Farmacologia Cardiovascolare_1

Farmacologia cardiovascolare

•Basi farmacologiche dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari (ipertensione, obesità, dislipidemie, diabete); •Basi farmacologiche della terapia dello scompenso cardiaco (ACE-I, diuretici e beta-bloccanti, inotropi positivi). •Basi farmacologiche della terapia dell’ischemia cardiaca (fibrinolitici, antiaggreganti ed anticoagulanti; antianginosi; antiaritmici); Hypertensive Vascular Disease Author: Gordon H. Williams (from Harrison’s) An elevated arterial pressure is probably the most important public health problem in developed countries. It is common, asymptomatic, readily detectable, usually easily treatable, and often leads to lethal complications if left untreated Effects of Hypertension •Patients with hypertension die prematurely; the most common cause of death is heart disease, with stroke and renal failure also frequent, particularly in patients with significant retinopathy.

Controllo della pressione arteriosa •SBP è determinata dalla gettata cardiaca e dalle resistenze periferiche. •I sistemi regolari più importanti sono: Sistema nervoso simpatico Il sistema renina-angiotensina-aldosterone

Eziologia e patogenesi dell’ipertensione essenziale •Costrizione delle arteriole e ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali •Fattori ereditari poligenici ignoti •Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo di bevande alcoliche Principali cause patogenetiche dell’ipertensione secondaria •Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale •Endocrina: feocromacitosi, sindrome di Cushing •Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia •Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina

Diminuzione BP Aumento BP

Risposta simpatica(barocettori)

Risposta sistema renina-angio-aldosterone

Att. simpatica

Recettori ß1Cardiaci

Gittata cardiaca

Resistenzeperiferiche

Recettori a1vascolari

Flussorenale

renina AngioII

aldosterone

Filtrazione glomerulare

Riass. Na+ e H2O

Volume sanguneo

Principali classi di farmaci antiipertesivi e loro sito d’azioneSito d’azioneS. N. simpatico

S.renina-ATII-Aldosterone

Vasodilatatori altri

Classe farmaci• ß-antagonisti (ß-bloccanti)• a1-antagonisti

• ACE-I, AT1-antagonisti

• Diuretici• Calcio-antagonisti• Att. canali potassio• Nitrovasodilatatori

Farmaci attivi sui recettori α-adrenergici: α1-antagonisti e α2-agonisti •α1-antagonisti : prazosina, terazosina Indicazione: ipertensione con ipertrofia prostatica Effetti collaterali: ipotensione ortostatica • α2-agonisti : clonidina Indicazione: ipertensione, ma anche nel trattamento delle crisi di astinenza β-antagonisti (β-bloccanti) •Propranololo (capostipite, non selettivo) •Nadololo (t/2: 10-20h) •Pindololo (ISA+++) •Atenololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) •Metoprololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) •Carvedilolo (β e α1 bloccante) •Labetololo (β e α1 bloccante)

Alcuni effetti delle catecolamine• Recettori ß-adrenergiciCuore (ß1 e ß2)Aumento frequenza, contrattilità e velocità di conduzioneRene ap. jux.-glom. (ß1)Aumento reninaBronchi (ß2)BroncodilatazioneMuscolatura liscia vasale (ß2)Rilasciamento m. scheletrici, renali,

coronarie, Pancreas (ß2)Aumento insulinaFegato (ß2)Glicogenolisi, gluconeogenesiT.adiposo (ß3)Catabolismo trigliceridi

• Recettori a-adrenergiciMuscolatura liscia vasaleVasocostrazione arteriole, vene a1Piastrine a2AggregazioneRecettore presinaptico a2

Principali effetti collaterali β-bloccanti •Ipotensione e bradicardia •Broncospasmo (non-selettivi) •Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina •Fatica, insonnia, depressione (?), disfunzioni sessuali nel maschio (?)

OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2

Propranololo

HOCHCH2NH2

Noradrenalina

Diminuzione BP

H2O

Na+

60%65%

20% 15-25%

20% 5%5%

Inibitori della Carbonico AnidrasiAcetazolamide, Metazolamide

Uso: Essenzialmente nel trattamento del glaucoma

Inibitori del simporter Na+-K+/2Cl-Furosemide, bumetanide, torasemide,ac.etacrinico

Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dell’edema polmonare acuto dello scompenso cardiaco (anche endovena)

Inibitori del simporter Na+/Cl-Idroclortiazide, clortalidone, indapamide

Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio

Inibitori del canale del Na+

Amiloride, triamtereme

Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio

Antagonisti dell’aldosterone (Inibizione della “de novo” sintesi di canali del Na+

e sua redistribuzione sulla m. luminale, aumento e redistribuzione Na+/K+-ATPasiSpironolattone, Canrenone, canrenoato di potassio

Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio

i. anidrasi carbonica

acetazolamide

5

Sito 5Ansa di HenleRiduzione riass. Na+

Diuretici osmotici

Meccanismi d’azione principali diuretici •Inibitori anidrasi carbonica (acetazolamide): inibizione produzione H+ che a livello del tubulo prossimale si scambia con Na+ (antiporter) •Diuretici osmotici (mannitolo): aumentano l’osmoticità all’interno del lume perché non sono riassorbiti •Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide, ac. etacrinico): inibiscono il riassorbimento di Na+ e K+ che sono cotrasportati con 2Cl- (simporter) •Diuretici tiazidici (clortalidone, idroclortiazide): inibiscono il riassorbimento di Na+ che è cotrasportato con Cl- (simporter); il Na+ è scambiato con il K+ a livello basale (ATPasi) •Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene): inibisce il canale Na+ renale; (spironolattone) antagonista dell’aldosterone (l’aldosterone induce la sintesi di nuovi canali del Na+ (il K+ non è escreto perché non entra il Na+) Effetti collaterali diuretici •Ipovolemia •Perdita di K+ (escluso risparmiatori K+) con conseguente ipokaliemia; •Iperuricemia •Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o prediabetici •Ipomagnesia ed ipocalcemia (ansa); ipercalcemia (tiazidici) •Ototossicità, aumento LDL (ansa, tiazidici)

Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina

Pressione arteriosa

Stimolazione simpatica ß1 Renina

Deplezione Na+ Angiotensinogeno(fegato)

Angiotensina I(10 a.a.)

Angiotensina II –ATII-(8 a.a.)

ACEVasocostrizione diretta

Stim. simpatica

Secrezione ADH e aldosterone Aumento riass Na+ e H20

Arterie, vene e eff.renale

Ipertrofia cardiaca

Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina •ACE-I •Antagonisti del recettore AT1 Antagonisti del recettore AT1 •Losartan : blocco recettori e quindi selettività (tosse stizzosa); alcune altre endopeptidasi non ACE possono formare la ATII Effetti collaterali dei farmaci attivi sul sistema angiotensina •ACE-I : tosse stizzosa, rush cutanei, angioedema, disgeusia •AT1 antagonisti : affaticamento, angioedema, affaticamento •Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali)

ACE-inibitori

• Captopril (-SH) t/2 <6h• Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 >8h• Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2>12h

COOH

NC

O

CH

CH3

CH2

HS

Ca2+-antagonisti: effetti collaterali •Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido onset) •Rash cutanei •Edema periferico •Emicrania •Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e velocità di conduzione (fenilalchilamine e benzotiazepine) •Stipsi

Ca2+-antagonisti

• Canale voltaggio dipendente di tipo L (long lasting)

• Muscolatura scheletrica, cardiaca, vasale, cervello

Ca2+

Ca2+ contrazione

Ca2+-antagonisti

• A secondo del voltaggio il canale si trova

Ca2+ contrazione

C A

IVerapamilDiltiazem

Nifedipina, nicardipina, amlodipina,Nimodipina, ect

Trattamento dell’ipertensione in gravidanza •Ipertensione cronica: alfa-metildopa, nifedipina e labetololo (cessare la terapia con ACE-I) •Pre-eclampsia: Mg2+ o idralazina per infusione nei casi più gravi (vasodilatatore diretto) •Eclampsia: MgSO4 per infusione nei casi più gravi per limitare le crisi convulsive

Farmaci antiipertensivi: scelte terapeutiche e possibili associazioni

• Farmaci I° scelta ß-bloccanti, diuretici

tiazidici, ACE-I, Ca2+-antagonisti (long lasting diidropiridine)

• Possibili associazioniß-bloccanti +diureticiß-bloccanti +diidropiridineACE-I +diuretici tiazidici

(The JNC 7 Report, JAMA. 2003;289:2560-2571).

Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First-Line Agents A Network Meta-analysis •Figure 2. Network Meta-analysis of First-Line Treatment Strategies in Randomized Controlled Clinical Trials in Hypertension •Asterisks, placed after the closed parentheses of the 95% CI, indicate that beta-blockers (P<.05), angiotensin-converting enzyme inhibitors (P<.05), calcium channel blockers (P<.05), and angiotensin-receptor blockers (P<.05) were significantly better than placebo for that outcome. alpha-Blockers were not significantly better than placebo for any outcome (P>.05). CHD indicates coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; CI, confidence interval; CVD, cardiovascular disease; and RR, relative risk. •In this network meta-analysis, we combined clinical trial data from 42 studies that included 192 478 patients randomized to 7 major treatment strategies. For all outcomes, the network meta-analysis confirmed that low-dose diuretics were superior to placebo. While several other treatment strategies were significantly better than placebo for some end points, none of the other first-line treatment strategies– Beta-blockers, ACE inhibitors, CCBs, alpha-blockers, and ARBs–was significantly better than low-dose diuretics for any major cardiovascular disease outcome. In 8 of the 30 between-drug comparisons, however, low-dose diuretics were significantly better than other treatments for the prevention of cardiovascular disease health outcomes. Among nonsignificant between-drug comparisons, 13 favored low-dose diuretics, 5 favored other therapies, and 4 were indifferent. This network meta-analysis provides compelling evidence that low-dose diuretics are the most effective first-line treatment for preventing the occurrence of cardiovascular disease morbidity and mortality. • Beta-blockers have long been identified as another preferred first-line treatment for hypertension. In this network meta-analysis, similar to our previous article, beta -blockers were superior to placebo for the prevention of stroke, CHF, cardiovascular disease events, and total mortality. At the same time, beta-blockers were inferior to low-dose diuretics for all outcomes, significantly so for cardiovascular disease events. For uncomplicated hypertension, beta-blockers should be considered a second-line antihypertensive agent.

Box 3. Causes of Resistant Hypertension •Improper blood pressure measurement, Volume overload and pseudotolerance, Excess sodium intake, Volume retention from kidney disease, Inadequate diuretic therapy •Drug-induced or other causes •Nonadherence •Inadequate doses, Inappropriate combinations

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2 inhibitors •Cocaine, amphetamines, other illicit drugs •Sympathomimetics (decongestants, anorectics) •Oral contraceptives •Adrenal steroids •Cyclosporine and tacrolimus •Erythropoietin •Licorice (including some chewing tobacco) •Selected over-the-counter dietary supplements and medicines (eg, ephedra, ma haung, bitter orange) •Associated conditions •Obesity •Excess alcohol intake