori de risc 7

1.1.4. Clasificarea IRA 8

1.1.4.1. Clasificarea fizio-patologică (Schackman) 8

1.1.4.2. Clasificarea clinică 8

1.1.4.3. Clasificarea IRA după criteriile RIFLE 8

1.1.5. Etiologia alterării funcţiei renale în perioada postoperatorie 8

1.1.5.1. Cauzele prerenale ale IRA postoperatorie 8

1.1.5.2. Etiologia IRA post-renală 9

1.1.6. Clinica insuficienţei renale acute prerenale 9

1.1.7. Diagnosticul IRA postoperatorii 10

1.1.8. Prevenirea IRA postoperatorii 11

1.1.9. Prognosticul pacienţilor chirurgicali cu IRA 12

1.1.10. Concluzii 13

1.2. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI 13

1.2.1. Definiţia inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei 13

1.2.2. Clasificarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei 13

1.2.3. Efectele inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei 14

1.2.4. Efecte secundare ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei 15

1.2.5. Indicaţii terapeutice ale tratamentului cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei 16

1.2.6. Realităţi şi controverse referitoare la efectele IECA asupra funcţiei renale 17

2. CERCETĂRI PERSONALE 18

2.1. Motivaţia studiului 18 2.2. Stabilirea caracteristicilor generale ale lotului de studiu (I) şi lotului martor (II) şi a ipotezei de lucru 18

2.3. Protocol clinic 19

2.5. Concluzii 23

2.6. MODELE MATEMATICE DE PREDICŢIE A APARIŢIEI IRA POSTOPERATORII

2.6.1. Noţiuni generale 24

3 

2.6.1.1. Ipoteza de lucru 24

2.6.1.2. Design-ul studiului matematic 24

2.6.1.3. Prezentarea modelelor logistice 24

2.6.2. ANALIZA UNIVARIATĂ 25

2.6.2.1. Ipoteza de lucru 25

2.6.2.2. Rezultate 25

2.6.2.3. Discuţia rezultatelor 25

2.6.2.4. Concluziile analizei univariate 26

2.6.3. ANALIZA BIVARIATĂ 26

2.6.3.1. Ipoteza de lucru 27

2.6.3.4. Concluziile analizei bivariate 27

2.6.4. ANALIZA MULTIVARIATĂ 27

2.6.4.1. Metodă 27

2.6.4.2. Rezultate şi discuţii 27

2.6.4.2.1. Modelul multivariat nr. 1 de predicţie a apariţiei IRA 27

2.6.4.2.2. Modelul multivariat nr. 2 de predicţie a apariţiei IRA 27

2.6.4.2.3. Modelul multivariat nr. 3 de predicţie a apariţiei IRA 28

2.6.4.2.4. Modelul multivariat nr. 4 de predicţie a apariţiei IRA 28

2.6.4.3. Concluzii referitoare la predicţia apariţiei IRA postoperatorii 29

2.7. MODELE MATEMATICE DE PREDICŢIE A SEVERITĂŢII IRA POSTOPERATORII 29

2.7.1. ANALIZA MULTIVARIATĂ 29

2.7.1.1. Ipoteza de lucru 29

2.7.1.2. Rezultate 29

2.7.1.2.1. Modelul multivariat nr. 1 de predicţie a severităţii IRA 29

2.7.1.2.2. Modelul multivariat nr. 2 de predicţie a severităţii IRA 30

2.7.1.2.3. Modelul multivariat nr. 3 de predicţie a severităţii IRA 30

2.7.1.2.4. Modelul multivariat nr. 4 de predicţie a severităţii IRA 30

2.7.1.3. Discuţia rezultatelor analizei matematice de predicţie a riscului

de instalare postoperatorie a IRA şi a gravităţii acesteia 31

2.7.1.4. Concluzii referitoare la predicţia severităţii IRApostoperatorii 31

2.8. CONCLUZII 31

Bibliografie selectivă 36

4 

INTRODUCERE Insuficienţa renală acută (IRA) reprezintă o complicaţie nedorită a intervenţiilor chirurgicale majore care contribuie la creşterea morbidităţii şi a mortalităţii în domeniul chirurgical. Insuficienţa renală acută (IRA) asociată cu chirurgia majoră poate fi responsabilă de 18,47% din cazurile de insuficienţă renală acută apărute la pacienţii spitalizaţi. Mortalitatea pacienţilor cu IRA variază între 25-90%, îngrijorător de mare în ciuda avantajelor oferite de progresele metodelor de epurare extrarenală şi ale tratamentelor de terapie intensivă. Evaluarea pacienţilor chirurgicali cu risc înalt de dezvoltare a unei IRA asociată cu aplicarea măsurilor de terapie intensivă perioperatorie au capacitatea de a reduce incidenţa IRA şi mortalitatea prin IRA. Dezvoltarea înţelegerii fiziopatologiei IRA poate determina noi strategii terapeutice pentru prevenirea acesteia deoarece, în prezent, cea mai bună formă de tratament este prevenţia. Perioada perioperatorie rămâne una dintre cele mai frecvente condiţii de apariţie a unei insuficienţe renale acute. Apariţia acesteia în perioada postoperatorie este strâns legată de tipul intervenţiei chirurgicale, hemodinamica pre- şi intraoperatorie dar şi de statusul preoperator al rinichilor. Managementul preoperator al unui pacient cu risc de dezvoltare a unei IRA implică existenţa unei echipe medicale formată din medic nefrolog şi medic anestezist, acesta din urmă având rolul dificil de a diagnostica pacienţii cu risc crescut de degradare a funcţiei renale în postoperator.

Chirurgia considerată cu “risc renal” cuprinde în principal: chirurgia aortei (infra- şi suprarenală), chirurgia cardiacă cu circulaţie extracorporeală, chirurgia ce implică o reducere a capitalului nefronic (nefrectomia pentru tumori renale), în general chirurgia “grea” datorită variaţiilor hemodinamice, care acompaniază aceste operaţii. Pacienţii identificaţi “la risc” de către medicul anestezist-reanimator sunt apoi încredinţaţi nefrologului pentru diagnosticarea unei eventuale nefropatii. Anestezistul trebuie să pregătească pacientul în vederea intervenţiei chirurgicale. În mod normal, anestezia generală nu influenţează fluxul sanguin renal sau funcţia renală în mod condiderabil. Totuşi, substanţele anestezice volatile sau intravenoase produc o scădere a debitului cardiac şi vasodilataţie periferică având ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale şi implicit a perfuziei renale. În cazul rinichilor este necesar să se menţină vasoconstricţia adecvată la nivelul arteriolei eferente, ce este responsabilă pentru menţinerea presiunii de filtrare glomerulară. Modificările perioperatorii ale perfuziei renale, dacă se prelungesc sau de asociază cu alţi factori de agresiune renală (ischemică sau toxică) sau dacă survin pe un rinichi unic, favorizează evoluţia spre o IRA postoperatorie. În cursul perioadei operatorii, sub efectul de activare a factorilor neuro-hormonali (catecolamine, ADH, sistem renină-angiotensină-aldosteron, inervaţia simpatică renală) pot să apară modificări ale parametrilor fiziologici renali. Aceste fenomene nu antrenează în general alterări durabile ale funcţiei renale în cazul pacienţilor normovolemici dar în condiţiile unor variaţii hemodinamice intraoperatorii pot conduce la modificări ale funcţiei renale. Pacienţii care primesc în mod cronic inhibitori ai enzimei de conversie (IECA) sau antagonişti de receptori de angiotensină şi sunt supuşi unei anestezii generale, pot dezvolta o scădere semnificativă a presiunii de perfuzie renală cu scăderea producţiei de urină.

5 

După terapia de lungă durată cu inhibitori ai enzimei de convesie creşte riscul de disfuncţie renală postoperatorie ca un rezultat al pierderii abilităţii sistemului renină-angiotensină de a compensa scăderea perfuziei renale. Înhibitorii enzimei de convesie sunt actualmente una dintre cele mai frecvente clase de medicamente antihipertensive. Dincolo de utilizarea lor în managementul HTA, folosirea lor a fost extinsă la tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă. Terapia cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi asociată cu IRA după luni sau ani de terapie chiar în absenţa unor semne de boală evidente. IRA apare mai frecvent când presiunea de perfuzie renală nu poate fi susţinută datorită scăderii presiunii arteriale medii sau când rata filtrării glomerulare este puternic dependentă de angiotensina II. Rata filtrării glomerulare este în special dependentă de angiotensina II în timpul depleţiei de volum extracelular, stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. În condiţii normale, autoreglarea renală ajustează rezistenţa vasculară astfel încât fluxul renal şi rata filtrării glomerulare rămân constante chiar în condiţiile unor modificări ale presiunii arteriale medii. Mecanismul renal intrinsec de autoreglare este ajustat de angiotensina II şi de SNV simpatic. Când presiunea de perfuzie scade (hipovolemie în condiţiile unei intervenţii chirurgicale), sistemul nervos vegetativ (SNV) simpatic este activat şi renina este secretată de către celulele juxtaglomerulare ale arteriolei aferente, consecutiv cu secreţia de angiotensină II. Aceasta din urmă, la nivel glomerular renal, poate cauza vasoconstricţie pe arteriola eferentă la un nivel mult mai mare decât pe arteriola aferentă. Acest efect de vasoconstricţie restabileşte diferenţiat presiunea în capilarul glomerular cu menţinerea filtrării glomerulare în ciuda scăderii presiunii de perfuzie. În situaţia unui tratament cu IECA în cursul căruia posibilităţie de autoreglare renală sunt diminuate, adăugarea unui factor hipovolemic responsabil de accentuarea hipoperfuziei renale este greu tolerată şi poate majora riscul de dezvoltare a unei IRA. Această formă de manifestare renală este direct legată de modul de acţiune farmacologică a acestor medicamente şi poate evolua grav în funcţie de terenul pe care ea survine (insuficienţă cardiacă congestivă - ICC, diabet zaharat - DZ, vârstnici). Cunoaşterea amănunţită a acestor modificări fiziopatologice, care pot conduce la apariţia unei disfuncţii renale în condiţiile unei intervenţii chirurgicale, au condus la tema pe care am propus-o pentru studiul expus în teză. Cercetarea are drept scop identificarea factorilor de risc, inclusiv medicamentoşi, implicaţi în apariţia unei afectări renale la un pacient ce a suferit un anumit tip de intervenţie chirurgicală pentru a realiza limitarea apariţiei acestei complicaţii frecvente cu implicaţii directe în creşterea morbidităţii şi a mortalităţii pacienţilor chirurgicali. Am efectuat un studiu prospectiv pe pacienţii care au suferit nefrectomie radicală electivă, pe cale anterioară, în Institutul Clinic de Uronefrologie şi Transplant Renal Fundeni, Bucureşti, în perioada 2007-2010. După aprobarea conducerii Clinicii, pacienţii au fost informaţi cu privire la realizarea studiului ce a cuprins un număr total de 184 de pacienţi, divizaţi în două loturi în funcţie de evoluţia postoperatorie cu privire la dezvoltarea IRA. Conform datelor obţinute de la Centrul Naţional de Statistică (iulie 2010), la nivel naţional incidenţa pacienţilor cu tumori renale nou diagnosticate a fost în anul 2005 de 293 de pacienţi la 100.000 de locuitori, date care se suprapun raportărilor statistice din alte ţări europene. În anul 2010, incidenţa a crescut la 401 de pacienţi la 100.000 de locuitori, fapt explicat atât prin dezvoltarea metodelor de investigaţie imagistice şi creşterea adresabilităţii pacienţilor la serviciile medicale urologice.

6 

Fig.1.1. Distribuţia cronologică la nivel naţional a pacienţilor cu tumori renale.

Observăm că în datele raportate de Centrul Fundeni mai mult de 50% din tumorile renale nou diagnosticate anual au fost operate în Clinica de Urologie Fundeni, confimând încă o dată statutul de Centru de Excelenţă în diagnosticarea şi tratamentul tumorilor renale.

1. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ÎN DOMENIUL INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE ŞI AL INHIBITORILOR ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI I

1.1. INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ

1.1.1. Definiţia insuficienţei renale acute Insuficienţa renală acută (IRA) postoperatorie reprezintă un sindrom caracterizat

prin deteriorarea rapidă şi susţinută a ratei filtrării glomerulare, care determină retenţie de produşi azotaţi (uree, creatinină), modificări hidro-electrolitice şi ale echilibrului acido-bazic şi se manifestă ca o complicaţie a unei intervenţii chirurgicale; caracteristic în definirea IRA fiind nivelul creatininei serice care depăşeşte 170 µmol/l sau creşte cu peste 50% comparativ cu valoarea preoperatorie; oliguria (debitul urinar < 400 ml/24 ore sau < 20 ml/oră) apare frecvent (∼ 50% din cazuri) dar nu este constantă [103]. Numeroase studii au vizat definirea IRA postoperatorie după criterii variate, dar un consens pentru acest concept nu a fost publicat în literatură (sunt peste 30 de definiţii). Insuficienţa renală acută postoperatorie reprezintă o problemă de actualitate prin gravitatea prognosticului său, apariţia unei disfuncţii renale postoperatorii nu trebuie apreciată ca un fenomen minor deoarece creşte semnificativ morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor care au suferit o intervenţie chirurgicală. Studii epidemiologice au demonstrat că, în perioada perioperato-rie, alterarea funcţiei renale de datoreşte în special unei IRA funcţionale, rapid reversibile, fără leziuni organice şi, mai rar, unei IRA

(cazuri la 100.000 de locuitori)

7 

parenchimatoase, secundare unor cauze ischemice sau toxice ce afectează filtrarea glomerulară şi funcţiile tubulare [12,66,76].

1.1.2. Date de epidemiologie. Incidenţă Insuficienţa renală acută asociată cu actul chirurgical reprezintă 18-47% din toate

cazurile de IRA care survin la pacienţii spitalizaţi [32,52]. Incidenţa totală a IRA apărută într-un context chirurgical a fost estimată la 0,1-2%, mai mare însă la grupele de pacienţi cu risc crescut. Incidenţa IRA, determinată de leziuni nefrotoxice este de 20% din totalul IRA postoperatorii [2,36,37,57].

Antibioticele sunt cauza cea mai frecventă, în particular amino-glicozidele, care sunt responsabile de peste 1/4 din alterările renale prin substanţe nefrotoxice [54]. În poziţie secundară se află substanţele de contrast iodate, care sunt responsabile de 2-10% din IRA de origine toxică [104].

Nivelul mortalităţii la pacienţii cu IRA postoperatorie este îngrijorător de mare şi variază între 40-90% [52], mult mai ridicat decât cel al IRA apărute într-un context medical sau obstetrical. Mortalitatea este influenţată, în mare măsură, de asocierea unei alte insuficienţe de organ, trecînd de la 10% în cazul unei IRA izolate la peste 90% dacă există trei insuficienţe de organ [52]. Prezenţa oliguriei în cadrul IRA postoperatorie influenţează, de asemenea, mortalitatea. La pacienţii cu IRA postoperatorie oligurică mortalitatea se ridică la 70%, în timp ce la pacienţii cu IRA non-oligurică este de 45% [50,52,77].

Rata mortalităţii este relativ stabilă în ultimii 20 de ani în ciuda unei înţelegeri mai bune a mecanismelor fiziopatologice, a recunoaşterii pacienţilor cu risc înalt cât şi a progreselor în aplicarea măsurilor de reanimare, terapie intensivă şi a tehnicilor de epurare extrarenală [8,23].

1.1.3. Riscul renal peroperator. Factori de risc Aprecierea riscului renal reprezintă o problemă reală în perioada perioperatorie

deoarece poate influenţa prognosticul vital al pacientului. Riscul renal cuprinde două aspecte:

riscul personal al bolnavului şi riscul referitor la actul chirurgical în sine.

Principala dificultate este reprezentată de diagnosticarea pacienţilor cu risc crescut de degradare a funcţiei renale în postoperator. Creatinina serică permite o evaluare grosieră a funcţiei renale şi, de aceea, este de dorit a se utiliza aprecierea debitului filtrării glomerulare prin formula lui Cockroft [35,61]:

 

 

* Cl = clearance * la sexul masculin, valoarea obținută se înmulțeşte cu un factor de corecție = 1,23. 

  Determinarea debitului filtrării glomerulare prin această formulă este o manieră simplă şi fiabilă de evaluare a capitalului nefrotic preoperator şi deci a riscului renal al pacientului. Pacienţii, consideraţi cu risc înalt de dezvoltare a IRA în post-operator, sunt cei cu o valoare a Cl. creatininei < 80 ml/min [26]. O analiză recentă a demonstrat că fiecare scădere a clearance-ului creatininei cu 10 ml/min este asociată cu o creştere a riscului de mortalitate perioperatorie de 40% [68].

Factorii de risc, inconstant asociaţi cu IRA postoperatorie sunt [1,24]:

mol)( serica creatinina(Kg)G (ani) vârsta140creatinină Cl

µ×−

=

8 

vârsta pacientului [89] afectarea renală preexistentă disfuncţia de ventricul stâng (FEvs < 35%, index cardiac < 1,7 l/min/m2) [42,44] HTA maladie vasculară periferică în antecedentele pacientului [45,63] diabetul zaharat (insulinodependent sau nu).

1.1.4. Clasificarea IRA

Pe plan diagnostic, IRA poate fi clasificată:

1.1.4.1. Clasificarea fizio-patologică (Schackman) I. IRA funcţională sau prerenală 55-60% II. IRA intrinsecă sau organică 33-40%%

- necroza tubulară acută, prin leziuni ischemice sau toxice - 90% - nefropatii acute (15%): vasculare, glomerulare sau interstiţiale

III. IRA obstructivă sau postrenală – incidenţă <5% datorată obstrucţiei fluxului urinar intra- sau extrarenal.

1.1.4.2. Clinic, IRA poate fi divizată în două categorii: I. IRA oligurică – diureză < 400 ml/24 ore II. IRA non-oligurică (cu diureză păstrată) – diureză > 400 ml/24 ore. 1.1.4.3. Clasificarea IRA după criteriile RIFLE

Clasificarea se referă la RFG şi la diureză, coţinând următoarele criterii de evaluare a IRA: Risk, Injury, Failure, Loss, End stage renal disease (ESRD) - RIFLE. Din figură putem observa:

Risk (risc) înseamnă o creştere a creatininei serice de 1,5 ori faţă de valoarea bazală sau scădere a RFG de peste 25%.

Din punct de vedere al parametrului urinar înseamnă debit urinar sub 0,5 ml/kg/oră mai mult de 6 ore.

Injury (leziune): creşterea creatininei serice peste 2 ori valoarea bazală sau scăderea RFG > 50%; sau debit urinar sub 0,5 ml/kg/oră peste 12 ore

Failure (insuficienţă): creatinina serică (Cr.s) x 3 sau RFG scade cu 75%, sau Cr.s > 4 mg/dl urinar < 0,3 ml/kg/24 ore sau anurie de 12 ore)

Loss (pierderea funcţiei renale)peste 4 săptămâni End stage renal disease (ESRD) peste 3 luni.

1.1.5. Etiologia alterării funcţiei renale în perioada postoperatorie

1.1.5.1. Cauze de IRA prerenală postoperatorie Hipovolemia. Variaţiile hemodinamice şi ale volemiei din perioada perioperatorie reprezintă cauza cea mai frecventă a IRA funcţionale. a) Hipovolemie „adevărată” – prin pierdere de volum intravascular.

- hemoragie - pierderi digestive - pierderi renale

9 

b) Hipovolemie „relativă” – reducerea volumului circulant efectiv prin vasodilataţie sistemică [71]: - şoc anafilactic - sepsis, sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS) - medicamente - antihipertensive - substanţe anestezice.

1.1.5.2. Etiologia IRA post-renală [3,59,67] A. Supravezicale B. Obstrucţii la nivelul vezicii urinare: tumori, cancer sau adenom de prostată. 1.1.6. Clinica insuficienţei renale acute prerenale funcţionale (IRAF)

În IRAF rinichii sunt normali din punct de vedere histologic şi biochimic, ei

neputând asigura funcţia de excreţie din cauza unui deficit de perfuzie. IRA se remite dacă hemodinamica renală este restabilită. Anamneza evaluează circumstanţele instalării IRA şi cauzele generatoare posibile. IRA prerenală trebuie suspectată în cazul în care valoarea creatininei serice creşte după: - hemoragie (frecvent în perioada postoperatorie a unei intervenţii chirurgicale) - pierderi digestive (gastrointestinale) - arsuri - pierderi renale,

sau la pacientul din terapie intensivă la care este limitat aportul de lichide (subiect sedat, obnubilat).

Tabloul clinic: simptome de sete, ameţeală - obiectiv: - hipotensiune ortostatică (TA diastolică scade cu peste 10 mmHg) - tahicardie (AV creşte cu peste 10 bătăi/min) - mucoase uscate - turgor tegumentar diminuat Semnele şi simptomele hipovolemiei devin manifeste la o scădere a volumului de

fluid extracelular de peste 20%. Sindromul biologic sanguin şi urinar este variabil în raport cu diminuarea funcţiei

glomerulare asociată cu reabsorbţia tubulară intensă de Na şi apă. Volumul urinar nu este un parametru fidel în diagnosticul IRA funcţionale. Diureza este < 500 ml/24 ore. Urina este concentrată cu: - densitate > 1018

- osmolaritate normală > 500 mOsm/l. Funcţiile tubulare şi de concentrare sunt intacte. Fracţia de excreţie sodată (EfNa) este:

Indexul de insuficienţă renală (IRR) este:

Sodiul urinar este < 10 mEq/l

1<×=urinarăcreatininăplasmaticăcreatinină

natremienatriurezăEfNa

1 <×=urinarăcreatininăplasmaticăcreatininăurinarNaIIR

8

>

plasmaticăureeaurinarăureea 40

>plasmaticăcreatininaurinarăcreatinina

10 

1.1.7. Diagnosticul IRA postoperatorii Stabilirea unui diagnostic corect al afectării renale postoperatorii impune

următoarele etape: ‐ definirea IRA ‐ explicarea principalelor mecanisme fiziopatologice implicate în IRA funcţională,

parenchimatoasă sau obstructivă ‐ cunoaşterea principalelor cauze ale IRA postoperatorii, a factorilor de risc având

în vedere epidemiologia ‐ analizarea şi ierarhizarea manifestărilor clinice, biologice sangvine şi urinare ale

diferitelor forme de IRA ‐ stabilirea diagnosticului diferenţial ‐ argumentarea procedurilor diagnostice utilizate.

Evaluarea diagnostică a pacienţilor cu IRA: 1) Anamneză şi examen fizic 2) Evaluare urinară 3) Examen sânge 4) Excluderea sau confirmarea existenţei unui factor obstructiv pe căile urinare (de

la papila urinară până la meatul uretral extern).

2). Tabelul nr.1.1. (modificat după Brenner, The Kidney, 2004) [18].

Tipul de IRA Semne clinice sugestive Examen urină Teste de confirmare a diagnosticului

IRA prerenală

- sete, hipotensiune posturală sau absolută - tahicardie - PVC scăzut - mucoase uscate, turgor tegumente diminuat - semne ICC sau boală hepatică severă - trat. IEC, AINS

- EfNa < 1% - Nau < 10mEq/l - δu > 1018 ⇒ indici urinari compatibili cu o funcţie tubulară normală

- monitorizare invazivă - rapid reversibilă după restabilirea perfuziei renale

NTA ischemică

- hemoragie recentă - hipotensiune arterială prelungită (intervenţie chirurgicală)

- EfNa > 1% - Nau > 20 mEq/l - δu = 1010 - cilindri epiteliali sau granuloşi

- ex. urină şi - ex. fizic sunt suficiente pentru diagnostic

Nefrotoxice exogene

- ex. radiologic recent cu substabţă de contrast - antibiotice nefrotoxice adesea asociate cu status hipovolemic, sepsis

- EfNa > 1% - Nau < 20 mEq/l - δu = 1010 - cilindri epiteliali sau granuloşi

- ex. urină şi - ex. fizic sunt suficiente pentru diagnostic

Nefrotoxice endogene

- istoric sugestiv de rabdomioliză (comă, traumă, poziţie neadecvată de masa de operaţie, dureri musculare) - istoric de hemoliză, transfuzie recentă

- supernatant urinar pozitiv la hem în absenţa hematiilor - EfNa < 1% - Nau < 20 mEq/l - δu = 1010 - cilindri epiteliali sau granuloşi

- sindrom de liză celulară - hiperkaliemie - hipocalcemie - hiperfosfatemie - hiperuricemie - Hb liberă circulantă - CPK şi mioglobină crescute

IRA postrenală

- vezică palpabilă - durere abdominală sau în flanc - istoric de litiază renală - hipertrofie de prostată

- ex. urină normal sau hematurie în litiaza renală

- Rx. renală plană - Eco. renală - pielografie i.v. - tomografie computerizată - pielografie retrogradă sau anterogradă

11 

1.1.8. Prevenirea IRA postoperatorii 1. Succesul prevenirii IRA peroperatorii depinde de identificarea pacienţilor cu

risc de dezvoltare a IRA şi a factorilor perioperatorii „de risc”.

Tabelul nr.1.2 [29,53].

Factori legaţi de pacient şi de tipul de chirurgie Factori perioperatorii de risc Vârsta avansată Instabilitate hemodinamică, hipotensiune Chirurgia majoră vasculară (aortică) Hipovolemie Boala aterosclerotică sistemică Terapie diuretică Hipertensiune arterială Stare de denutriţie preoperatorie Afectare renală preoperatorie Pierderi mari de sânge intraoperator Diabet zaharat Politraumă Sepsis Sindrom ischemie-reperfuzie

Medicamente nefrotoxice Vărsături / aspirat gastric / diaree / preparare tub digestiv preoperator

Mielom multiplu Expunere prelungită de ţesuturi intraoperator ICC Pancreatită / peritonită / ileus Icter / chirurgie hepato-biliară Arsuri întinse Chirurgie cardiacă (CEC prelungită) Transfuzii masive; reacţii post-transfuzionale

2. Examenul fizic şi pregătirea pacientului pentru intervenţia chirurgicală: ‐ Aprecierea stării de hidratare şi a tensiunii arteriale ‐ Verificare „intrări / ieşiri” zilnice ‐ Folosirea unui cateter venos periferic de calibru mare pentru administrarea de fluide

i.v. ‐ Monitorizare standard: EKG, TA non-invazivă, SpO2 (pulsoximetrie) ‐ Presiunea venoasă centrală şi presiunea arterială invazivă trebuiesc luate în calcul la

pacientul „cu risc” ‐ Ecocardiografie (transtoracică sau transesofagiană) şi presine în artera pulmonară

prin cateter Swann-Ganz. 3. Optimizarea presiunii de perfuzie şi a volemiei: Menţinerea unei volemii adecvate scade riscul de degradare acută a funcţiei renale prin diminuarea stimulării sistemelor vasoconstrictoare şi asigurarea unui flux renal adecvat. Corectarea hipovolemiei cu menţinerea unei volemii eficace reprezintă strategia cea mai eficientă de protejare a funcţiei renale. Optimizarea volemiei este fundamentală şi reprezintă singurul mijloc terapeutic care a făcut dovada eficacităţii sale în prevenirea IRA. Hidratarea preoperatorie este esenţială în special la pacienţii cu ocluzii intestinale, ileus, pancreatite, peritonite şi are ca scop atingerea unei PVC = 10-15 cmH2O şi a unei TA medii > 85 mmHg la cei hipertensivi. Obiectivul expansiunii volemice este de a asigura o perfuzie tisulară adecvată printr-un debit cardiac şi „presarcină” corecte. Măsurarea PVC este cel mai la îndemână mijloc de apreciere a presarcinii, dar evaluarea fidelă a volumului VS în telediastolă se face prin ecografie transesofagiană. Un exces de umplere volemică poate fi dăunător mai ales la pacienţii oligurici, de aceea monitorizarea volemiei este atât de necesară [33,100]. Pierderile de fluide, peroperator, se referă la [56]: - pierderi sanguine, intravasculare în general - pierderi în spaţiul III - drenaj

12 

- pierderi insensibile (în chirurgia majoră necesită compensare cu 10 ml/kgc/oră de ser fiziologic) - pierderi prin ventilaţia artificială în cazul unei anestezii generale. În situaţia unui tratament cu AINS sau IEC în cursul căruia posibilităţile de autoreglare renală sunt diminuate, adăugarea unui factor hipovolemic responsabil de accentuarea hipoperfuziei renale este greu tolerată şi poate majora riscul de evoluţie spre NTA. Menţinerea unei hidratări optime este măsura preventivă cea mai eficace şi în caz de agresiune renală toxică.

4. Protecţia renală farmacologică prin administrarea de:

Diuretice. Oliguria peroperatorie poste fi un răspuns fiziologic la stresul chirurgical. În acest caz este inutil de a administra diuretice pentru apariţia diurezei. Utilizarea diureticelor de ansă la pacienţii hipovolemici este dăunătoare pentru perfuzia renală. Trebuie reţinut că inducerea prin diuretice a unei reluări a diurezei nu s-a demonstrat că influenţează prognosticul sau evoluţia IRA. Studii experimentale au demonstrat că administrarea de manitol înaintea unei agresiuni de origine ischemică diminuează semnificativ leziunile renale. Manitolul este filtrat, nu se reabsoarbe şi astfel reduce acumularea de detritusuri celulare intratubulare şi deci obstrucţia tubulară. Hiperosmolaritatea realizată prin prin perfuzia de manitol diminuează edemele celulelor endoteliale şi astfel favorizează fluxul sanguin la nivelul medular. În practica clinică, nu s-a demonstrat efectul protector renal prin perfuzia de manitol, iar diureza osmotică indusă poate să fie dăunătoare prin hipovolemia provocată [21,60,97]. Dopamina – în doză de 0,5-3 µg/kgc/min creşte debitul sanguin renal pe modele experimentale. Nu s-a demonstrat că dopamina ameliorează funcţia renală. Dopamina posedă efecte vasodilatatoare renale asociate cu creşterea filtrării glomerulare, a natriurezei şi diurezei, dar toare acestea nu confirmă un efect profilactic sau terapeutic asupra funcţiei renale [11,58]. Inhibitorii ai canalelor lente de calciu. Fenomenele de ischemie – reperfuzie antrenează o încărcătură intracelulară de Ca2+ şi o perdere a mecanismelor de auroreglare a debitului sanguin renal. Mai multe studii au încercat să demonstreze eficacitatea acestei clase terapeutice în chirurgia cardiacă cu CEC. Ameliorarea parametrilor funcţionali renali observată în perioada peroperatorie prin tratamentul cu inhibitori de calciu nu a fost asociată însă cu o reducere a incidenţei afectării renale postoperatorii. Blocanţii de Ca2+ exercită efect direct vascular cu prezervarea autoreglării renale şi redobândirii fluxului sanguin renal, ratei filtrării glomerulare şi natriurezei [83,90]. 1.1.9. Prognosticul pacienţilor chirurgicali cu IRA Mortalitatea pacienţilor cu IRA variază între 20-90% în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi de factori legaţi de pacient. La pacienţii cu IRA care necesită dializă, nivelul mortalităţii în spital este crescut, depăşind 50% [73]. Acest nivel sumbru se datorează apariţiei IRA în cadrul unei insuficienţe multiple de organe care au un impact mult mai mare asupra mortalităţii. Datorită modernizării metodelor de EER, rarisim cauza de deces este IRA în sine, de cele mai multe ori decesul se datorează complicaţiilor cardio-vasculare sau septice. La ora actuală IRA nu mai este o insuficienţă izolată în unităţile de terapie intensivă (ICU), ea se prezintă frecvent în cadrul unui sindrom de insificienţă mutiplă de organe [19,34]. Pentru pacienţii din ICU cu IRA, factorii care influenţează negativ prognosticul sunt [86]: - vârsta avansată - necesitatea ventilaţiei mecanice

13 

- numărul de disfuncţii de organ asociate - scorul APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) - patologia hepatică (ciroză) sau IMA asociat. Un studiu recent a analizat prognosticul a 24.660 de pacienţi care au necesitat chirurgie cardiacă la Cleveland Clinic Foundation între 1993-2000. Parametrii de prognostic au fost:

1) IRA definită ca o afectare renală care necesită dializă sau o scădere de ≥ 50% a filtrării glomerulare faţă de valoarea preoperatorie, fără a avea nevoie de dializă.

2) mortalitatea de orice cauză. Rezultatele studiului au relevat: - frecvenţa globală a IRA care necesită dializă după o intervenţie cardiacă = 1,8% - mortalitatea postoperatorie totală a fost de 2,2%, iar la pacienţii cu IRA care au necesitat dializă de 61,2%; la pacienţii cu IRA care nu au necesitat dializă mortalitatea = 14,1% cu un factor de risc de 7,18. În concluzie, IRA care se instalează după o intervenţie pe cord deschis este asociată cu un risc crescut al mortalităţii. 1.1.10. Concluzii IRA după intervenţia chirurgicală rămâne o complicaţie gravă, cu efect negativ asupra prognosticului pacientului operat. Depistarea grupelor de pacienţi „cu risc”, managementul perioperator atent şi recunoaşterea substanţelor nefrotoxice posibile sunt componentele celei mai bune strategii pentru evitarea acestei complicaţii [64]. Tratamentul IRA postoperatorii are consecinţe economice importante, de aceea prevenirea sa are implicaţii nu numai asupra pacientului ca individ dar şi pe plan al comunităţii generale.

1.2. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI

1.2.1. Definiţia inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei reprezintă o clasă de

medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale, prevenirea patologiei derivate din aceasta şi scăderea mortalităţii prin boli cardiovasculare. Mecanismul de acţiune al IECA este de a reduce nivelul seric şi local de Angiotensină II prin inhibarea competitivă a enzimei de conversie a Angiotensinei I în Angiotensină II.

1.2.2. Clasificarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei IECA se clasifică în trei categorii, în funcţie de gruparea ce leagă atomul de zinc

la molecula de enzimă de conversie: grupare de sulfidril, dicarboxilat sau fosfat [25,40,72].

Clasificarea inhibitorilor ai enzimei de conversie a angiotensinei după structura moleculară:

I. IECA cu grupare sulfidril în moleculă: Captopril

14 

Zofenopril Benazopril

II. IECA tip carboxilat (cel mai mare grup): Enalapril (vasotec, renitec) Ramipril (altace, tritace, ramace) Quinapril (accupril) Lisinopril (lopril, zestril, lisodur, novatec) Benazepril (lotesin) Perindopril (conversyl, aceon) Spirapril Trandolapril Cilazapril

III. IECA fosforilaţi: Fosinopril (monopril) – singurul component al acestui grup.

Inhibitorii enzimei de conversie au structură chimică de tip esteri care asigură o biodisponibilitate orală bună, dar o activitate farmacodinamică redusă fiind consideraţi ca promedicamente (enalapril, trandolapril). Promedicamentele se transformă în organism în metaboliţi activi, de 100-1000 ori mai activi. Sunt şi compuşi activi ca atare - captopril, lisinopril.

1.2.3. Efectele inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei Efecte hemodinamice. IECA scad rezistenţa vasculară periferică cu efect de

vasodilataţie, reduc pre- şi postsarcina ventriculară, modifică în mică măsură alura cardiacă. La pacienţii normo- şi hipertensivi fără modificări cardiace congestive, IECA au un efect redus pe debitul cardiac sau presiunea capilară. Spre deosebire de alte substanţe vasodilatatoare, nu induc efect de tahicardie reflexă, posibil datorită unui efect de stimulare vagală şi/sau de reducere a tonusului simpatic [65].

IECA scad volumul sangvin prin efectul de promovare a natriurezei [41]. La pacienţii hipertensivi inhibă hipertrofia cardiacă şi reduc disfuncţia endotelială

în contextul unei boli coronariene ischemice, insuficienţei cardiace sau diabetului zaharat.

La nivel endotelial, IECA cresc producerea de oxid nitric indusă de bradikinină reduc vasoconstricţia [49,62].

IECA produc vasodilataţie la nivel venos şi arterial când sunt utilizaţi în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Vasodilataţia venoasă determină creşterea capacitanţei venoase periferice, reducerea presiunii în atriul drept (AD), în artera şi capilarul pulmonar şi presiunea de umplere a ventriculului stâng (VS), determinând astfel o congestie pulmonară rapidă.

Efecte neurohormonale. Tratamentul de scurtă durată cu IECA este

acompaniat de o scădere a nivelului de angiotensină II şi aldosteron şi de o creştere a eliberării de renină şi a nivelului de angiotensină I. În timp ce angiotensina II creşte tonusul simpatic central şi periferic şi stimulează eliberarea catecolaminelor din medulo-suprarenală, IECA reduc nivelul plasmatic de adrenalină, noradrenalină şi vasopresină. În plus, creşterea nivelului de angiotensină I poate determina creşterea producerii de bradikinină cu efecte vasodilatatoare şi sinteza de angiotensină II prin căi nemediate de enzima de conversie a angiotensinei. Pe parcursul tratamentului cronic cu IECA nivelul angiotensinei II şi al aldosteronului au tendinţa să revină la valorile existente înaintea începerii tratamentului printr-un mecanism aldosteron-escape de activare a unor căi alternative [70]. Pe de altă parte, IECA cresc nivelul de prostaciclină, oxid nitric şi

15 

kinine, care explică în parte efectele lor vasodilatatoare, antitrombotice şi antiproliferative.

Efecte renale. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei scad rezistenţa

vasculară renală, cresc fluxul sangvin renal şi stimulează excreţia de Na+ şi apă. La nivelul arteriolei eferente au efect intens de dilatare, mai slab însă pe arteriola aferentă, explicat prin reducerea presiunii hidrostatice capilare glomerulare şi a ratei de filtrare glomerulară [273]. Natriureza se datorează scăderii eliberării de aldosteron şi bradikinină, care exercită efecte directe tubulare şi inhibiţiei efectelor directe renale ale angiotensinei II.

Alte efecte ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei:

Sistemul renină-angiotensină joacă un rol important în patogenia şi evoluţia fenomenului de ateroscleroză prin inhibiţia formării de angiotensină II, creşterea eliberării de oxid nitric şi favorizarea eliberării de bradikinină. Efectul este acela de scădere a proliferării celulelor musculare netede, diminuare a acumulării de celule inflamatorii şi a stresului oxidativ cu efect de intensificare a funcţiei endoteliale.

IECA modulează balanţa fibrinolizei prin scăderea nivelului de angiotensină II, ce este un stimul puternic al sintezei de plasminogen inhibitor tip I şi creşterea nivelului de bradikinină, ce este stimul potent pentru plasminogenul tisular activator.

1.2.4. Efecte secundare ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. La majoritatea pacienţilor, tratamentul cu IECA este bine tolerat, dar s-au

semnalat şi efecte secundare. Hipotensiune – este simptomatică, datorită scăderii brutale a tonusului

vasoconstrictor mediat de angiotensina II, în special după prima doză de tratament, în particular la pacienţii cu nivel crescut de renină plasmatică (tratament asociat cu diuretice sau pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă [47,48].

Tuse seacă – poate apărea la 5-10% dintre pacienţi, fiind de etiologie necunoscută, dar posibil legată de niveluri crescute de bradikinină. Tusea nu este dependentă de doza de medicaţie şi apare mai frecvent la femei. Odată terapia întreruptă, tusea poate să dispară în 3-5 zile [16,17].

Hiperpotasemie – datorită scăderii secreţiei de aldosteron, apare rar la pacienţii cu funcţie renală normală, dar frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau la vârstnici. Se întâlneşte şi la pacienţi diabetici sau pacienţi trataţi cu diuretice sau antiinflamatoare nonsteroide.

Insuficienţă renală acută - IECA pot creşte nivelul de creatinină plasmatică la pacienţii cu hipovolemie după tratamentul cu doze crescute de diuretic, în caz de hiponatremie, stenoză de arteră renală bilateral sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. IECA reduc nivelul de angiotensină II, produc vasodilataţie pe arteriola eferentă şi reduc filtrarea glomerulară cu efect de creştere a creatininei serice. Pacienţii vârstnici, cu insuficienţă cardiacă congestivă sunt mai susceptibili de a dezvolta insuficienţă renală. Totuşi, în aproape toate cazurile, după întreruperea tratamentului cu IECA, funcţia renală revine la normal.

Proteinurie – poate apărea în cursul tratamentului cu IECA, dar nu reprezintă o contraindicaţie de începere a unui tratament atunci când aceasta există în prealabil [95].

Angioedem – apare rar dar poate fi fatal. Simptomele se datorează mecanismului de creştere a permeabilităţii capilare şi includ disconfortul gastrointestinal (greaţă, vărsături, colici), dispnee prin edem laringian, erupţii la nivelul limbii şi faringelui [79]. Mecanismul de apariţie este acela de acumulare a bradikininei şi metaboliţilor acesteia şi inhibiţie a complementului.

16 

Efecte teratogene - IECA utilizaţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină pot produce anomalii fetale (hipoplazie craniană, insuficienţă renală, hipoplazie pulmonară, deces) [15].

1.2.5. Indicaţii terapeutice ale tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Indicaţiile clinice şi beneficiile tratamentului cu IECA au fost bine definite în cadrul

unor patologii cardiovasculare ca: insuficienţa cardiacă congestivă, infarctul de miocard sau la pacienţi cu risc crescut de apariţie a unui eveniment cardiac.

Insuficienţa cardiacă congestivă. IECA reprezintă tratamentul de primă linie la

pacienţii cu funcţie sistolică a ventriculului stâng (VS) scăzută (fracţia de ejecţie FEVS <40-45%) cu sau fără simptome de insuficienţă cardiacă, în absenţa unei contraindicaţii mai sus menţionate. Beneficiile clinice constau în reducerea mortalităţii şi implicit prelungirea ratei de supravieţuire, scăderea progresiei insuficienţei cardiace, creşterea calităţii vieţii pacientului [55]. Efectele benefice ale tratamentului cu IECA în insuficienţa cardiacă [13,38] sunt:

reducerea postsarcinii cu creşterea stroke-volumului ventricular şi a fracţiei de ejecţie.

reducerea presarcinii cu scăderea congestiei şi edemului pulmonar şi sistemic. scăderea ratei dintre cererea şi oferta de O2 prin reducerea cererii (datorită

primelor efecte explicate mai sus). diminuarea activităţii simpatice, ce are efect deleter în insuficienţa cardiacă. prevenirea remodelării şi fibrozei cardiace.

Disfuncţia asimptomatică de ventricul stâng (VS) (FEVS< 40-45%). Toţi

pacienţii cu disfuncţia de ventricul stâng asimptomatică (FEVS< 40-45%) trebuie să primească tratament cu IECA dacă nu sunt contraindicaţii → au demonstrat două studii mari (Survival and Ventricular Enlargement şi Trandolapril Cardiac Evaluation) o reducere a mortalităţii şi a reinternărilor la pacienţii care primesc tratament cu captopril respectiv trandolapril [98].

Disfuncţia diastolică. Există controverse cu privire la tratamentul medicamentos

al disfuncţiei diastolice, în mare măsură datorate absenţei unor studii pe bolnavii aflaţi în această formă de insuficienţă cardiacă. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot creşte distensibilitatea cardiacă, ce are ca efect, în timp, reducerea hipertrofiei ventriculului stâng [4,6]. IECA sunt indicaţi în tratamentul pacienţilor cu simptome de insuficienţă cardiacă congestivă dar cu funcţie sistolică păstrată. Inhibitorii de receptori ai angiotensinei II sunt o alternativă de tratament [41].

Infarctul miocardic acut. Pacienţii care au suferit un infarct miocardic acut şi

clinic au insuficienţă cardiacă sau disfuncţie asimptomatică de ventricul stâng, trebuie trataţi pe timp îndelungat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; de asemenea şi pacienţii diabetici, care sunt consideraţi cu risc de a dezvolta un infarct miocardic acut. Administrarea orală de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei este benefică în infarctul miocardic în primele 36 de ore de la debut, în special când este vorba de o afectare a fracţiei de ejecţie (FE) sau de prezenţa unei insuficienţe cardiace congestive moderate. Tratamentul cu IECA după infarctul miocardic acut are un beneficiu mare, în special dovedit la pacienţii diabetici.

17 

Hipertensiunea. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale. Protocoalele actuale recomandă scăderea tensiunii arteriale la niveluri diferite în concordanţă cu profilul de risc al pacientului. Obiectivul principal la pacienţii hipertensivi este acela de a controla nivelul tensiunii arteriale prin strategii terapeutice diferite, care includ combinaţii de droguri antihipertensive [4,39,74].

1.2.6. Realităţi şi controverse referitoare la efectele IECA asupra funcţiei

renale Sistemul renină-angiotensină-aldosteron reglează funcţia suprarenalei, rinichiului

şi funcţia cardiovasculară prin controlul asupra fluidelor organismului şi balanţei electrolitice. Mai mult, el este capabil să modifice presiunea sangvină prin influenţe asupra homeostaziei sării şi a apei la nivel renal, modificări în activitatea sistemului simpatic şi modificări în tonusul vascular. Renina secretată de aparatul juxtaglomerular transformă angiotensinogenul circulant în angiotensină I, ce este convertită în plămân prin enzima de conversie a angiotensinei în angiotensină II, principalul efector al RAAS. În plus, la creşterea presiunii arteriale şi scăderea fluxului renal, se adaugă efectul angiotensinei II pe receptorii AT1 de pe arteriolele postglomerulare cu creşterea presiunii în capilarele intraglomerulare şi a fracţiei de filtrare. Angiotensina II scade funcţia selectivă a barierei glomerulare şi induce expresia TGF beta, fibronectinei şi speciilor reactive de oxigen care conduc la proteinurie, inflamaţie interstiţială şi fibroză. Bazat pe aceste cercetări se poate suspecta că inhibiţia formării angionsinei II sau a acţiunii sale pe receptori poate avea efect protector renal [84].

Multe societăţi de cardiologie recomandă terapia cu IECA ca terapie standard pentru prevenirea unor evenimente secundare în evoluţia pacienţilor cardiovasculari.Deşi aceste medicamente sunt cunoscute ca substanţe care pot exacerba insuficienţa renală cronică la pacienţii cu risc, ele sunt folosite extensiv şi în siguranţă la cei cu funcţie renală în prealabil nealterată. Mai mult, ei sunt utilizaţi la diabetici pentru a reduce proteinuria şi leziunile renale induse de diabet.

Totuşi, agenţii care reduc autoreglarea fluxului sangvin renal ca AINS, ACE inhibitori sau blocanţi ai receptorilor ATII trebuie folosiţi cu prudenţă în insuficienţa renală acută [105].

In studiul efectuat de Viachaslau Barodka (2010) [99] se arată că insuficienţa renală reprezintă o complicaţie majoră postoperatorie la pacienţii în vârstă care au suferit o intervenţie chirurgicală pe cord, iar utilizarea preoperatorie a inhibitorilor RAS poate avea efecte renoprotective. Din contră, Arora şi colab. [7] găsesc într-un studiu retrospectiv că utilizarea preoperatorie a inhibitorilor RAS se asociază cu risc crescut de injurie renală acută.

Un caz citat de Chen J.P. [22] în 2007 ne demonstrează că un pacient cu risc poate intra în IRA dacă este sub tratament cu IECA. Astfel, o pacientă de 70 ani care în antecedente nu are o afectare renală intră în şoc şi IRA la 7 zile după ileostomie şi tratament cu doze mici de ramipril, iar la întreruperea IECA şi tratament adecvat bolnava îşi revine. Ileostomia, ce poate induce deshidratarea, azotemie prerenală, exacerbează efectele renovasculare ale ramiprilului, chiar în doze mici, cu instalarea IRA.

IECA pot determina insuficienţă renală acută când scade presiunea de filtrare glomerulară ca în deshidratarea produsă de diaree sau terapia cu diuretice.

Atenţie specială trebuie acordată IECA deoarece ei pot induce disfuncţie renală la pacienţi cu stenoză bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic sau nefroscleroză. Terapia cu IECA trebuie întreruptă dacă creatinina serică creşte cu 20% sau mai mult. Creşterea creatininei plasmatice în timpul tratamentului cu IECA este corelată cu severitatea bolii renovasculare [82].

18 

Ipek Akil, Sevinc Inan, Beyhan Gurcu, Aysegul Nazikoglu et al. (2005) [51] într-un studiu histologic şi de ultrastructură renală la animal găsesc că receptorii AT1 joacă un rol semnificativ în nefrogeneză şi că utilizarea IECA în sarcină alterează acest process.

În mielomul multiplu poate fi precipitată insuficienţa renală acută în timpul modificărilor de flux renal, secundar scăderii volumului plasmatic, utilizării substanţelor de contrast şi a AINS. Sunt raportate două cazuri de insuficienţă renală acută la iniţierea tratamentului cu IECA [46].

Deci, chiar dacă cele mai multe studii din literatură susţin efectul renoprotector al IECA, în anumite condiţii, chiar în condiţiile de stres operator pe rinichiul tumoral ele pot dezvolta IRA în asociere cu alţi factori de comorbiditate.

2. CERCETĂRI PERSONALE

2.1. Motivaţia studiului Proiectul de cercetare îşi propune identificarea factorilor de risc implicaţi în

apariţia insuficienţei renale acute la pacienţi care au fost supuşi nefrectomiei radicale pentru tumoră renală, în scopul de a realiza limitarea apariţiei acestei complicaţii frecvente cu implicaţii directe în creşterea morbidităţii şi a mortalităţii pacienţilor chirurgicali. Dintre factorii de risc care vor fi analizaţi se numără şi unele medicamente antihipertensive ca IECA.

2.2. Stabilirea caracteristicilor generale ale lotului de studiu şi

lotului martor şi a ipotezei de lucru Am efectuat un studiu prospectiv pe pacienţi internaţi şi operaţi în Clinica de

Urologie şi Transplant Renal Fundeni, Bucureşti, în perioada 2007-2010. După aprobarea conducerii Clinicii şi a Comisiei de etică, pacienţii au fost informaţi cu privire la realizarea studiului. Studiul cuprinde un număr total de 184 de pacienţi, divizaţi în două loturi în funcţie de evoluţia postoperatorie cu privire la dezvoltarea IRA (lotul cu IRA – de studiu şi lotul martor). Pacienţii cuprinşi în studiul prezintă hipertensiune arterială în antecedentele personale patologice, ce a fost tratată în mod cronic (> 6 luni) cu IECA, β-blocante, blocante ale canalelor Ca2+ sau diuretice şi au suferit o intervenţie chirurgicală pentru tumoră renală (nefrectomie radicală pe cale anterioară). În funcţie de apariţia, ca şi complicaţie în perioada postoperatorie, a IRA am divizat pacienţii în două loturi:

Lotul de studiu (Lotul I) – 115 pacienţi, care au dezvoltat IRA postoperatorie Lotul martor (Lotul II) – 68 pacienţi, fără IRA postoperatorie.

Considerând ca parametru tipul de tratament antihipertensiv, pe care

pacientul l-a urmat în preoperator, am subîmpărţit pacienţii din Lotul I în subloturile: Lotul IECA – 61 pacienţi hipertensivi trataţi cu IECA

19 

Lotul β-blocante – 27 pacienţi hipertensivi trataţi cu β-blocante

Lot blocante canale Ca2+ – 18 pacienţi hipertensivi trataţi cu în mod cronic cu blocante ale canalelor de Ca2+

Lot diuretice – 9 pacienţi hipertensivi trataţi cu diuretice.

2.3. Protocolul clinic aplicat tuturor pacienţilor a cuprins:

anamneză examen clinic istoric de tratament cu AINS, antibiotice nefrotoxice şi investigaţii imagistice cu

administrare de substanţe de contrast comorbidităţi asociate tratament medicamentos pentru patologia aferentă analize de laborator: hemoleucograma, ionograma serică (Na+, K+, creatinină),

probe de coagulare clearance-ul creatininei calculat pe baza formulei Cockroft efectuat în preziua

intervenţiei chirurgicale, în Z1 şi Z7 postoperator. O procedură standard a fost urmată la toţi pacienţii: IECA şi diureticele au fost

întrerupte în ziua dinaintea intervenţiei în timp ce β-blocantele şi blocantele canalelor de Ca2+ au fost continuate şi în dimineaţa operaţiei. Tratamentul IECA s-a reluat în Z1 postoperator la doza iniţială.

Am definit IRA postoperatorie scăderea cu 20% a ratei filtrării glomerulare apreciate prin măsurarea clearance-ului creatininei (Cl. creat.) (formula Cockroft) în perioada preoperatorie şi cea postoperatorie (Z1 şi Z7 postoperator).

2.4. REZULTATE

În acest capitol am analizat pe larg diferiţi factori, care ar putea fi incriminaţi în

declanşarea IRA în cazul bolnavilor cu tumori renale, care suferă intervenţii chirurgicale pe rinichi. Stabilind cuantificat aceste aspecte în lotul cu IRA postoperatorie, subîmpărţit în grupe cu tratament antihipertensiv cu sau fără IECA, şi în lotul martor cu subiecţi cu tratament antihipertensiv, operaţi, dar fără IRA postoperatorie, am comparat prezenţa diferiţilor factori de risc în cele două loturi stabilind că diferenţa nu este dată numai de prezenţa IECA. Acest fapt mi-a permis să fac o analiză matematică, prezentată în capitolul următor, a implicării factorilor de risc în instalarea IRA şi a locului pe care îl ocupă IECA în cadrul acestor factori, cu posibilitatea de predicţie a eventualei instalări a IRA după intervenţia chirurgicală.

Structura loturilor studiate în funcţie de caracteristicile demografice (vârstă şi sex) se caracterizează prin:

Ponderea mai mare a pacienţilor de sex masculin (52,94%), faţă de sexul feminin 47,6%.

Proporţia pacienţilor de sex masculin faţă de cei de sex feminin este mai mică 9:8 faţă de datele de epidemiologie generală a tumorilor renale 3:2.

Vârsta medie a bolnavilor de sex masculin a fost nesemnificativ statistic mai mare faţă de cea calculată la sexul feminin – 61,38 ani versus 59,4 ani.

Vârsta medie de apariţie a tumorilor renale este în decada a V-a, ceea ce defineşte un pacient adult de vârstă medie. Aceasta confimă datele de epidemiologie generală a tumorilor renale.

Lot non-IECA

20 

Vârsta medie a pacienţilor cu IRA a crescut cu 5 până la 15 ani în ultimii 25 de ani. Pacienţii vârstnici sunt expuşi mai frecvent la proceduri invazive sau la tratamente posibil nefrotoxice, care cresc riscul de dezvoltare a IRA. Necroza tubulară acută este cea mai frecventă cauză de IRA la vârstnici, cu o incidenţă de 25-87%. Cauzele cele mai frecvente sunt: administrarea de substanţe nefrotoxice (substanţe de contrast, aminoglicozide), rabdomioliză şi cauze ischemice (sepsis).

Reducerea perfuziei renale, cel mai frecvent prin deshidratare, este a doua cauză dintre cele mai frecvente care determină IRA la vârstnici. Acesta afectează aproximativ 1% din pacienţii de vârstă avansată admişi în spital.

Un studiu recent confirmă că alterarea funcţiei renale la pacienţii în vârstă internaţi în spital este frecvent întâlnită, aceştia fiind “la risc” de a-şi agrava funcţia renală într-un timp relativ scurt. Şi în acest studiu cauza cea mai frecventă de insuficienţă renală este aplicarea tratamentelor nefrotoxice şi hipoperfuzia renală prin deshidratare sau debit cardiac scăzut. Determinarea creatininei serice rămâne singurul marker de diagnostic al IRA cu toate că acesta poate râmăne în limite normale în ciuda scăderii ratei filtrării glomerulare, care nu se măsoară de rutină în spitale [101,20].

S-a constatat că proporţia pacienţilor cu tumori renale, care provin din mediul urban este mai mare decât a celor din mediul rural. Această diferenţă este parţial justificată de accesul mai facil la serviciile medicale şi mai mult decât atât la investigaţiile imagistice de diagnosticare în mediul urban.

Majoritatea pacienţilor din lotul cu IRA şi din lotul martor au fost clasificaţi în funcţie de gravitate după scala ASA în categoria ASA III, aceasta fiind în concordanţă cu distribuţia pe grupe de vârstă mai sus menţionată.

În ceea ce privesc factorii de risc în ambele loturi avem un procent cvasiasemănător de fumători şi de bolnavi ce au prezentat patologie respiratorie în corelaţie cu fumatul.

În literatura de specialitate nu sunt date publicate cu privire la o asociere directă între fumat, ca factor de risc şi apariţia unei IRA postoperatorie [52,26,27,5].

Fumatul poate fi considerat un factor etiologic al hipertensiunii arteriale şi al unor patologii vasculare periferice, care reprezintă factori de risc preoperatori în declanşarea IRA postoperatorie [32,91].

Studii epidemiologice au incriminat fumatul în determinarea tumorilor renale, cu risc până la 2,3 ori mai mare, direct legată cu durata fumatului, numărul de ţigări fumate zilnic şi invers propoţional cu vârsta de debut a fumatului [30,78]. Renunţarea la fumat reduce semnificativ riscul de cancer renal după 10 ani, dar această diferenţă a fost constatată predominant la bărbaţi. Rezultate similare sunt evidenţiate şi de Parker şi colab. (2003) [81], riscul de carcinom renal scăzând cu creşterea numărului de ani de la încetarea fumatului. Printre cei care au încetat fumatul de peste 30 de ani, comparativ cu mai puţin de 30 de ani, riscul este mai mic cu 0,5 (50%).

Date publicate în literatură [65,305] au demonstrat că fumatul, ca factor de risc preoperator nu are semnificaţie statistică în scăderea cu 20% a RFG.

Pacienţii cu DZ din lotul celor care au evoluat spre IRA postoperatorie au fost într-un procent de 35%. In lotul martor, deci fără IRA, proporţia pacienţilor cu diabet zaharat a fost de 25%. Incidenţa crescută a apariţiei IRA la pacienţii diabetici este explicabilă deoarece aceşti pacienţi, insulino-dependenţi sau nu, prezintă anomalii vasculare multifocale şi în particular la nivel renal. Modificările constau în diminuarea fluxului sanguin renal şi o creştere a rezistenţelor vasculare intrarenale [102].

Această creştere a rezistenţelor se acompaniază paradoxal de o susceptibilitate particulară la agenţii vasodilatatori în raport cu subiecţii normali.

Rezultatele concordă cu datele publicate în studii recente [7], un procent de 41% dintre pacienţii care au prezentat IRA după intervenţii în sfera cardiovasculară au fost

21 

diabetici [32], iar 7% dintre pacienţii care au dezvoltat IRA după operaţiile de chirurgie generală au fost diabetici. Alte studii [91] publică diferiţi factori etiologici, care contribuie la dezvoltarea IRA postoperatorie, dintre aceştia DZ are o pondere de 5%.

O echipă de profesori de nefrologie au efectuat un studiu în 2003 pe un lot de 232 de pacienţi (34 -14,6% cu DZ şi 198 - 85,4% fără DZ), care au dezvoltat IRA. Aceştia au constatat că la pacienţii diabetici cauzele de insuficienţă renală cele mai frecvente sunt: ICC (26,4% vs. 13,6%, p<0,05) şi hipovolemia (20,6% vs. 7,6%, p<0,05) [87].

În studiul nostru în lotul de pacienţi cu IRA postoperatorie 67% au fost investigaţi prin computer tomograf cu substanţă de contrast faţă de 72% în lotul martor.

Datele publicate în literatură [27,92] notează o incidenţă a nefropatiilor la substanţe de contrast inferioară de 5% la pacienţii cu rinichi normali în preoperator, de 16% la pacienţii diabetici fără insuficienţă renală în preoperator, dar probabil cu modificări vasculare renale datorate DZ şi de 38% la pacienţii diabetici cu insuficienţă renală preoperatorie (IRA a fost etalonată ca o creştere de peste 0,3 mg/dl a creatininei serice).

Într-o altă publicaţie recentă [91] este subliniat rolul substanţei nefrotoxice în dezvoltarea IRA postoperatorii, incidenţa IRA postoperatorii fiind notată la 29,3% dintre pacienţii chirurgicali.

Studii efectuate pe pacienţi cu funcţie renală normală – creatinină serică = 0,9-1,2 mg%, proteinurie < 300 mg / 24 ore – supuşi intervenţiei de nefrectomie pentru tumoră renală, au demosntrat că administrarea substanţelor nefrotoxice într-o singură doză afectează mai puţin funcţia renală în comparaţie cu administrarea continuă a acesteia. Pacienţii au primit gentamicină (4,5 mg/kgc/zi), netilmicin (5 mg/kgc/zi), amikacin (15 mg/kgc/zi) sau tobramicin (4,5 mg/kgc/zi) într-o singură doză sau în perfuzie continuă pe 24 de ore înainte de intervenţia chirurgicală. Administrarea într-o singură doză a antibioticului determină o concentraţie mai scăzută în corticala renală, până la 30-50% a aminoglicozidului în comparaţie cu perfuzia continuă, explicând astfel scăderea potenţialului nefrotoxic al unei singure doze faţă de injectarea continuă [31].

În studiul nostru, 29,96% dintre pacienţi cu IRA au prezentat angină pectorală de efort în antecedente faţă de 21% în lotul martor. Ponderea pacienţilor cu boală coronariană ischemică din totalul pacienţilor care au evoluat către IRA este mai mare decât cea din lotul martor ceea ce se suprapune pe datele din literatură cu privire la etiologia IRA postoperatorie [166]. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost prezentă în antecedentele patologice la 30% dintre pacienţii cuprinşi în lotul cu IRA; dintre aceştia 6% au prezentat FEVS (ecografie cord) <30%. Proporţia de pacienţi cu AVC în lotul celor care au evoluat către IRA în perioada postoperatorie este mai mare (13% faţă de 7%) decât în lotul martor.

În ceea ce priveşte tratamentul antihipertensiv, în cele două loturi proporţia pacienţilor trataţi cu IECA pentru hipertensiune arterială este 53,04% în lotul IRA şi 51,47% în lotul martor. Deoarece diferenţa dintre aceste valori este mică, am considerat că tratamentul cu IECA nu reprezintă un factor de risc singular în determinarea IRA postoperatorie. Astfel se explică continuarea studiului de faţă pentru aflarea combinaţiilor de factori de risc (modele matematice) implicate în apariţia IRA postoperatorie. Captopril şi Enalapril sunt medicamente utilizate în proporţia cea mai ridicată şi au o distribuţie aproape egală în ambele loturi. O posibilă explicaţie este aceea că acestea reprezintă primele medicamente apărute din această clasă şi au un raport calitate / preţ foarte bun. În cele două loturi Enalapril şi Captopril sunt prezenţi în proporţie de 29%, Ramipril 15,5%, Quinapril 13,5%, Fosinopril 10,4%, Lisinopril 4,1%. Quinapril, Ramipril, Fosinopril şi Lisinopril sunt medicamente utilizate în proporţie relativ redusă în tratamentul hipertensiunii arteriale în studiul nostru şi au o proporţie echivalentă în ambele loturi de pacienţi.

22 

Totuşi, analizând pe medicamente din grupa IECA care au determinat sau nu IRA am constatat că captoprilul şi lisinoprilul au un procent mai mare în cazul pacienţilor cu IRA faţă de cei din lotul martor trataţi cu aceste medicamente. Deşi lisinoprilul a fost utilizat în proporţie mică în studiul nostru analizând numărul cazurilor tratate cu lisinopril se constată un număr mai mare la cei cu IRA faţă de lotul martor (3 la 1). Este nevoie însă de un număr mai mare de cazuri în ambele loturi pentru a putea desprinde o concluzie reală.

Beta-blocante. Ca frecvenţă, β-blocantele (Metoprolol şi Atenolol) au fost utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale pe locul al doilea după IECA. Proporţia în lotul IRA a fost de 23,47%, iar în lotul martor de 14,7%.

Proporţia pacienţilor trataţi cu Metoprolol a fost de 17,31% în lotul cu IRA şi de 11,76% în lotul martor, iar proporţia celor trataţi cu atenolol este mai mică şi anume de 6,08% în lotul cu IRA şi de 2,94% în lotul martor.

Blocante ale canalelor de calciu – pe primul loc se află tratamentul cu amlodipină şi felodipină în aceeaşi proporţie de 19,12%, urmat de tratamentul cu diltiazem în procent de 14,2%.

Tratamentul hipertensiunii arteriale cu blocante de canale de Ca2+ a fost utilizat în proporţie de 15,65% în lotul IRA şi 11,76% în lotul martor, iar ca preparate felodipina 8,09% in lotul cu IRA şi 2,93% în lotul martor, amlodipina 4,34% în lotul cu IRA şi 2,94% în lotul martor, iar diltiazemul 2,60% în lotul cu IRA şi 2,94% în lotul martor.

Tratamentul cu Diuretice – a fost prezent la 38,25% dintre pacienţi, în terapie unică sau în asociere cu beta-blocanţi sau blocanţi ai canalelor de calciu. Ele sunt prezente în proporţie de 7,82% în lotul cu IRA şi de 22,05% în lotul martor.

Intr-o sinteză efectuată de Michael G. Shlipak. (2003) sunt expuse rezultatele din diferite studii cu IECA sau cu sartani pe loturi de pacienţi cu HTA şi insuficienţă renală. Astfel, în studiul lui Packer et al. (1987) pe104 pacienţi cu HTA administrarea enalaprilului sau captoprilului a determinat creşterea ureei sangvine sau a creatininei serice la 33% dintre pacienţi cu întreruperea tratamentului la 11,5%; în studiul CONSENSUS (1987) cu enalapril 40 mg/zi pe un lot de 127 pacienţi creatinina serică a crescut cu 30% cu înrăutăţirea funcţiei renale la 35% dintre pacienţi şi întreruperea tratamentului la 4,7%; în studiu SOLVD (1991,1992) administrarea enalaprilului la 3379 pacienţi a determinat creşterea creatininei serice la 44 micromol/L, cu înrăutăţirea funcţiei renale la 16% din pacienţi (nu sunt date legate de întreruperea tratmentului). Gottleb şi colab. (1992) într-un studiu cu quinapril pe 20 pacienţi nu găsesc modificări ale filtrării glomerulare şi nu se întrerupe tratamentul. În studiul TRACE (1995) pe 876 pacienţi trataţi cu trandolapril 4 mg incidenţa înrăutăţirii funcţiei renale a fost de 14% cu întreruperea tratamentului la 3%. În studiul ATLAS (2001) la bolnavi cu creatinină sub 133 micromol/L, lisinoprilul în doză de 35 mg/zi administrat la 2176 pacienţi a înrăutăţit funcţia renală la 5,4% dintre ei, cu întreruperea tratamentului la 0,8%, iar când creatinina serică a fost peste 133 micromol/L la lisinopril în doză de 5 mg/ml administrat la 998 pacienţi s-a observat înrăutăţirea funcţiei renale la 15,6% din cazuri, cu întreruperea lui la 3,8%. În studiul ELITE (1997) lorsartanul administrat în doză de 50 mg la 352 pacienţi cu HTA a înrăutăţit funcţia renală la 10,5% cu întreruperea tratamentului la 1,4% [88].

Din grupa factorilor perioperatori se constată că în lotul IRA sângerarea a fost mai mare decât în lotul martor, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic. Acesta se suprapune pe datele din literatură cu privire la etiologia IRA postoperatorie [71] şi anume că hipovolemia intraoperatorie este factor determinant principal.

23 

2.5. Concluzii Din compararea rezultatelor analizei descriptive a lotului cu insuficienţă

renală acută faţă de lotul martor în urma intervenţiilor chirurgicale pentru tumori renale se pot desprinde următoarele concluzii generale:

1. Vârsta înaintată este un factor de predicţie a IRA în studiul efectuat dat fiind proporţia relativ mare a bolnavilor > 71 de ani (23,5%), care au dezvoltat IRA, ceea ce întăreşte faptul că la vârste înaintate capitalul nefronic este diminuat, iar comorbidităţile asociate sunt multiple.

2. Se observă diferenţe nesemnificative statistic în lotul cu IRA legate de sex între vârstele medii, în sensul unei vârste medii mai mari la bărbaţi (63,2 ani), în timp ce la sexul feminin vârsta medie este de 58,3 ani.

3. Analizând rezultatele obţinute prin clasificarea pacienţilor după Scorul de gravitate ASA (American Society of Anesthesiologists) se constată că majoritatea pacienţilor au fost clasificaţi în categoria ASA III în cele două loturi, acesta fiind în concordanţă cu procentul mare de pacienţi de vârstă avansată cu patologie asociată în antecedente.

4. Pacienţii cu DZ din lotul celor care au evoluat spre IRA postoperatorie au fost într-un procent de 35%, mai mare decât în lotul pacienţilor care nu au evoluat postoperator spre IRA. Incidenţa crescută a apariţiei IRA în lotul de studiu este explicabilă deoarece pacienţii diabetici, insulino-dependenţi sau nu, prezintă anomalii vasculare multifocale şi în particular la nivel renal.

5. În lotul cu IRA 67% dintre pacienţi au fost supuşi cu mai puţin de 72 ore preoperator unui examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast, restul de 33% au efectuat un examen de rezonaţă magnetică nucleară sau examen computer-tomograf cu mai mult de 72 de ore preoperator, iar în lotul martor 72% dintre pacienţi au fost supuşi unui examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast, restul de 28% au efectuat un examen de rezonaţă magnetică nucleară. Diferenţa între loturi relativ redusă, se datorează contraindicaţiilor pentru acest examen probabil prin numărul mai mare de pacienţi diabetici.

6. În ceea ce privesc factorii de risc în ambele loturi avem un procent cvasiasemănător de fumători şi de bolnavi ce au prezentat patologie respiratorie în corelaţie cu fumatul.

7. Fumatul poate fi considerat un factor etiologic al hipertensiunii arteriale şi al unor patologii vasculare periferice, care reprezintă factori de risc preoperatori şi în acelaşi timp impun anumite tratamente care pot deveni la rândul lor factori de risc preoperatori în declanşarea IRA postoperatorie.

8. Tensiunea arterială medie intraoperatorie (TAm) a fost considerată ca factor de risc independent alături de factorul vârstă.

9. Prezenţa în proporţie mai mare a factorilor de risc cardiovasculari (angină pectorală, infarct acut de miocard, accident vascular cerebral) în lotul cu IRA faţă de lotul martor subliniază importanţa factorilor de comorbiditate în declanşarea şi evoluţia IRA postoperatorie.

10. În ceea ce priveşte tratamentul antihipertensiv în cele două loturi proporţia pacienţilor trataţi cu IECA pentru hipertensiune arterială este 53,04% în lotul IRA şi 51,47% în lotul martor. Deoarece diferenţa dintre aceste valori este mică, am considerat că tratamentul cu IECA nu reprezintă un factor singular de risc în determinarea IRA postoperatorie.

11. Din grupa factorilor perioperatori se constată că în lotul IRA sângerarea a fost mai mare decât în lotul martor, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic.

24 

2.6. MODELE MATEMATICE DE PREDICŢIE A APARIŢIEI IRA POSTOPERATORII

2.6.1. Noţiuni generale 2.6.1.1. Ipoteza de lucru Pentru determinarea factorilor de risc perioperatori implicaţi în apariţia IRA

postoperatorie după intervenţia de nefrectomie unilaterală pe cale anterioară pentru tumoră renală am construit un model logistic „naiv”, ce conţine drept variabile tipurile de medicamente antihipertensive aflate în tratamentul preoperator al acestor pacienţi.

Acest model logistic arată astfel: IRA = α + βX1 + γX2 + δX3 + εX4 + η unde: X1 = tratament antihipertensiv cu IECA sau tratament non-IECA X2, X3, X4 = covariabile independente asociate tratamentului antihipertensiv

Coeficienţii ecuaţiei polinomiale de mai sus sunt calculaţi cu ajutorul unui model probit .

2.6.1.2. Design-ul studiului matematic Acest model matematic a fost construit în etape. Prima etapă a fost aceea de a realiza regresii logistice individuale – Analiză

univariată – efectuate pentru fiecare factor de patologie, aflat în antecedentele pacientului operat, presupus a fi implicat ca şi factor de risc în determinarea IRA postoperatorie şi anume pentru:

accident vascular cerebral (AVC) administrarea de substanţe de contrast pentru investigaţii radiologice în

preoperator. diabet zaharat (DZ) insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) cu fracţie de ejecţie (FE) < 30% fumat infarct miocardic acut (IMA) recent / vechi patologie respiratorie (BPCO, astm bronşic)

Factorii de risc, care în cadrul analizei univariate au prezentat un p < 0,05 (5%) au devenit candidaţi pentru includerea în modelul logistic de mai sus.

A doua etapă a constat în adăugarea la modelul de mai sus a factorilor de risc: vârstă, şi tensiunea arterială medie (TAm) intraoperatorie

drept factori de risc independenţi. A treia etapă a studiului nostru a fost aceea de a realiza modelul bivariat probit –

Analiză bivariată – combinând câte două variabile din cadrul analizei univariate şi anume acelea care nu au avut prag de semnificaţie statistică sau au fost la limita acesteia, dar clinic au fost consideraţi drept factori de risc importanţi în declanşarea IRA postoperatorie.

În toate modelele s-a calculat OR (odds ratio) cu interval de încredere de 95%. A patra etapă a constat în construirea unor modele logistice multivariate –

Analiză multivariată – efectuate pentru predicţia apariţiei IRA utilizând aceleaşi variabile ca în modelele de mai sus. Comparaţia între modele a fost efectuată în programul Limdep 9.0, iar diferenţa între valorile χ2 şi likelyhood ratio pentru χ2 (LRχ2) a fost considerată ca fiind semnificativă.

2.6.1.3. Prezentarea modelelor logistice:

Model 1 = tratament cu IECA + diabet zaharat + FE <30% + substanţe de

25 

contrast + TAm intraoperatorie < 80 mmHg + vârsta Model 2 = tratament cu non-IECA + diabet zaharat + FE <30% + substanţe de

contrast + TAm intraoperatorie < 80 mmHg + vârsta Model 3 = diabet zaharat + FE <30% + substanţe de contrast + TAm

intraoperatorie < 80 mmHg + vârstă Model 4 = pacienţi fără factori de risc (DZ, FEvs <30%, TAm, vârstă).

Combinarea variabilelor din fiecare model a fost realizată prin aplicarea Testului Hosmer-Lemeshow goodness of fit.

2.6.2. ANALIZA UNIVARIATĂ 2.6.2.1. Ipoteza de lucru Analiza univariată ia în calcul factorii de risc implicaţi în apariţia insuficienţei

renale acute postoperatorii (vârstă, scorul de gravitate ASA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea de substanţe nefrotoxice în perioada preoperatorie, tensiunea arterială medie, infarct miocardic acut, hemoglobina).

2.6.2.2. Rezultate Dintre parametrii analizaţi în analiza univariată, trei dintre aceştia au prezentat

semnificaţie statistică prin aplicarea testului T Student (p < 0,05, odds ratio = 95% interval de încredere):

diabet zaharat (p < 0,0046; OR= -0,1375 to -0,02563) insuficienţă cardiacă congestivă cu FE < 30% (p < 0,057; OR=-0,01514 to

0,1557) administrarea de substanţe de contrast sau alte substanţe nefrotoxice (p <

0,0531; OR=-0,07780 to 0,01238). Ceilalţi parametri studiaţi nu au prezentat semnificaţie statistică în generarea IRA

postoperatorie şi nu au fost incluşi în modelul logistic prezentat mai sus. 2.6.2.3.Discuţia reultatelor Diabetul zaharat Diabetul zaharat reprezintă în studiul de faţă un factor de risc cu

semnificaţie statistică în determinarea IRA postoperatorie (p<0,0046). Insuficienţa cardiacă congestivă Insuficienţa cardiacă congestivă este un factor determinant cu semnificaţie

statistică al IRA postoperatorie (p<0,057) în studiul nostru. Administrarea de substanţe de contrast Substanţele de contrast sunt nefrotoxice implicate în determinarea IRA

postoperatorie (p<0,0531) în studiul de faţă. Vârsta În studiul de faţă a fost considerată un factor de risc independent în

apariţia IRA.

Scorul de gravitate ASA (American Society of Anesthesiologists) Evaluarea pacienţilor în preoperator prin scorul de gravitate ASA a

reprezentat un factor important de apreciere a severităţii comorbidităţilor asociate, dar în studiul univariat nu a prezentat semnificaţie statistică (p=0,61).

26 

Tensiunea arterială medie intraoperatorie Un alt parametru luat în consideraţie în analiza univariată a fost TA medie

intraoperatorie (monitorizată non-invaziv sau prin cateter radial) la pacienţii care au necesitat măsurarea invazivă a TA. Am preferat ca parametru luat în studiu TA medie şi nu pierderile sangvine intraoperatorii deoarece aceasta reprezintă un parametru fidel al perturbărilor hemodinamice, care pot antrena alterarea funcţiei renale.

TAm intraoperatorie a fost considerată ca factor de risc independent alături de factorul vârstă.

Boala coronariană ischemică Boala coronariană ischemică - angina pectorală, infarctul de miocard -reprezintă

comorbidităţi asociate frecvent la pacienţii operaţi în sfera urologică datorită vârstei avansate a pacienţilor care se adresează acestei specialităţi.

În analiza univariată din studiul nostru, boala coronariană ischemică ca factor de risc nu are un impact semnificativ statistic asupra apariţiei disfuncţiei renale postoperatorii, dar este la limita pragului de semnificaţie statistică şi de aceea a fost luat în calcul pentru analiza bivariată.

TAm intraoperatorie a fost considerată ca factor de risc independent alături

de factorul vârstă. Alţi parametri studiaţi în cadrul analizei univariate au fost:

Hb preoperatorie (p = 0,8185) Necesitatea administrării de suport vasopresor intraoperator (p= 0,547) Pierderile de sânge intraoperator (p= 0,5415) Necesarul de transfuzie intraoperator (p= 0,97).

Aceştia nu se corelează semnificativ statistic cu apariţia unei alterări a funcţiei renale în postoperator, de altfel, ca şi în publicaţiile din literatura de specialitate [28].

2.6.2.4. Concluziile analizei univariate În studiul pe care l-am efectuat, factorii de risc cu impact semnificativ

statistic în declanşarea IRA postoperatorie prin aplicarea testului T student au fost reprezentaţi de:

diabetul zaharat insuficienţa cardiacă congestivă cu FEVS < 30% administrarea de substanţe de contrast preoperator,

date care se corelează cu publicaţiile din literatura de specialitate. Factorii de risc care nu au semnificaţie statistică dar sunt la limita acesteia au

fost: Infarct miocardic acut în antecedente Angina pectorală.

2.6.3. ANALIZA BIVARIATĂ 2.6.3.1. Ipoteza de lucru Deoarece am constatat că anumiţi factori importanţi în declanşarea IRA, care au

fost incluşi în analiza univariată, nu au avut semnificaţie statistică sau au fost „la limită”, am hotărât efectuarea unei analize bivariate.

Rezultatele analizei univariate, realizate prin regresie logistică, au fost completate prin modelele bivariat probit pe care le-am efectuat combinând câte două

27 

variabile din cadrul analizei univariate.

2.6.3.2. Concluziile analizei bivariate

Asocierea tratamentului cu IECA cu oricare dintre factorii de risc prezentaţi în analiza univariată potenţează semnificaţia statistică a factorului de risc respectiv.

Combinarea tratamentului cu β-blocant cu oricare dintre factorii de risc din analiza univariată nu are semnificaţie statistică.

Asocierea a doi factori de risc cu impact semnificativ statistic din analiza univariată nu atinge pragul de semnificaţie statistică în modelul bivariat, ceea ce sugerează faptul că în practica medicală nu este suficientă prezenţa a doi factori de risc în antecedentele patologice ale pacientului pentru a declanşa IRA.

2.6.4. ANALIZA MULTIVARIATĂ 2.6.4.1. Metodă Analiza multivariată este metoda avansată de analiză simultană a mai multor

variabile, care în studiul de faţă sunt factorii de risc în declanşarea IRA postoperatorii. Ne-am propus să evaluăm mai multe combinaţii de factori de risc (modelul

multivariat), care să estimeze cât mai fidel capacitatea de predicţie pentru evoluţia spre o IRA postoperatorie (cu Limpdep 9.0, Econometric Software Inc., Plainview, NY).

Pentru fiecare model s-a calculat loglikelyhood ratio – Testul Chi-squared, prediction succes şi prediction failure.

Alegerea combinaţiilor de factori de risc din modelele de mai sus a fost realizată astfel încât coeficientul selection Bias să fie pozitiv, iar fit-area modelelor a fost efectuată cu ajutorul testului Hosmer-Lemeshow goodness of fit.

Colinearitatea a fost verificată utilizând toleranţa variabilelor şi un factor de inflaţie al acestora.

2.6.4.2. Rezultate şi discuţii 2.6.4.2.1. Modelul multivariat nr. 1 de predicţie a apariţiei IRA postoperatorii

este un model logistic, ce conţine următoarele variabile: hipertensiune arterială tratată cu IECA diabet zaharat insuficienţă cardiacă congestivă, cu FE < 30% tensiune arterială medie intraoperatorie < 80 mmHg vârsta > 55 ani.

Acest model are şansă de succes în predicţia apariţiei IRA cu sensibilitate de 62,5% şi specificitate de 90,32%, loglikelyhood ratio de 26,71.

În practica medicală, acest model se suprapune unui pacient aflat în tratament cu IECA pentru HTA, cu vârsta peste 55 de ani, care în antecedentele patologice are diabet zaharat şi ICC cu FE < 30%. Acest pacient a fost investigat radiologic (computer-tomograf) cu injectare de substanţă de contrast în preoperator, iar în timpul intervenţiei chirurgicale a prezentat valori de TAm < 80 mmHg.

Combinarea acestor factori în predicţia IRA are un p = 0,0085.

2.6.4.2.2. Modelul multivariat nr. 2 de predicţie a apariţiei IRA postoperatorii. Considerăm modelul logistic realizat prin combinarea următorilor factori:

hipertensiune arterială tratată cu non-IECA

28 

diabet zaharat insuficienţă cardiacă congestivă cu FE < 30% tensiunea arterală medie intraoperatorie < 80 mmHg vârsta > 55 ani. Coeficienţii ecuaţiei polinomiale sunt calculaţi cu ajutorul unui model probit, ca şi

la Modelul multivariat 1, în care variabila dependentă este IRA. Acest model are o sensibilitate de 62,5% cu specificitate de 90,32% şi o

valoare predictivă pozitivă de 88,23%. În practica medicală, acest model se identifică cu un pacient aflat în tratament cu

non-IECA pentru HTA, cu antecedente de diabet zaharat, ICC cu FE < 30% şi vârsta peste 50 de ani. În preoperator a primit substanţe de contrast pentru o investigaţie radiologică, iar intraoperator a prezentat TAm < 80 mmHg.

Combinarea acestor factori în predicţia IRA are o semnificaţie statistică cu p = 0,00358 şi loglikelyhood ratio de 22,26.

Pacienţii cu diabet zaharat [75,93,9] şi insuficienţă renală au un risc mare de mortalitate prin complicaţii cardiovasculare în comparaţie cu pacienţii diabetici care nu au dezvoltat insuficienţă renală. Medicaţia utilizată pentru a întârzia evoluţia insuficienţei renale este reprezentată de următoarele clase de medicamente: IECA, blocanţi ai receptorilor de angiotensină, β-adrenoblocante şi blocante ale canalelor calciului. Acest studiu a arătat că primele două tipuri de medicamente antihipertensive sunt superioare celorlalte medicamente în reducerea insuficienţei renale.

IECA reduc incidenţa insuficienţei renale în stadiu final cu 40%, iar blocaţii de receptori de angiotensină cu 22% [80,94].

Aceste două clase de medicamente cresc rata de regresie din micro- în normoalbuminurie, iar IECA au efect mai puternic decât blocaţii de receptori de angiotensină în scăderea albuminuriei.

2.6.4.2.3. Modelul multivariat nr. 3 de predicţie a apariţiei IRA

postoperatorii. În practica clinică, acest model defineşte pacienţii cu vârsta peste 55 de ani,

care la internare nu au declarat în cadrul anamnezei că prezintă HTA sau care au diagnostic de HTA dar nu beneficiază de un tratament pentru aceasta, prezintă în antecedentele patologice: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30%, au beneficiat în preoperator de un examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast şi intraoperator au avut tensiunea arterială medie < 80 mmHg.

Acest model are o sensibilitatre de 54,16% cu specificitate de 70,96% şi p = 0,0021 în predicţia apariţiei IRA.

2.6.4.2.4. Modelul multivariat nr. 4 de predicţie a apariţiei IRA postoperatorii.

Acest model are o sensibilitate de 54,16% cu specificitate de 70,96% şi o valoare predictivă pozitivă de 59,09 în dezvoltarea IRA posteoperatorii.

Acest model se suprapune populaţiei generale în care pacientul nu prezintă patologie asociată, nu are o examinare imagistică cu injectare de substanţă de contrast în ultimele 24 de ore, dar a dezvoltat IRA în perioada postoperatorie.

Sensibilitatea acestui model este relativ mică, ceea ce sugerează că pe lângă vârstă şi TAm, pe care le-am considerat η, există şi alţi factori aleatori necunoscuţi, care pot favoriza apariţia IRA în perioada postoperatorie.

29 

2.6.4.3. Concluzii referitoare la predicţia apariţiei IRA postoperatorii Prin compararea Modelului 1 cu Modelul 2 observăm o posibilă colinearitate între

tratamentul cu IECA şi cel cu β-blocant, întrucât ambele au semnificaţie statistică în modelul de bază.

Adăugarea celorlalte variabile (DZ, ICC cu FEVS < 30%, administrarea de substanţe de contrast) potenţează puterea modelului, dar individual acestea nu pot genera IRA.

Prin compararea Modelului 1 cu Modelul 3 se observă că singura diferenţă între aceste modele este dată de IECA, subliniind faptul că tratamentul cu IECA este un factor de prognostic negativ în generarea IRA.

Comparând Modelului 2 cu Modelul 3 observăm că tratamentul cu medicaţie non-IECA (β-blocante, blocante ale canalelor de calciu) este asociat cu un risc crescut de dezvoltare a IRA, dar numai în prezenţa celorlalte variabile din cadrul modelului.

Al patrulea model multivariat se referă la pacienţii operaţi pentru tumoră renală, care în antecedente nu prezintă niciuna din comorbidităţile alese pentru celelalte modele, nu au tratament medicamentos cu IECA sau β-blocant, dar au dezvoltat IRA în perioada postoperatorie.

2.7. MODELE MATEMATICE DE PREDICŢIE A SEVERITĂŢII IRA POSTOPERATORII 2.7.1. ANALIZA MULTIVARIATĂ 2.7.1.1. Ipoteza de lucru Am definit IRA postoperatorie ca o scădere cu 20% a ratei filtrării glomerulare,

apreciate prin clearance-ul creatininei (formula Cockroft). Pentru a determina severitatea IRA la pacienţii operaţi pentru tumori renale, am

construit un model logistic „naiv”, pe aceeaşi formulă ca şi cea de la factorii de risc care determină IRA:

2.7.1.2. Rezultate 2.7.1.2.1. Modelul multivariat nr. 1 de predicţie a severităţii IRA

postoperatorii Variabile:

tratament antihipertensiv cu IECA diabet zaharat insuficienţă cardiacă congestivă FE < 30% administrare de substanţe de contrast tensiune arterială intraoperatorie < 80 mmHg vârsta = oricare

Observăm că în acest model Cl. creat. mediu = 36,547 ± 0,0131, cu o

sensibilitate de 72,72%, specificitatea de 81,81%, loglikelyhood ratio = 30,36 şi un p semnificativ statistic de 0,0000025.

Asocierea factorilor de patologie: tratament cu IECA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30%, administrarea de substanţe de

30 

contrast determină o afectare severă a funcţiei renale (apreciată prin Cl.creat.) indiferent de vârsta pacientului. 2.7.1.2.2. Modelul multivariat nr. 2 de predicţie a severităţii IRA postoperatorii Variabile:

tratament antihipertensiv non-IECA diabet zaharat insuficienţă cardiacă congestivă FE < 30% administrare de substanţe de contrast tensiune arterială intraoperatorie < 80 mmHg vârsta = oricare

Observăm că asocierea de factori de mai jos determină o scădere a Cl. creat. până la valoarea de 46,64 ± 0,13.

Acest model are o sensibilitate de 72,72%, specificitatea de 81,81%, loglikelyhood ratio = 14,82 şi p = 0,0063.

2.7.1.2.3. Modelul multivariat nr. 3 de predicţie a severităţii IRA postoperatorii Variabile:

diabet zaharat insuficienţă cardiacă congestivă FE < 30% administrare de substanţe de contrast tensiune arterială intraoperatorie < 80 mmHg vârsta = oricare

În acest model Cl. creat. scade la o valoare medie de 53,5345, cu o sensibilitate de 78,78%, specificitatea de 50%, loglikelyhood ratio = 8,29 şi p = 0,0158.

Prezenţa celor trei factori de risc: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30% şi administrare de substanţe de contrast, vârsta = oricare generează apariţia IRA în perioada postoperatorie.

Specificitatea acestui model este scăzută în ciuda unei sensibilităţi înalte ceea ce denotă faptul că aceşti factori au efect aditiv în generarea IRA.

2.7.1.2.4. Modelul multivariat nr. 4 de predicţie a severităţii IRA postoperatorii

Acest model se suprapune unor pacienţi fără tare asociate (α, X1 , X2 , X3 , X4 = 0), care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru tumoă renală şi care evoluează spre IRA în perioada postoperatorie.

Variabile: fără diabet zaharat fără ICC (FEvs ≥ 50%) fără administrare de substanţe de contrast vârsta = oricare

Observăm că nivelul Cl. creat. este în jurul valorii de 86 ml/min, ceea ce sugerează o afectare uşoară a funcţiei renale. Specificitatea scăzută a acestui model (31,8%) cu o sensibilitate crescută (87,87%) arată că vârsta şi TAm nu sunt singurele variabile aleatorii implicate în scăderea Cl. creat. în postoperator.

31 

2.7.1.3. Discuţia rezultatelor analizei matematice de predicţie a riscului de instalare postoperatorie a IRA şi a gravităţii acesteia

Comparând Modelul 1 cu Modelul 2 observăm o posibilă colinearitate între IECA şi β-blocante în raport cu afectarea funcţiei renale.

Prezenţa celorlalte variabile (DZ, ICC cu FEVS < 30% şi administrarea de substanţe de contrast) potenţează efectul fiecărui medicament în parte asupra scăderii Cl.creat.

Am comparat Modelul 1 cu Modelul 3 şi am observant că IECA determină o afectare mai severă a funcţiei renale comparativ cu cea determinată de medicaţia non-IECA.

Vârsta şi TAm sunt factori de risc independenţi, care pot genera IRA dar numai în asociere cu comorbidităţile de mai sus şi pot agrava prognosticul postoperator al pacientului.

2.7.1.4. Concluzii referitoare la predicţia severităţii IRA

postoperatorii Fiecare dintre modele are semnificaţie statistică. Specificitatea Modelelor 3 şi 4 este scăzută ceea ce confirmă faptul că

asocierea de comorbidităţi la un pacient operat favorizează apariţia IRA dar nu o determină.

Specificitatea scăzută a modelului 4 (31,8%) cu o sensibilitate crescută (87,87%) arată că vârsta şi TAm nu sunt singurele variabile aleatorii implicate în scăderea Cl. creat. în postoperator.

2.8. CONCLUZII

Din compararea rezultatelor analizei descriptive a lotului cu insuficienţă renală acută faţă de lotul martor în urma intervenţiilor chirurgicale pentru tumori renale se pot desprinde următoarele concluzii generale:

1. Vârsta înaintată este un factor de predicţie a IRA în studiul efectuat dat fiind proporţia relativ mare a bolnavilor > 71 de ani (23,5%), care au dezvoltat IRA, ceea ce întăreşte ideea că la vârste înaintate capitalul nefronic este diminuat, iar comorbidităţile asociate sunt multiple.

2. Se observă diferenţe nesemnificative statistic în lotul cu IRA legate de sex între vârstele medii, în sensul unei vârste medii mai mari la bărbaţi (63,2 ani), în timp ce la sexul feminin vârsta medie este de 58,3 ani.

3. Analizând rezultatele obţinute prin clasificarea pacienţilor după Scorul de gravitate ASA (American Society of Anesthesiologists) se constată că majoritatea pacienţilor au fost clasificaţi în categoria ASA III în cele două loturi, acesta fiind în concordanţă cu procentul mare de pacienţi de vârstă avansată, cu patologie asociată în antecedente.

4. Pacienţii cu DZ din lotul celor care au evoluat spre IRA postoperatorie au fost într-un procent de 35%, mai mare decât în lotul pacienţilor care nu au evoluat

32 

postoperator spre IRA. Incidenţa crescută a apariţiei IRA în lotul de studiu este explicabilă deoarece pacienţii diabetici, insulino-dependenţi sau nu, prezintă anomalii vasculare multifocale, în particular la nivel renal.

5. În lotul cu IRA 67% dintre pacienţi au fost supuşi cu mai puţin de 72 ore preoperator unui examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast, restul de 33% au efectuat un examen de rezonaţă magnetică nucleară sau examen computer-tomograf cu mai mult de 72 de ore preoperator, iar în lotul martor 72% dintre pacienţi au fost supuşi unui examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast, restul de 28% au efectuat un examen de rezonaţă magnetică nucleară. Diferenţa între loturi relativ redusă, se datorează contraindicaţiilor pentru acest examen probabil prin numărul mai mare de pacienţi diabetici.

6. În ceea ce privesc factorii de risc în ambele loturi avem un procent cvasiasemănător de fumători şi de bolnavi ce au prezentat patologie respiratorie în corelaţie cu fumatul.

7. Fumatul poate fi considerat un factor etiologic al hipertensiunii arteriale şi al unor patologii vasculare periferice, care reprezintă factori de risc preoperatori şi în acelaşi timp impun anumite tratamente care pot deveni la rândul lor factori de risc preoperatori în declanşarea IRA postoperatorie.

8. Tensiunea arterială medie intraoperatorie (TAm) a fost considerată ca factor de risc independent alături de factorul vârstă.

9. Prezenţa în proporţie mai mare a factorilor de risc cardiovasculari (angină pectorală, infarct acut de miocard, accident vascular cerebral) în lotul cu IRA faţă de lotul martor subliniază importanţa factorilor de comorbiditate în declanşarea şi evoluţia IRA postoperatorie.

10. În ceea ce priveşte tratamentul antihipertensiv în cele două loturi proporţia pacienţilor trataţi cu IECA pentru hipertensiune arterială este 53,04% în lotul IRA şi 51,47% în lotul martor. Deoarece diferenţa dintre aceste valori este mică, am considerat că tratamentul cu IECA nu reprezintă un factor singular de risc în determinarea IRA postoperatorie.

11. Din grupa factorilor perioperatori se constată că în lotul IRA sângerarea a fost mai mare decât în lotul martor, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic.

Pentru determinarea factorilor de risc perioperatori implicaţi în apariţia IRA postoperatorie după intervenţia de nefrectomie unilaterală pentru tumoră renală am construit modele matematice de analiză de predicţie a instalării IRA postoperatorii şi a severităţii sale.

12. S-au efectuat analize matematice de tip: analiză univariată, analiză bivariată şi analiză multivariată.

13. Analiza univariată, realizată prin regresie logistică, a luat în calcul factori de risc implicaţi în apariţia insuficienţei renale acute postoperatorii (vârstă, scorul de gravitate ASA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea de substanţe nefrotoxice în perioada preoperatorie, TAm, infarct miocardic acut, hemoglobina) constatându-se că trei dintre aceşti factori au prezentat semnificaţie statistică (p<0,5, interval de încredere = 95%) şi anume diabet zaharat, insuficienţă

33 

cardiacă congestivă cu FE<30%, administrarea de substanţe de contrast sau alte substanţe nefrotoxice

14. În analiza bivariată au fost luaţi în calcul anumiţi factori importanţi în declanşarea IRA, care în analiza univariată nu au avut semnificaţie staristică sau au fost la limita de semnificaţie; s-au folosite modele bivariat probit combinând două variabile din cadrul analizei univariate (modele care conţin ca primă variabilă tratamentul HTA cu IECA sau beta-adrenoblocant combinat cu una dintre variabilele semnificativ statistice din analiza univariată sau cu valoare statistică la limită sau combinând câte doi factori de risc cu impact semnificativ statistic din analiza univariată.

15. Asocierea tratamentului cu IECA cu oricare dintre factorii de risc prezentaţi în analiza univariată potenţează semnificaţia statistică a factorului de risc respectiv.

16. Combinarea tratamentului cu β-blocant cu oricare dintre factorii de risc din analiza univariată nu are semnificaţie statistică.

17. Asocierea a doi factori de risc cu impact semnificativ statistic din analiza univariată nu atinge pragul de semnificaţie statistică în modelul bivariat, ceea ce sugerează faptul că în practica medicală nu este suficientă prezenţa a doi factori de risc în antecedentele patologice ale pacientului pentru a declanşa IRA.

18. În analiza multivariată ca metodă avansată de analiză simultană a mai multor variabile reprezentate de factori de risc în declanşarea IRA postoperatorii au fost evaluaţi mai multe combinaţii de factori de risc (model multivariat) cu estimarea cât mai fidelă a capacităţii de predicţie pentru o evoluţie spre IRA postoperatorie.

Alegerea combinaţiilor de factori de risc din modelele de mai sus a fost realizată astfel încât coeficientul selection Bias să fie pozitiv, iar fit-area modelelor a fost efectuată cu ajutorul testului Hosmer-Lemeshow goodness of fit.

19. Primul model multivariat de predicţie a apariţiei IRA postoperatorii se suprapune unui pacient aflat în tratament cu IECA pentru HTA, peste 55 ani, care are în antecedentele patologice diabet zahar şi ICC cu FE<30%, este investigat radiologic (computer – tomograf) cu injectare de substanţă de contrast în preoperator, are valori ale TAm<80 mmHg în timpul intervenţiei chirurgicale.

20. Al doilea model se identifică cu un pacient aflat în tratament cu non-IECA pentru HTA, cu antecedente de diabet zaharat, ICC cu FE < 30% şi vârsta peste 50 de ani. În preoperator a primit substanţe de contrast pentru o investigaţie radiologică, iar intraoperator a prezentat TAm < 80 mmHg.

21. Al treilea model defineşte pacienţii cu vârsta peste 55 de ani, care la internare nu au declarat în cadrul anamnezei că prezintă HTA sau care au diagnostic de HTA, dar nu beneficiază de un tratament pentru aceasta, prezintă în antecedentele patologice: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30%, au beneficiat în preoperator de un examen computer-tomograf cu injectare de substanţă de contrast şi intraoperator au avut TAm < 80 mmHg.

22. Al patrulea model model se suprapune populaţiei generale în care pacientul nu prezintă patologie asociată, nu are o examinare imagistică cu injectare de substanţe de contrast în ultimele 24 de ore, dar a dezvoltat IRA în perioada postoperatorie. Acest

34 

model se identifică cu variabila η ce reprezintă factorii de risc aleatori, care pot interveni în declanşarea unei complicaţii postoperatorii ca IRA. Sensibilitatea acestui model este relativ mică, ceea ce sugerează că pe lângă vârstă şi TAm, consideraţi η, există şi alţi factori aleatori necunoscuţi, care pot favoriza apariţia IRA în perioada postoperatorie.

23. Prin compararea Modelului 1 cu Modelul 2 observăm o posibilă colinearitate între tratamentul cu IECA şi cel cu β-blocant, întrucât ambele au semnificaţie statistică în modelul de bază. Adăugarea celorlalte variabile (DZ, ICC cu FEVS < 30%, administrarea de substanţe de contrast) potenţează puterea modelului, dar individual acestea nu pot genera IRA.

24. Prin compararea Modelului 1 cu Modelul 3 se observă că singura diferenţă între aceste modele este dată de IECA, subliniind faptul că tratamentul cu IECA este un factor de prognostic negativ în generarea IRA.

25. Comparând Modelului 2 cu Modelul 3 se observă că tratamentul cu medicaţie non-IECA (β-blocante, blocante ale canalelor calciului) este asociat cu un risc crescut de dezvoltare a IRA, dar numai în prezenţa celorlalte variabile din cadrul modelului.

26. Al patrulea model multivariat se referă la pacienţii operaţi pentru tumoră renală, care în antecedente nu prezintă niciuna din comorbidităţile alese pentru celelalte modele, nu au tratament medicamentos cu IECA sau β-blocant, dar au dezvoltat IRA în perioada postoperatorie.

Pentru determinarea severităţii IRA la pacienţi operaţi pentru tumori renale s-a conceput un model matematic utilizând aceleaşi etape ca şi în analiza matematică a predicţiei IRA la aceşti pacienţi.

27. Modelul 1 de predicţie a severităţii IRA. Asocierea factorilor de patologie: tratament cu IECA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30%, administrarea de substanţe de contrast, determină o afectare severă a funcţiei renale (apreciată prin Cl.creat.) indiferent de vârsta pacientului.

28. In modelul 2 de predicţie a severităţii IRA se observă că asocierea următorilor factori determină o scădere a Cl. creat. până la valoarea de 46,64 ± 0,13: tratament antihipertensiv non-IECA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă FE < 30%, administrare de substanţe de contrast, TAm < 80 mmHg şi oricare vârstă.

29. Modelul 3 de predicţie a severităţii IRA. Prezenţa factorilor de risc (diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS < 30% şi administrare de substanţe de contrast, vârsta = oricare) generează apariţia IRA în perioada postoperatorie. Cl. creat. scade la o valoare medie de 53,5345. Specificitatea acestui model este scăzută în ciuda unei sensibilităţi înalte, iar aceşti factori au efect aditiv în generarea IRA.

30. Modelul 4 de predicţie a severităţii IRA. A fost realizat prin combinarea următoarelor variabile: fără diabet zaharat, fără ICC (FEvs ≥ 50%), fără administrare de substanţe de contrast şi oricare vârstă. Nivelul Cl. creat. este în jurul valorii de 86. Specificitatea scăzută a acestui model cu o sensibilitate crescută arată că vârsta şi TAm nu sunt singurele variabile aleatorii implicate în scăderea Cl. creat.

31.Comparând Modelul 1 cu Modelul 2 observăm o posibilă colinearitate între IECA şi β-blocante în raport cu afectarea funcţiei renale.

35 

Prezenţa celorlalte variabile (DZ, ICC cu FEVS < 30% şi administrarea de substanţe de contrast) potenţează efectul fiecărui medicament în parte asupra scăderii Cl.creat.

32. Comparând Modelul 1 cu Modelul 3 se observă că IECA determină afectare mai severă a funcţiei renale comparativ cu cea determinată de medicaţia non-IECA.

33. Vârsta şi TAm sunt factori de risc independenţi, care pot genera IRA dar numai în asociere cu comorbidităţile de mai sus şi pot agrava prognosticul postoperator al pacientului.

34. Fiecare dintre modele are semnificaţie statistică. Specificitatea Modelelor 3 şi 4 este scăzută ceea ce confirmă faptul că asocierea de comorbidităţi la un pacient operat favorizează apariţia IRA, dar nu o determină.

35. Modelul matematic de predicţie a instalării IRA postoperatorii şi a gravităţii sale în cazul pacienţilor cu nefrectomie pentru tumoră renală este un model original ce poate fi folosit în practica medicală în faza preoperatorie, luând în calcul influenţa diferiţilor factori de risc pe care bolnavul îi prezintă în anamneză şi după investigaţiile clinice şi de laborator factori ce pot determina această complicaţie postoperatorie.

36. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt luaţi în calcul ca factori de risc ai IRA postoperatorii, alături de comorbidităţile pe care le are pacientul operat pentru tumori renale.

37. Deşi nu s-au putut prelucra statistic procentele obţinute cu diferite preparate medicamentoase din grupa farmacodinamică a IECA din cauza cazurilor puţine se poate suspiciona că dintre aceste medicamente captoprilul şi lisinoprilul ar avea un risc mai crescut de a fi luaţi în calcul în cazul IRA.

38. Alături de alte cazuri citate în literatura de specialitate, în diferite alte contexte de patologie în care IECA sunt implicaţi în cauzalitatea instalării IRA, cercetarea de faţă impune ca IECA să fie citaţi ca factori de risc preoperatori mai ales la pacienţii în vârstă.

36 

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Abelha FJ, Botelho M, Fernandez V, Barros H. Determinants of postoperative acute kidney injury. Critical Care, 2009;13R79:1-10.

2. Ali T, Khan I, Simpson W, Prescott G, Townend J, Smith W, Macleod A. Incidence and outcomes in acute kidney injury: a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007, 18:1292-1298.

3. Ambuhl PM. Causes of pathogenese de l`insuffisance renale aigue. Service de nephrology, Zurich Forum Med. Suisse, 2001.

4. Anan F, Takahashi N, Ooie T, Yufu K, Hara M, Nakagawa M, et al. Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy and aortic arterial stiffness in patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:353-9. [PMID:15918057]

5. Anandh U, Rajkumar J, Shetty D. Acute renal failure following cardiac surgery: factorspredicting mortality and short term renal prognosis. Int J Nephrol, 2005.

6. Andersen NH, Poulsen SH, Poulsen PL, Knudsen ST, Helleberg K, Hansen KW, et al. Effects of blood pressure lowering and metabolic control on systolic left ventricular function in type II diabetes mellitus. Clin Sci (Lond). 2006;111:53-9. [PMID:16512787]

7. Arora P, Rajagopalam S, Ranjan R, et al. Preoperative use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers is associated with increased risk for acute kidney injury after cardiovascular surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 1266.

8. Bailes BK. Perioperative care of the elderly surgical patient. AORN J 2000;72: 186-207.

9. Bailey J. ACE Inhibitors vs. ARBs for patients with Diabetic Kidney Disease. American Family Physician. Vol.76, no.1, July 2007, 68-70.

10. Beauchamp D, Labreeque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7:401-408.

11. Bellomo R, Chapman M, Finfer S - Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-countroled randomized trial. Lancet, 2000.

12. Bellomo R, Kellum JA, Ronco C, et al. Defining acute renal failure: physiological principles. Intensive Care Med 2004;30:33-7.

13. Berger AK, Duval S, Manske C, Vasquez G, Berber C, Miller L, Luepker RV. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients with congestive heart failure and chronic kidney disease. American Heart Journal, 2007;153(6):1064-1073.

14. Bourgault C, Sénéca] M, Brisson M, Marentette MA, Grégoire JP. Persistence and discontinuation patterns ol antihypertensive therapy among newly treared patients: a population-based study. J Hum Hypertens. 2005;19:607-13. [PMID: 15920457].

15. Bowen ME, Ray WA, Arbogast PG, Ding HD, Cooper WO. Increasing exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors in pregnancy. Am J Obstetrics & Gynecology, 2008;291.e1-291.e5.

16. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004:351:2058-68.

17. Breeze E, Rake EC, Donoghue MD, Fletcher AE. Comparison of quality of life and cough on eprosartan and enalapril in people with moderare hypertension. J Hum Hypertens. 2001;15:857-62. [PMID: 11773988].

18. Brenner Barry M. Brenner & Rector's the Kidney, Publisher: W.B. Saunders Company, 7th edition (May 14, 2004). multiple myeloma precipitated by ACE inhibitors. Am. J. Kidney Dis. 1999, 32, 2, E5.

19. Brived FG, Kleinknecht DJ. Acute renal failure in intensive care units-causes outcome and prognosis factors of hospital mortality. Critical Care med, 1996.

20. Burkhardt H, Bruckenr D, Gladisch R . Risk factors of worsening renal function in hospitalized elderly patients. J Nephrol 2005;18:166-173.

21. Caroline Ashley. Acute renal failure. In: Introduction to Renal Therapeutics. Pharmaceutical Press, London, UK, 2008, cap.3, 21-34.

37 

22. Chen JP. Ileostomy and ramipril-induced acute renal failure and shock, 2007, Heart & Lung VOL. 36, NO. 4, 298 -299.

23. Chertow GM, Burdick E, Hobour M et al. Acute kidney injury, mortality, lenght of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol, 2005;16:3365-70.

24. Chertow GM, Lazarus JM - Preoperative renal risk stratification. Circulation, 1997.

25. Chou R, Helfand M, Carson S. Drug Class Review on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. Final Report. Portland, OR: Oregon Healrh & Science Univ; 2005. Accessed at www.ohsu.edu/effectiveness/reponts/final.fcm on 17 August 2006.

26. Cittanova ML - Le risque rénal perioperatoire. Conférences d`actualisation Paris, 1998.

27. Cittanova ML, Savu C - Alteration de la fonction rénale postopératoire. Mapar, 2001.

28. Cittanova ML, Savu C - Néphropathies deux produits de contraste. Mapar, 2001.

29. Cittanova ML, Zubicki A, Savu C, Montalvan C, Nefaa N, Zaier K, Riou B, Coriat P: The chronic inhibition of angiotensin converting enzyme impairs postoperative renal function. Anesth Analg 2001; 93:1111-5.

30. Collins S, McKiernan J, Landman J. Update on the epidemiology and biology of renal cortical neoplasms. J Endourol 20. (12): 975-985.2006.

31. De Broe ME. Renal Injury Due to Environmental Toxins, Drugs, and Contrast Agents. Cap. 11 in Acute Renal Failure. Atlas of Diseases of the Kidney. Philadelphia Current Medicine. 1999, p.11.2-11.16.

32. Deman A. Insuffisance rénale aigue postopératoire. Hôpital Grand, Belgique. Actualités nephrogiques, 2004.

33. Diaz Geraldine C, Vivek Moitra, Robert N. Sladen - Hepatic and Renal Protection During Cardiac Surgery. Anest Clin Volume 26, Issue 3, Pages 565-590 (Sept.2008).

34. Drawz PE, Miller RT, Sehgal AR: Predicting hospital-acquired acute kidney injury - a case-controlled study. Ren Fail 2008, 30:848-855.

35. Duncan L. Heathcote J, Djurdjev O, Levin A: Screening for renal disease inking scrum creatinine: Who are we missing? Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1042-6.

36. Feest T, Round A, Hamad S. Incidence of severe acute renal failure in adults. Br. Med. J. 1993.

37. Fine DM et al. Acute renal failure. http://www.silkview/ARF.pdf.

38. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355:1575-81[Medline].

39. Flosohata K, Saito S, Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, Metoki H, et al. Progress report on The Hypertension Objective Treatment Based on Measurement by Electrical Devices of Blood Pressure (HOMED-BP) study: status at February 2004. Clin Exp Hypertens. 2007;29:69-81. [PMID: 171901733].

40. Furmaga E, Glassman P, Rhodes S, Suttorp M, Mojica W. Drug Class Review on Angiotensin II Receptor Antagonists. Final Report. Portland, OR: Oregon Health & Science Univ; 2006. Accessed at www.ohsu.edu/dnigcffective-ncss/rcports/final.cfm on 17 August 2006.

41. Giannetasio C, Grassi G, Seravale G et al. Investigation of reflexes from volume and betareceptors during converting-enzyme inhibition in humans. Am Heart J, 1989;117:740-5.

42. Godet G, Fleron MH, Vicaut E et col. Risk factors for acute postoperative renal failure in thoracic or thoracoabdominal aortic surgery. Anesthesia and Analgesia, 1997. 1

43. Gottlieb S, Leor J, Shotan A, Harpaz D, Boyko V, Rott D et al. Comparison of effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction in diabetic versus nondiabetic patients. Am J Cardiol, 2003;92:1020-5.

44. Grayson DA et al. Valvular heart operation is an independent risk factor for acute renal failure. Ann Thorac Surg 2003;75:1829-1835.

45. Groeneveld AB, Tran DD. Van der Meiden J, et al. Acute renal failure in die medical intensive caie unit: predisposing, complicating factors and outcome. Nephron, 1991;59:602-610.

38 

46. Hamid Rab, Himalaya Gunasekaran, Sivaselvi Gunasekaran and Sabiha R. Saba Acute renal failure from multiple myeloma precipitated by ACE inhibitors. Am. J. Kidney Dis. 1999, 32, 2, E5.

47. Hasford J, Mimran A, Simons WR. A population-based Fatropcan cohort study of persistence in newly diagnosed hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2002;16:569-75. [PMID: 121496631].

48. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000:342:145-53.

49. Hornig B, Landmesser U, Kohler C et al. Comparative effect of ace inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavalability of nitric oxide in patients with coronary artery disease: role of superoxide dismutase. Circulation, 2001;103:799-805.

50. Howell SY, Sear YM. Risk factors for cardiovascular death following elective surgery under general anaesthesia. Br. J. Anaesth. 1998.

51. Ipek Akil, Sevinc Inan, Beyhan Gurcu, Aysegul Nazikoglu et al. Histopathological and ultrastructural effects of Losartan on embryonic rat kidney. Acta Histochemica 107 (2005) 291-300.

52. Jacob L - Protection renale perioperatoire. 10eme Journee normande d`anesthesia-reamination, Paris, 2005.

53. Jacob R - Acute Renal Failure. I. J. Anaesthesia, 2003.

54. Joannidis M, Metniz GH. Epidemiology and Natural History of Acute Renal failure in the ICU. Crit care Clin, 21(2005) :239-249.

55. Kazi D, Deswal A. Role and Optimal Dosing of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Heart Failure. Cardiol Clin 26(2008):1-14.

56. Kellum J, Leblanc M, Venkataraman R. - Acute renal failure. Am Fam Physician. 2007 Aug 1;76(3):418-22. PMID: 17708143 [PubMed - indexed for MEDLINE].

57. Kellum JA, Angus DC. Patients are dying of acute renal failure. Crit Care Med 2002; 30:2156-2157.

58. Kellum JA, Decker M, Janine RN. Use of dopamine in ARF: A Meta-analysis. Crit Care Med 2001; 29:1526-1531.

59. Kellum JA. Levin N. Bauman C, Lameire N. Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care. 2002;8:509-514.

60. Kellum JA. The use of diuretics and dopamine in acute renal failure: a systematic review of the evidence. Critical Care 1997; 1:53-59.

61. Kertai MD, Boersma E, Bax JJ, van den Meiracker AH. van Urk H. Roelandt JR, Poldermans D: Comparison between serum creatinine and creatinine clearance for the prediction of postoperative mortality in patients undergoing major vascular surgery. Clin Nephrol 2003; 59:17-23.

62. Khalil ME, Basher AW, Brown EJ Jr, et al. A remarkable medical story: benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac patients. J Am Coll Cardiol 2001 ;37:1757-64.

63. Kheterpal S, Tremper KK, Englesbe MJ, et al. Predictors of postoperative acute renal failure after noncardiac surgery in patients with previously normal renal function. Anesthesiology 2007; 107:892-902.

64. Kheterpal S, tremper KK, Englesbe MJ, O’Reilly M, Shanks AM, Fetterman DM, Rosenberg AL, Swartz RD – Predictors of postoperative acute renal failure after noncardiac surgery in patients with previous normal renal function. Editorial: Acute renal failure in a general surgical population – risk prifiles, mortality and opportunities for improvement. Anesthesiology, 2007;107:869-70.

65. Koylan N, Acarturk E, Canberk A, Caglar N, Caglar S, Erdine S, et al.; Turkish Irbesartan Study Group. Effect of irbesartan monotherapy compared with ACE inhibitors and calcium-channel blockers on patient compliance in essential hypertension patients: a multicenter, open-labeled, three-armed study. Blood Press Suppl. 2005;1:23-31. [PMID: 16060413].

66. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R: Acute renal failure. Lancet 2005 Jan 29-Feb 4; 365(9457): 417-30.

67. Lameire NH. The pathophysiology of acute renal failure. Crit Care Clin 2005; 21:197-210.

39 

68. Lassnigg A, Schmidlin D, Mouhieddine M, Bachmann LM, Druml W, Bauer P, Hiesmayr M: Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery: a prospective cohort study. J Am Soc Nephrol 2004, 15:1597-1605.

69. Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol 176. (6): 2353-2358.2006.

70. Lotshow DP – Role of membrane depolarization and T-type Ca2+ channels in angiotensin II and K+ stimulated aldosterone secretion. Mol Cell Endocrinol, 2001;175:157-71.

71. Mahon P, Shorten G. Perioperative acute renal failure. Curr Opin Anaesthesiol 2006;19:332-8.

72. Marentette MA, Gerth WC, Billings DK, Zamke KB. Antihypertensive persistence and drug class. Can Cardiol. 2002;18:649-56. (PMID: 12107422].

73. Martin C, Sarau R, Leavey S, et al. Predicting the outcome of renal replacement therapy in severe acute renal failure. ASAIO J 2002;48(6):640-4.

74. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, patel MR, Patel UD, Patwardhan MB, Powers B, Samsa GP, Gray NR – Sytematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. Annals on Internal Medicine, 2008;148:16-29.

75. Mehta R, Pascual MT, Gruta CG, et al. Refining predictive models in critically ill patients with acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1350-7.

76. Mehta RL, Chertow GM: Acute renal failure definitions and classification: time for change? J Am Soc Nephrol 2003 Aug; 14(8): 2178-87.

77. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, et al. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA 2002;288:2547-2553.

78. Murai M., Oya M. Renal cell carcinoma: etiology, incidence and epidemiology. Curr Opin Urol 14. (4): 229-233.2004.

79. Oakley C, Child A, Iung B, Prebitero P, Tornos P for the Task force on the management of cardiovascular diseases during pregnancy of the European Society of Cardiology. Expert consensus docum. on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J, 2003;24:761-81.

80. Palevsky PM, Metnitz POH, Piccinni P, et al. Selection of endpoints for clinical trials in acute renal failure in critically ill patients. Curr Opin Crit Care 2002;8:515-8.

81. Parker AS, Cerhan JR, Janney CA, et al. Smoking cessation and renal cell carcinoma. Ann Epidemiol 13. (4): 245-251.2003.

82. Pierre-François Plouin, Bruno Guéry, Agnès La Batide Alanore. Atherosclerotic Renal Artery Stenosis: Surgery, Percutaneous Transluminal Angioplasty, or Medical Therapy? Current Hypertension Reports 2000, 2:482-489. 307

83. Ranucci M. et al. Fenoldopam Prophylaxis of Postoperative Acute Renal Failure in High-Risk Cardiac Surgery Patients, Ann Thorac Surg 2004;78:1332-1337.

84. Rashida Blake, Leopoldo Raij, Ivonne Hernandez Schulman Renal Protection: Are All Antihypertensive Drugs Comparable? Current Hypertension Reports 2007, 9:373-379.

85. Rosner MH. Acute Kidney Injury in the Elderly. Cap. 18 in Geriatric Nephrology Curriculum. American Society of Nephrology. 2009, p.1-6.

86. Salmanullah M, Sawyer R, Itise MK. The effects of acute renal failure on long-term renal function. Ren Fail 2003;25(2):267-76.

87. Schmekal B, Pichler R, Biesenbach G. Causes and Prognosis of Nontraumatic Acute Renal Failure Requiring Dialysis in Adult Patients with and without Diabetes. Renal Failure, vol.26, issue 1, dec. 2004, p. 39-43.

88. Shlipak Michael G. Pharmacotherapy for Heart Failure in Patients with Renal Insufficiency. Ann Intern Med. 2003,138:917-924.

89. Shusterman N, Strom Bl - Risk factors and outcome of hospital-aquired acute renal failure. American J. of med.,1987.

40 

90. Sirivella D, Gielchinsky I, Parsonnet V. Mannitol, furosemide, and dopamine infusion in postoperative renal failure complicating cardiac surgery. Am Thorac Surg, 2000;69:501-6.

91. Sural S, Sharma R, Singhal M et al. Etiology, prognosis and outcome of post-operative acute renal failure. Renal failure, 2000;22(1):87-97.

92. Thakar CV, Arrigain S, Worley S, Yared JP, Paganini EP: A clinical score to predict acute renal failure after cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2005, 16:12-14.

93. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindipril in stable coronary Artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentric trial (the EUROPA study). Lancet, 2003;362:782-8.

94. Tonelli M, Bohm C, Pandeya S, Gill J, Levin A, Kiberd BA – Cardiac risk factors and the use of the cardioprotective medications in patients with chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis, 2001;37:484-489.

95. Tonelli M, Gill J, Pandeya S, Bohm C, Levin A, Kiberd BA – Barriers to blood pressure control and angiotensin enzyme inhibitor use in Canadian patients with chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant, 2002;17:1426-1433.

96. Trask AJ, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7): Pharmacology and New Perspectives in cardiovascular Treatments. Cardiovascular Drugs Reviews, 2007;25(2):162-174.

97. Uchino S, Doig GS, Bellomo R, et al. Diuretics and mortality in acute renal failure. Crit Care Med 2004: 32:1669-1677.

98. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure. Insght from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation, 2003;107:1291-6.

99. Viachaslau Barodka, Scott Silvestry, Ning Zhao, et al. Preoperative Renin-Angiotensin System Inhibitors Protect Renal Function in Aging Patients Undergoing Cardiac Surgery, Journal of Surgical Research, 1–7 (2010).

100. Vijayan A, Miller SB: Acute renal failure: prevention and nondialytic therapy. Semin Nephrol 1998 Sep;18(5): 523-32.

101. Walter J, Mortasawi A, Arnrich B, Albert A, Frerichs I, Rosendahl II, Ennker J: Creatinine clearance versus serum creatinine as a risk factor in cardiac surgery. BMC Surg 2003: 3:4.

102. Weisberg LS, Allgren RL, Knrnik BR. Acute tubular necrosis in patients with diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 1999:34:1010-1015.

103. Wilson WC, Aronson S. Oliguria, a sign of renal success or impending renal failure? Anesthesiol Clin North Am 2001; 19: 841.

104. Ympa YP, Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL. Has mortality from acute renal failure decreased? A systematic review of literature. The Am J of Med, (2005); 118:827-832.