Farmacologie speciala - curs nr.10-

14.12.2009

Dr. Simona Bengea

Continutul cursului

Continuare medicatia SNC:

- Antidepresive;

- Litiul;

- Medicatia central excitanta.

Litiul

- Reprezinta medicatia folosita in afectiuni bipolare (maniaco-depresive), determinana reducerea simptomatologiei maniacale, precum si a frecventei modificarilor comportamentale.

Litiul

Mecanism de actiune: - Nu este cunoscut in totalitate; Ipoteze: - modifica transportul de ioni de Na in

membrana neuronala; - modifica turnoverul fosfolipidelor

neuronale si, in consecinta scade activitatea mesagerilor secunzi diacilglicerol (DAG) si inozitoltrifosfat (IP3).

Litiul

Indicatii: - sarurile de litiu nu influenteaza psihicul

normal, dar administrate in timpul episoadelor maniacale ale psihozelor maniaco-depresive (psihoze depresive bipolare) normalizeaza dispozitia, combat fuga de idei si hiperreactivitatea;

- efectul terapeutic devine evident dupa 1-3 saptamani de tratament.

Litiul

Efecte adverse: - neurologice: tremor de origine centrala in

tratamente lungi; - tulburari renale: poliurie, inhibarea reabsorbtiei

Na; - modificarea functiei tiroidiene cu tumefactia

glandei dupa tratamente indelungate; - cresteri in greutate; - polidipsie; - tulburari gastro-intestinale: greata, voma, diaree.

Antidepresive

Depresia- Intra in categoria psihoza depresiva. Simptome: - Tulburari emotionale (tristete); - Tulburari de somn; - Tulburari alimentare; - Astenie; - Idei delirante; - Tentative de suicid.

Antidepresive

Tipuri de depresie: - Depresia reactiva (ce apare la stimuli externi); - Afectiunea bipolara (maniaco-depresiva) Se

caracterizeaza prin alternanta episoadelor depresive cu episoadele de manie;

- Depresia majora sau endogena = o afectare a dispozitiei fara existenta unei motivatii situationale sau medicale.

Antidepresive

Mania

- Opusul depresiei;

Simptome:

- Entuziasm fara o motivatie;

- Idei delirante, obsesii;

- Agitatie psiho-motorie;

- Pacientul nu este insa violent.

Reprezentare schematica a comunicarii interneuronale normale si in depresie

•Normal •In depresie

Ipoteza genetica in afectiunea bipolara

Antidepresive

Managementul terapeutic al depresiei:

- Medicatia antidepresiva: ameliorand dispozitia afectiva alterata, cu inlaturarea inhibitiei si pesimismului.

Antidepresive

Actiunea antidepresivelor: - actiuni importante asupra metabolismului

neurotransmitatorilor de tip monoamine precum si asupra receptorilor acestora, in particular norepinefrina si serotonina;

- Cresc activitatea celor 2 neurotransmitatori: norepinefrina (noradrenalina) si serotonina;

- Inhiba recaptarea acestor neurotransmitatori, determinand cresterea disponibilului acestora la nivel receptorial.

Sinapsa adrenergica

Procesul de reuptake = proces realizat printr-un transport activ

Antidepresive

Grupe principale de antidepresive:

• 1. Antidepresive triciclice (TCAs);

• 2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI);

• 3. Antidepresive atipice;

• 4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO).

Antidepresive

1. Antidepresive triciclice (TCAs) Mecanism de actiune: - Inhibarea recaptarii noradrenalinei si

serotoninei; - Blocarea unor receptori de tip: adrenergici; Muscarinici; Histaminergici (de tip H1).

Antidepresive triciclice – mecanism de actiune

Antidepresive

1. Antidepresive triciclice (TCAs) Reprezentanti: - Amine tertiare AmitriptilinaImipraminaDoxepin- Amine secundare = metaboliti demetilati ai

imipraminei si amitriptilineiDesipraminaNortriptilinaProtriptilina

Antidepresive

1. Antidepresive triciclice (TCAs)Utilizari clinice: • depresii majore; • afectiuni bipolare, pentru tratarea fazei depresive a

afectiunii, in combinatie cu litiul sau alte medicamente utilizate pentru controlul maniei;

• sindromul ADHD (deficit de atentie si hipereactivitate); • - durerea cronica (este tratata mai ales cu

antidepresivele triciclice si venlafaxina - durerea cronica de cauza neprecizata); SSRI nu sunt eficiente; duloxetina se poate folosi in durerea neuropata din diabet; amitriptilina se poate folosi in dureri neuropate de cauza nedeterminata;

• atacul de panica.

Antidepresive

1. Antidepresive triciclice Efecte adverse: - Prin blocarea 1 adrenoreceptori → Hipotensiune

posturala, tahicardie reflexa; - Prin blocarea receptorilor muscarinici → Gura uscata,

retentie de urina, constipatie, tahicardie; Atentie: pacientii cu adenom de prostata = impiedicarea

mictiunii. - Prin blocarea receptorilor histaminergici de tip H1 →

sedare, somnolenta; - Crestere in greutate; - Disfunctii sexuale.

Antidepresive

1. Antidepresive triciclice Interactiuni medicamentoase: Atentie: - asocierea cu sedato-hipnotice si

alcool → accentuarea efectelor sedative → coma, moarte;

- au indice terapeutic redus → pericol de toxicitate: cei 3 C “ convulsii, cardiotoxicitate, coma”.

Antidepresive

2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)

Mecanism de actiune: - Inhiba selectiv mecanismul de transport activ al

serotoninei implicat in recaptarea acesteia din fanta sinaptica → cresterea disponibilului de serotonina la nivel receptorial;

- ? Realizeaza si un blocaj la nivelul receptorilor muscarinici.

SSRI- mecanism de actiune

Antidepresive

2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)

Reprezentanti

Fluoxetina (Prozac),

Citalopram,

Paroxetina,

Sertralina

Antidepresive

2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)Utilizari clinice: - Depresia majora (endogena) – sunt folosite mai ales

datorita efectelor adverse reduse; - De asemenea, uneori sunt efective la cei la care

antidepresivele triciclice nu sunt eficiente; - Afectiuni compulsiv-obsesive; - Atacuri de panica; - Fobii sociale; - Bulimia; - Sindrom premenstrual; - Dependenta de alcool.

Antidepresive2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)Utilizari clinice: ATENTIE: Prozac este singurul SSRI, respectiv antidepresiv

aprobat pentru folosirea la copii cu depresie moderata si severa.

• The EMEA review of all the data concluded: "Overall, the benefits of Prozac are greater than its potential risks for the treatment of moderate to severe major depressive episode in children and adolescents.“

• Doctors and parents should also be told to monitor children carefully for signs of suicidal behaviour.

• The agency called for research into whether Prozac interferes with the sexual development of young patients.

Antidepresive

2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)Efecte adverse: - Stare de greata, dureri de cap, anxietate, neliniste,

insomnie, disfunctii sexuale; - Convulsii la doze foarte mari (spre deosebire de

antidepresivele triciclice doza toxica la SSRIs este mult mai mare decat doza eficace, 50-60x mai mare);

- Dezvoltarea de efecte extrapiramidale: akatisie, distonie → ATENTIE LA COPII.

ATENTIE: -sindromul de abstinenta: voma, ameteala,agitatie, tremor,

palpitatii.

Antidepresive

2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)Interactiuni medicamentoase- SSRI sunt inhibitori ai citocr P450→ cresterea actiunii

antidepresivelor triciclice, warfarinei; - Asocierea inhibitori de MAO, antidepresive triciclice,

“ecstasy” (metilendioximetamfetamina) si SSRI→ sindromul serotoninergic caracterizat prin:

Rigiditate musculara; Hipertermie; Stimulare SNC accentuata: convulsii. Management terapeutic al sindromului serotoninergic: - anticonvulsivante; - miorelaxante.

Antidepresive

3. Antidepresive atipiceReprezentanti: • Trazodona• Nefazodona• Bupropiona• Venlafaxina• Mirtazapina• Duloxetina • Atomoxetina

Antidepresive

3. Antidepresive atipiceMecanism de actiune: - Antagonisti ai receptorilor presinaptici, favorizand astfel

disponibilul de norepinefrina si serotonina in fanta sinaptica si la nivel receptorial;

- Trazodona - are actiune antagonista la nivelul receptorilor 5-HT1presinaptici;

- Mirtazapina are actiune antagonista la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2 si alfa 2 adrenergici;

- Venlafaxina – inhibitor selectiv al recaptarii noradrenalinei si serotoninei;

- Duloxetina – inhibitor selectiv al recaptarii noradrenalinei si serotoninei;

- Atomoxetina – inhibitor al recaptarii norepinefrinei.

Antidepresive

3. Antidepresive atipiceEfecte: Trazodona si Nefazodona – au efect sedativ si hipnotic →

folosite in: depresii cu stare de agitatie si insomnie.Bupropiona – este un antagonist necompetitiv al

receptorilor nicotinici → blocada functionala utila in tratamentul dependentei de nicotina.

Venlafaxina – utila in tratamentul depresiei majore ca anxiolitic, atacuri de panica.

Duloxetina – utila in depresia majora, stari de anxietate, pentru ameliorarea durerii neuropate din diabet si din fibromialgie.

Atomoxetina – utila in ADHD.

Antidepresive

4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO)Mecanism de actiune: - dupa cum sunt si denumiti inhiba in mod neselectiv

si ireversibil activitatea enzimelor de tip MAO-A si MAO-B;

- Efectul IMAO dureaza pana la refacerea rezervelor organismului de MAO ~ cateva saptamani.

Enzima de tip MAO-A degradeaza in principal norepinefrina si serotonina iar enzima de tip MAO-B degradeaza dopamina.

Antidepresive

4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO) Reprezentanti: Inhibitori ireversibili ai MAO:• Phenelzina • Tranilcipromina • SelegilinaInhibitor selectiv si reversibil al MAO-A: • Moclobemida

Antidepresive

4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO)

Actiune ireversibila a I-MAO = efectul lor persista mult timp dupa ce medicamentul a fost eliminat din organism, desi T1/2 ~1-2h, blocarea enzimei este ireversibila; efectul lor dureaza pana cand organismul isi reface stocurile de MAO (~ cateva saptamani);

Actiune reversibila a Moclobemidei = actiune de scurta durata, putand fi indepartat de pe enzima; T1/2 ~ 1.5h)

Antidepresive

4. Inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO) Interactiuni: - Provocarea sindromului serotoninergic la asocierea cu SSRI → nu se

asociaza concomitent medicamente din cele 2 grupe de antidepresive; - ATENTIE: Pacientii aflati sub tratament cu IMAO nu trebuie sa consume alimente

bogate in tiramina ( branzeturi fermentate, vin rosu – Chianti, vechi, ficat, extracte de carne, avocado, banane, ciocolata, carnati, salam, soy sauce, bere, etc);

- IMAO inhiba catabolismul aminelor alimentare (tiramina) = deoarece inhiba si MAO din tubul digestiv;

- Tiramina se pare ca deplaseaza norepinefrina din veziculele sinaptice in fanta sinaptica → provoaca “cheese syndrome” caracterizat prin criza hipertensiva, AVC, hemoragie cerebrala.

Posibilitati de reducere a riscului consumului de alimente bogate in tiramina la pacientii aflati sub tratament cu IMAO:

- Selegilina – exista si sub forma de “patch”, pentru ocolirea tract gastro-intestinal → scade riscul asocierii dietei alimentelor bogate in tiramina;

- Utilizarea Moclobemidei care nu influenteaza semnificativ inactivarea tiraminei in tubul digestiv;

Medicatia central excitanta sau STIMULATOARE (EXCITANTE) ALE SNC:

Nootropele; Psihostimulatoarele; Analepticele; Psihotomimetice (psihodisleptice).

Neurotropele sau Nootropele

Neurotrop/Nootrope/Neurotonice = stimulatoare sau activatoare ale metabolismului cerebral.

- Prin modularea proceselor metabolice neuronale pot proteja creierul de agresiuni (traumatisme, hipoxie, etc) → imbunatatesc procesele cognitive, memorizarea.

Reprezentanti: Piritinol, Piracetam, Vinpocetina, Cerebrolysin.

Neurotropele sau Nootropele

Utilizari: Piritinol utilizat in: surmenaj psihic, ateroscleroza cerebrala,

traumatisme craniene, AVC, dezvoltare psihomotorie deficitara la copii.

Piracetam utilizat in: suferinte psihice cronice (postraumatice, de involutie), come toxice, hemoragie cerebrala, etc.

Vinpocetina – este vasodilatator cerebral si periferic, dar amelioreaza metabolismul neuronal; util in: tulburari circulatorii cerebrale, oculare, ORL, in surmenaj psihic.

Cerebrolysin – tulburari de concentrare si memorie, dementa senila, dementa postinfarct cerebral, tulburari cerebrale postAVC, traumatisme cerebrale.

Psihostimulatoarele

Psihostimulator = substante cu caracter adrenergic, cu efect stimulator psiho-motor.

Reprezentanti:

Amfetamine;

Cafeina.

Psihostimulatoarele

• Amfetamine: - Inhiba recaptarea NA, favorizand si eliberarea NA si

dopaminei in SNC → →cresterea concentratiei lor in sinapsele SNC.

- Efecte: Activarea functiilor psiho-motorii; Scaderea nevoii de somn; Efect de trezire prin activarea SRAA; Efect euforizant (produce dependenta); Efect anorexigen. - Indicatii: - Narcolepsie; - Obezitate; - ADHD.

PsihostimulatoareleCafeina alcaloid extras din diverse plante (Coffea arabica, Thea

sinensis, Theobroma cacao);- Efecte: Stimulant psihomotor insa mai slab decat amfetaminele; Stimularea cordului (cresterea frecventei si a contractilitatii

miocardice); Bronhodilatator; Efect diuretic (datorita vasodilatatiei renale si a cresterii

frecventei si contractilitatii miocardice); Stimularea secretiei si motilitatii gastrice; Nu modifica tensiunea arteriala normala, insa poate contribui

la cresterea TA in conditii de hTA; Efecte vasculare diferite functie de arie: vasoconstrictie

(cerebrala si splanhnica), vasodilatatie (musculaturii netede, miocard, renal).

Psihostimulatoarele

Cafeina

Mecanism de actiune: - Inhiba fosfodiesteraza (enzima

raspunzatoare de inactivarea adenilatului ciclic) → creste concentratia AMPc in celule → efect vasodilatator si cresterea a secretiei gastrointestinale;

- Elibereaza ionii de Ca din depozitele intracelulare → contractia muschilor striati.

Psihostimulatoarele

Cafeina

Contraindicatii:

- cardiopatia ischemica;

- aritmii cardiace;

- ulcer;

- la copii (are efect excitant marcat).

Analepticele

Analeptice = stimulatoare ale centrilor vitali bulbari (in special centrii respiratori); → efect de trezire si de stimulare a respiratiei.

Reprezentanti:

Bemegrida – folosita in intoxicatii cu barbiturice pentru stimularea centrilor respiratori.

Psihotomimetice sau psihodisleptice

• Halucinogenele (sin. psihodisleptice, psihotomimetice = care produc, mimeaza psihoze, depersonalizarile, schizofrenomimetice) sunt capabile sa perturbe activitatea psihica, avand manifestari delirante in care starea de vis „pe trezie" domina, asemanatoare cu cea descrisa in psihoze.

Psihotomimetice sau psihodisleptice

Efecte principale la doze mici:- tulburari de perceptie;- tulburari de gandire;- tulburari ale dispozitiei;- efecte minime asupra memoriei si orientarii.Acestea sunt in mod obisnuit denumite halucinogene desi folosirea lor nu determina intotdeauna halucinatii.

Psihotomimetice sau psihodisleptice• Clasificarea halucinogenelor (in functie de provenienta):

1. Halucinogene naturale de provenienta vegetala- plante care sunt consumate ca atare - Argyreia nervosa, Betel nut, Desfontainia spinosa, Heimia, Ibogaina, Kawa-Kawa, Kratom, Pituri, Salvia, Virola;- principii active halucinogene din plante - mescalina, bufotenina, harmina si harmalina, ergina, Cannabisul si cannabinoidele;- ciuperci otravitoare.

2. Halucinogene de sinteza - DMT (N,N-dimetiltriptamina), 5-Meo-DMT, LSD (dietilamida acidului lisergic).

3. Anticolinergice cu efect halucinogen - atropina, scopolamina.

4. Anestezice cu actiune halucinogena - fenciclidina, ketamina, GHB (γ –hidroxibutirat).

LSD

= dietilamida acid lisergic; - desc.1938 – compania Sandoz, de catre Albert

Hofmann; - Exp in psihoza experimentala, schizofrenia exp,

terapia psiholitica sau psihedelica; - Dupa adm orala, ef. apar la 30-90 min, efect

maxim la 2-4h, dispar dupa 12h; - Pupile dilatate, temp.corp ↑, ↑ frecventa

cardiaca si presiunea arteriala, tremor, ↓ nevoii de somn; aude “culori” si vede “sunete”;

- Atentie flashbacks → dezvoltarea de psihoze, schizofrenie sau depresie.